JPH11511734A - ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａ▲下ａ▼レセプター複合体のモジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａ▲下ａ▼レセプター複合体のモジュレーターとしてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、下記の式(I)を有する化合物、またはその薬学上許容可能な塩、またはそのオキシドである化合物を開示する：
（上記式中、Ｒ3は(II)
であり、Ａ、ＢおよびＤは、それぞれＣＨであるか、またはＡ、ＢおよびＤの１または２個はＮであり、他のものはＣＨであり、Ｒ11はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性のヘテロアリールであって、これらは総てはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、シアノ、アシルアミノ、アシル、フェニル、および単環性のヘテロアリールから選択される置換基で一以上置換されていてもよく、Ｒ6およびＲ7の一方は水素であり、他方は−ＣＲ′＝ＮＯＲ″（ここで、Ｒ′およびＲ″は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルである）。この化合物は、癲癇および他の痙攣性障害、不安、睡眠障害、および記憶障害のような各種の中枢神経系の障害の治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
ベンズイミダゾール化合物、およびＧＡＢＡAレセプター複合体の
モジュレーターとしてのその使用
本発明は、新規なベンズイミダゾール化合物、これらの化合物を含む医薬組成
物、それらを用いる治療法、およびこのようなベンズイミダゾール化合物の製造
法に関する。これらの新規な化合物は、中枢神経系の疾患および障害であって、
ＧＡＢＡAレセプター複合体の調節に関与するもの、例えば不安、睡眠障害、記
憶障害、および癲癇または他の痙攣性障害の治療に有用である。
発明の背景
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプターであるＧＡＢＡAレセプターは、哺
乳動物の脳に最も豊富に存在する阻害レセプターである。ＧＡＢＡAレセプター
は、高分子のヘテロペンタマー構造（α，βおよびγ／δタンパク質サブユニッ
トの組み合わせ）で構成されている。このようなＧＡＢＡAレセプターの幾つか
のサブタイプは、近代分子生物学の手法によって説明されている。
それぞれのＧＡＢＡAレセプター複合体は、ニューロン膜を通るクロライド流
入(chloride flux)を制御するクロライドイオンチャンネル、およびベンゾジア
ゼピン、バルビツレート、ピクロトキシン、およびある種のステロイドのような
小型の調節分子の複数の認識部位を含んでいる。ＧＡＢＡがそのレセプターと相
互作用すると、イオンチャンネルが開いて、塩化物の流入が増大し、膜は過分極
化し、細胞は興奮性刺激に余り反応しなくなる。このＧＡＢＡによって誘導され
るイオン電流は、ベンゾジアゼピンレセプターまたは認識部位と相互作用する薬
剤などの種々の薬剤によって制御することができる。
例えばベンゾジアゼピンレセプターのようなＧＡＢＡAレセプター複合体上の
調節部位と結合しまたは相互作用する薬剤は、ＧＡＢＡの作用に対する増大効果
、すなわちレセプター（作動薬、部分作動薬）の正の調節効果、ＧＡＢＡの作用
に対する減衰効果、すなわちレセプター（逆作動薬、部分逆作動薬）の負の調節
を有し、またはそれらは競争的遮断（固有活性のない拮抗薬またはリガンド）に
より作動薬および逆作動薬の効果を遮断することができる。
作動薬は、一般には筋肉弛緩、催眠、鎮静、抗不安、および／または鎮痙作用
を生じ、逆作動薬は、痙攣促進、抗酩酊、および不安醸成作用を生じる。部分作
動薬は抗不安作用を有するが、筋肉弛緩、催眠および鎮静作用のないまたは減少
した化合物であることを特徴とし、部分逆作動薬は、認識増進薬として有用であ
ると考えられる。
ベンゾジアゼピンレセプターに対する親和性を有する多数の化合物が、この３
０年間に合成されてきた。しかしながら、ベンゾジアゼピンレセプター部位は、
ＣＮＳに緩衝して各種の障害および疾患を治療するのに極めて魅力的な生物学的
部位であると考えられるが、これらのレセプター部位で作用する以前に合成され
たほとんど総ての化合物は、許容できない副作用を有するため、臨床的に展開で
きなかった。
本発明は、ＧＡＢＡAレセプター複合体のベンゾジアゼピンレセプターと相互
作用する、新規なベンズイミダゾール化合物を提供する。本発明による化合物は
、ＧＡＢＡAレセプター複合体の重要なモジュレーターである。
発明の目的
本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール化合物およびその薬学上許容可能
な酸付加塩であって、中枢神経系の障害、疾患または疾病、ＧＡＢＡAレセプタ
ー複合体、特にＧＡＢＡAレセプター複合体の正の調節に応答性を有するものの
治療に有用なものを提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記の目的に有用な新規なベンズイミダゾール化
合物を含んでなる組成物を提供することである。本発明の更にもう一つの目的は
、新規なベンズイミダゾール化合物による新規な治療法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、新規な医薬組成物の製造法を提供することである
。
他の目的は、下記の説明から明らかになるであろうし、その他のことについて
も当業者に明らかになるであろう。
発明の概要
本発明は、取り分け下記のものを単独でまたは組み合わせて含んでいる。
下記の式を有する化合物：
またはその薬学上許容可能な塩、またはそのオキシドであって、
ここで、Ｒ3は
であり、
Ａ、ＢおよびＤは、それぞれＣＨであるか、またはＡ、ＢおよびＤの１または
２個はＮであり、他のものはＣＨであり、
Ｒ11はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性のヘテロアリールであっ
て、これらは総てはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、ニトロ
、シアノ、アシルアミノ、アシル、フェニル、および単環性のヘテロアリールか
ら選択される置換基で一以上置換されていてもよく、
Ｒ6およびＲ7の一方は水素であり、他方は−ＣＲ′＝ＮＯＲ″（ここで、
Ｒ′およびＲ″は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
またはフェニルである）である。
このような化合物として、
１−（３−（３−フラニル）フェニル）−５−ホルミル−ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム、
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−エチルオキシム
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
オキシム、
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー
ル Ｏ−メチルオキシム、
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー
ル Ｏ−エチルオキシム、または
５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム、または
薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドがある。
本発明によれば、上記のいずれかの化合物またはその薬学上許容可能な塩また
はそのオキシドの有効量を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーま
たは希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患であって中
枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の調節に応答性を有する障害または疾患
の治療のための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使用が提供され
る。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患であって中
枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の正の調節に応答性を有する障害または
疾患の治療のための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使用が提供
される。
本発明によれば、不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇または任意の他の痙攣性障
害の治療のための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使用が提供さ
れる。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患であって中
枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の調節に応答性を有する障害または疾患
の治療法であって、上記のいずれかの化合物の治療上有効量を、必要とするヒト
を含む生きている動物個体に投与することを特徴とする方法、
特にＧＡＢＡAレセプター複合体の正の調節に応答性を有する障害または疾患
を治療する方法、
不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の痙攣性障害を治療する方
法、および
活性成分を、薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と一緒に含まれている
その医薬組成物の形態で投与する方法が提供される。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
アルキルとは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、または３〜７
個の炭素原子を有する環状アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これら
に限定されず、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および第三ブチルが
好ましい基である。
アルケニルとは、１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル
、２−ブテニル、および３−ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキニルとは、１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖を意味し、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル
、２−ブチニル、および３−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
アルコキシとは、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルとは上で定義した
通りである。
アシルとは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈまたは−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを意味し、ここ
でアルキルとは上で定義した通りである。
アシルアミノとは、アシル−ＮＨ−であり、ここでアシルとは上で定義した通
りである。
アミノとは−ＮＨ2または−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ−（アルキル）2であり
、ここでアルキルとは上で定義した通りである。
単環性のヘテロアリールとは、５−または６−員の複素環式の単環性基である
。このような単環性のヘテロアリール基としては、例えばオキサゾール−２−イ
ル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５
−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル
、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５
−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジ
アゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−
オキサジアゾール−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２
，５−チアジアゾール−４−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−
イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３
−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリ
ダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリ
ル、
および４−ピラゾリルが挙げられる。
薬学上許容可能な塩の例としては、無機および有機酸付加塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビ
ン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸
塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸
塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩、およ
び酢酸塩が挙げられる。
シュウ酸のような他の酸は、それ自身では薬学上許容可能ではないが、本発明
の化合物およびそれらの薬学上許容可能な酸付加塩を得る場合の中間体として有
用な塩の製造に用いることができる。このような塩は、当該技術分野で周知の手
続きによって形成される。
更に、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学上許容可能な溶媒と溶媒
和していない並びに溶媒和した形態で存在することができる。一般に、溶媒和し
た形態は、本発明の目的にとって溶媒和していない形態と同等であると考えられ
る。
本発明による化合物の幾つかは、（＋）および（−）形並びにラセミ形で存在
する。ラセミ形は、既知の方法、例えばそのジアステレオマー塩を光学活性な酸
を用いて分離し、塩基で処理して光学活性アミンを遊離させることによって、光
学的鏡像異性体に分割することができる。ラセミ体を分割して光学的鏡像異性体
とするもう一つの方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィによる
ものである。従って、本発明のラセミ体化合物は、例えばｄ−またはｌ−（酒石
酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸）塩の分別結晶によって分割して
それらの光学的鏡像異性体とすることができる。本発明による化合物は、本発明
による化合物を（＋）または（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェ
ニルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘導されるような光学活性
な活性化カルボン酸と反応させることによって、または本発明による化合物と光
学活性なクロロギ酸エステルなどとの反応によってジアステレオマー性カルバメ
ートを形成してジアステレオマーアミドを形成して分割することもできる。
当業者に知られている光学的異性体の分割のための追加的方法を用いることが
でき、これらは当業者には明らかであろう。このような方法としては、J.Jaques
，A．Collet and S．Wilen「鏡像異性体、ラセミ体、および分割(Enantiomers，
Racemates，and Resolutions)」，John Wiley and Sons,ニューヨーク（１９８
１年）に記載の方法が挙げられる。
更に、本発明による化合物はオキシムであるので、それらは−Ｃ＝Ｎ二重結合
の回りの置換基の配置によってＺ−およびＥ−型の２つの形態で存在することが
できる。本発明は、本発明による化合物のＺ−およびＥ−型、並びにそれらの混
合物を包含する。
本発明による化合物は、種々の方法で製造することができる。
従って、本発明による化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、類似
構造を有した化合物の製造に関して当該技術分野で知られている任意の方法およ
び下記の代表的実施例に示されるような方法によって製造することができる。
第１ａ、１ｂ、２、３および４図は、本発明による化合物であって、Ｒ6がオ
キシムでありかつＲ7が水素であるものの製造法を記載している。本発明による
化合物であって、Ｒ7がオキシムでありかつＲ6が水素であるものも、同様に合成
することができる。
本明細書に記載の方法の出発材料は既知であり、または市販の化学薬品から既
知の方法によって製造することができる。
本明細書に記載の反応の生成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィな
どの通常の手段によって単離される。
生物学
４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は主要な抑制性神経伝達物質であり、中枢および
末梢神経系のいずれにおいても作用することが示されている。現在のところ、２
種類のＧＡＢＡレセプターであるＧＡＢＡAおよびＧＡＢＡBレセプターが知られ
ている。近代分子生物学は、ＧＡＢＡAレセプターを、例えばジアゼパムのよう
な古典的なベンゾジアゼピンレセプターリガンドで見られる非選択的な作用とは
反対の、ある種のベンゾジアゼピンレセプターリガンドで見られる選択的および
／または部分的薬理作用と一致する多数のサブレセプターに細分類することがで
きることを示している。ＧＡＢＡレセプターの活性化により、膜電位が変化する
（過分極）。ＧＡＢＡAレセプターは、それが関連する統合されたクロライドチ
ャンネルを介してクロライド流入(chloride influx)と関連し、ＧＡＢＡBレセプ
ターの活性化は間接的にカリウムおよびカルシウムチャンネルを変化させると同
時に、セカンドメッセンジャー生産を変化させる。ＧＡＢＡA認識部位は、例え
ばＧＡＢＡ、ムスシモールおよびイソグバシンなどによって活性化することがで
きるが、例えばバクロフェンのようなＧＡＢＡB作動薬によっては活性化するこ
とができない。ベンゾジアゼピンレセプター部位におけるＧＡＢＡA認識調節部
位を、選択的に3Ｈ−フルニトラゼパムで放射能標識することができる。従って
、ベンゾジアゼピンレセプター部位に対する各種のリガンドの親和性は、試験化
合物が3Ｈ−フルニトラゼパムを置換する能力によって評価することができる。
方法 組織の調製
： 調製は、特に断らない限り０〜４℃で行なう。雄性Wistarラット
（１５０〜２００ｇ）からの大脳皮質を、Ultra-Turraxホモゲナイザーを用いて
２０ｍｌＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で５〜１０秒間ホモゲナ
イズする。懸濁液を２７，０００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを
緩衝液で３回洗浄した（２７，０００×ｇで１０分間遠心分離した）。洗浄した
ペレットを緩衝液２０ｍｌ中でホモゲナイズし、水槽（３７℃）上で３０分間イ
ンキュベーションして、内在ＧＡＢＡを除いた後、２７，０００×ｇで１０分間
遠心分離する。次いで、ペレットを緩衝液注でホモゲナイズし、２７，０００×
ｇで１０分間遠心分離する。最終的なペレットを３０ｍｌ緩衝液に再懸濁し、調
製物を−２０℃で凍結して保存する。分析
： 膜調製物を２℃で解凍し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。
ペレットを、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて２０ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ−クエン酸液で２回洗浄し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終
的なペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−クエン酸液、ｐＨ７．１に再懸濁した後（
最初の組織１ｇ当たり５００ｍｌの緩衝液）、バインディングアッセイに用いる
。０．５ｍｌの組織液に試験溶液２５μｌおよび3Ｈ−ＦＮＭ（１ｎＭ、最終濃
度）２５μｌを加え、混合して、２℃で４０分間インキュベーションする。非特
異的結合を、クロナゼパム（１μＭ、最終濃度）を用いて決定する。インキュベ
ーションの後、試料に氷冷緩衝液５ｍｌを加え、吸引下にてWhatman GF/Cガラス
繊維フィルターに直接空け、直ちに５ｍｌの氷冷緩衝液で洗浄する。フィルター
上の放射能の量を、通常の液体シンチレーション計数法によって測定する。特異
的結合は、総結合−非特異的結合である。
試験値は、ＩＣ50（3Ｈ−ＦＮＭの特異的結合を５０％まで阻害する試験物質
の濃度（ｎＭ））として計算する。
本発明の選択された化合物を試験することによって得られた試験結果は、下表
から明らかである。
医薬組成物
治療に使用する目的では、本発明の化合物をそのまま投与することができるが
、医薬処方物の活性成分として含むのが好ましい。
従って、本発明は、本発明による化合物またはその薬学上許容可能な塩または
誘導体を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーおよび場合によっては他の治
療および／または予防成分と共に含んでなる医薬処方物をまた提供する。（複数
の）キャリヤーは、処方の他の成分と適合するという意味に置いて「許容可能」
でなければならない。
医薬処方物としては、経口、直腸、鼻内、局所（口腔および舌下など）、腟内
または非経口（筋肉内、皮下および静脈内など）投与に適するもの、または吸入
または通気による投与に適する形態のものが挙げられる。
従って、本発明の化合物は、通常のアジュバント、キャリヤー、または希釈剤
と共に、医薬組成物およびその単位調剤の形態にすることができ、かつこのよう
な形態で、錠剤または充填カプセルのような固形物、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、エリキシルのような液体、またはこれらを充填したカプセルであって、いず
れも経口使用として用いることができ、座薬の形態で直腸投与に、または非経口
（皮下など）使用に無菌の注射溶液の形態で用いることができる。このような医
薬組成物およびそれらの単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、追加の活
性化合物または成分と共にまたはなしで含むことができ、このような単位投与形
態は、用いられる目的の一日投与量範囲で活性成分の同等なものの任意の適当な
有効量を含むことができる。従って、錠剤当たり活性成分１ｍｇ、または更に広
義には０．０１〜１００ｍｇを含む処方物が、好適な代表的な単位投与形態であ
る。
本発明による化合物は、多種多様な経口および非経口投与形態で投与すること
ができる。下記の投与形態は、活性成分として本発明による化合物、または本発
明による化合物の薬学上許容可能な塩を含むことができることは、当業者には明
らかであろう。
本発明による化合物から医薬組成物を製造するための薬学上許容可能なキャリ
ヤーは固体または液体のいずれであることもできる。固形製剤としては、錠剤、
丸剤、カプセル、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固形キャ
リヤーは、希釈剤、フレーバ剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、
錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１種類以上の
物質であることができる。
散剤では、キャリヤーは微細に分割された固形物であって、微細に分割された
活性成分との混合物とされてなる。
錠剤では、活性成分を、必要な結合容量を有するキャリヤーと適当な割合で混
合し、所望な形状および大きさで圧縮されてなる。
散剤および錠剤は、１〜約７０％の活性化合物を含むのが好ましい。好適なキ
ャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカ
オ脂などである。「製剤」という用語は、活性化合物とキャリヤーとしてのカプ
セル化材料との処方物を包含し、カプセル化材料とは、キャリヤーと共にまたは
なしの活性成分が、キャリヤーによって取り囲まれ、一体化されてなるカプセル
を提供するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジも包含される。錠剤、
散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適する固形形
態として用いることができる。
座薬の製造には、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような低融点ワ
ックスを最初に融解し、活性成分を撹拌により、その中に均一に分散する。次に
、融解した均質混合物を通常の、寸法合せされた鋳型に空け、冷却することによ
って固化させる。
腟投与に好適な処方物は、活性成分の他に当該技術分野で適当であることが知
られているキャリヤーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト
、フォームまたはスプレーとして提供することができる。
液状形態の製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば水、ま
たは水プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口の注射用液体製
剤は、水性ポリエチレングリコール溶液に溶解したもので処方することができる
。
従って、本発明による化合物は、（例えば、ボーラス注射または連続輸液など
の注射によって）非経口投与用に処方することができ、アンプル、予備充填シリ
ンジ、少量輸液の単位投与形態で、または防腐剤を加えた複数回投与容器で提供
することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエ
マルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分
散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、滅菌固形物の
無菌的単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であっ
て、使用前に滅菌した発熱性物質を含まない水のような適当なビヒクルで構成す
るためのものであることができる。
経口使用に好適な水性溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレー
バ剤、安定剤、増粘剤を所望に応じて添加することによって製造することができ
る。
経口使用に好適な水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を、天然または合成
ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およ
び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することによって作成する
ことができる。
使用の直前に経口投与用の液状製剤に転換しようとする固形製剤も包含される
。このような液状形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる
。これらの製剤は、活性成分の他に、着色料、フレーバ剤、安定剤、緩衝剤、人
工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
表皮への局所投与には、本発明による化合物は、軟膏、クリーム、またはロー
ションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリ
ームは、例えば水性または油性基剤を用いて、適当な増粘および／またはゲル化
剤を添加して処方することができる。ローションは、水性または油性基剤を用い
て処方することができ、一般的には１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁
剤、増粘剤、または着色料も含む。
口中の局所投与に好適な処方物としては、フレーバを付けた基剤、通常はスク
ロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性薬剤を含んでなるロ
ゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのよ
うな不活性基剤中に活性成分を含んでなる錠剤(pastiles)；および好適な液状キ
ャリヤー中に活性成分を含んでなる含嗽薬が挙げられる。
溶液または懸濁液は、例えば点滴注入器、ピペットまたはスプレーを用いる通
常の手段によって鼻腔に直接適用される。処方物は、単回または複数回投与形態
で提供することができる。点滴注入器またはピペットの後者の場合には、これは
適当なあらかじめ決定された容量の溶液または懸濁液を服用する患者によって達
成することができる。スプレーの場合には、これは例えば計量噴霧スプレーポン
プによって達成することができる。
気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフル
オロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスのような好適な噴射剤で加圧し
たパック中に提供されるエアゾール処方物によって達成することもできる。エア
ゾールは、レシチンのような界面活性剤を含むことが好都合であることもある。
薬剤の投与量は、計量弁を設けることによって調節することができる。
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えばラクトース、澱粉、ヒドロキ
シプロピルセルロースのような澱粉誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）のような適当な粉末基剤中の化合物といった粉末混合物の形態で提供されて
よい。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲルを形成するのが好都合である。粉末組成
物は、例えば、ゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ、または粉末を吸入
器によって投与することができるブリスターパックでの単位投与形態で提供する
ことができる。
鼻内処方物などの気道に投与することを目的とした処方物では、化合物は、一
般には例えば５ミクロン以下のオーダーの小粒度を有する。このような粒度は、
例えば超微粉砕などの当該技術分野で知られている手段によって得ることができ
る。
所望ならば、活性成分を徐放するのに適した処方を用いることができる。
医薬製剤は、単位投与形態であるのが好ましい。このような形態では、製剤は
活性成分の適量を含む単位投与量に再分割される。単位投与形態は、包装した製
剤、すなわち小包にした錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプルに入れ
た粉末のような一定量の製剤を含むパッケージであることができる。また、単位
投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ自身であることもでき、
またはこれらのいずれかを適当な数で包装形態としたものであることもできる。
経口投与用の錠剤またはカプセル、および静脈内投与用の液体が、好ましい組
成物である。
治療方法
本発明による化合物は、ＧＡＢＡAレセプターのベンゾジアゼピン結合部位に
対する親和性を有するため、生きている動物個体の障害または疾患の治療に極め
て有用である。これらの特性を有するため、本発明による化合物は、痙攣、不安
、睡眠障害、記憶障害、並びにＧＡＢＡAレセプターの変調に敏感な他の障害の
治療に極めて有用である。従って、本発明による化合物は、ＧＡＢＡAレセプタ
ーに関連した障害または疾患の治療、緩和、または除去を必要とするヒトなどの
患者に投与することができる。この障害または疾患としては、具体的には痙攣、
不安、睡眠障害および記憶障害が挙げられる。
適当な投与量範囲は、通常、投与の正確な方法、投与される形態、投与を行な
う適応症、関連した患者、および関連した患者の体重、および担当医師または獣
医の資質および経験によるが、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ、１日当たり０
．１〜５０ｍｇであり、特に１日当たり０．１〜３０ｍｇの範囲である。
下記の実施例により、本発明を更に説明するが、これらは、限定的なものと解
釈すべきではない。
実施例１
４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノン(1g)： 濃硫酸（２００ｍｌ）を５
℃に冷却する。４−フルオロアセトフェノン（２０ｍｌ、０．１６モル）を、温
度を１０℃以下に保持しながら加える。混合物を０〜５℃に冷却し、温度をこの
範囲に保持しながら硝酸カリウム（２５ｇ、０．２５モル）を２時間かけて少し
ずつ加える。添加の後、混合物を低温で更に２時間攪拌する。混合物を氷（６０
０ｇ）に投入し、粗生成物を濾別する。シリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エ
ーテルの混合物（１：９）を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによっ
て精製すると、純粋な1g（１８．２ｇ、６０％）が得られる。融点４８〜４９℃
。４−アミノ−３−ニトロアセトフェノン(1h)：４−アミノアセトフェノン（２
５ｇ、１８４ミリモル）を無水酢酸２５０ｍｌ中で懸濁したものを、周囲温度で
３０分間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、濃塩酸（１８ｍｌ）を温度を−５〜
５℃に保持しながら滴加する。添加の後、混合物を室温まで暖め、攪拌を周囲温
度で一晩継続する。混合物を氷水（７００ｍｌ）に投入し、生成物であるＮ−（
４−アセチル−２−ニトロフェニル）アセタミドを濾別し、水で十分に洗浄し、
乾燥する。収率：２６．５ｇ（６５％）。
この生成物を、水（５０ｍｌ）および濃硫酸（１００ｍｌ）の熱混合物に加え
、生成する混合物を１５分間攪拌した。水で希釈すると、冷却した混合物から1h
が沈澱する。生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。収率：９１％。融点１２
１〜１２３℃。
実施例２
３−（３−ピリジル）アニリン(2a)： ジエチル ３−ピリジルボラン（１６
．３ｇ、０．１１モル）、３−ブロモアニリン（１２．２ｍｌ、０．１１モル）
、炭酸カリウム（４５．８ｇ、０．３３モル）、およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム(0)（８０ｍｇ）を水（４０ｍｌ）およびジメ
トキシエタン（８０ｍｌ）の混合物中で混合したものを、窒素気流中で８０℃ま
で一晩加熱する。冷却後、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、襞付き濾紙で
濾過する。層を分離する。水層を酢酸エチルで１回抽出する。合わせた有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をエタノールに溶解する。水を
加え、混合物を蒸発乾固する。この残渣を氷冷水に滴下すると、結晶化する。結
晶を集めて乾燥し、石油エーテルで洗浄すると、純粋な2a（１６．３ｇ、８７％
）が得られる。融点７５〜７６℃。
３−（５−ピリミジル）アニリン(2b)： ５−ブロモピリミジン（１５ｇ、９４
．３ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸ヘミスルフェート（１９．３ｇ、
１０４ミリモル）、重炭酸ナトリウム（３９．６ｇ、４７２ミリモル）、および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（１ｇ）を水（７５ｍｌ
）およびジメトキシエタン（１５０ｍｌ）の混合物に懸濁したものを、８０℃で
窒素気流中で一晩加熱する。冷却後、混合物を氷水に投入する。沈澱を濾別し、
水で洗浄して、乾燥し、2b（１５ｇ、９３％）を得る。融点１６４〜１６５℃。
３−（１−イミダゾリル）アニリン(2d)： １−ヨード−３−ニトロベンゼン（
９０ｇ、０．３６モル）、イミダゾール（５４ｇ、０．７９モル）、炭酸カリウ
ム（５４ｇ、０．３９モル）、および分割した微細な銅粉末（１ｇ）の混合物を
、２００℃に加熱する。溶融物を窒素雰囲気下にて２時間攪拌する。反応中に、
水蒸気を反応容器と冷却器との間に設置したモレキュラーシーブによって分離す
る。反応の後に、混合物を１００℃まで冷却し、水を加える。混合物を室温まで
冷却し、粗生成物を濾別して、乾燥する。トルエン（２００〜２５０ｍｌ）から
再結晶すると、純粋な３−（１−イミダゾリル）ニトロベンゼン（５４．２ｇ、
７９％）が得られる。融点１０１〜１０２℃。
３−（１−イミダゾリル）ニトロベンゼン（５１．６ｇ、０．２７モル）を酢
酸（５００ｍｌ）に溶解したものに、パラジウム触媒（５ｇ、５％Ｐｄ／活性炭
）を加え、混合物を加圧下にて（Ｐスタート：４バール）水素の吸収が止むまで水素
化する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固すると、淡褐色油状生成物
として2dが残る。収率：４０．４ｇ（９３％）。
Ｎ−アセチル−３−（１−イミダゾリル）アニリン(2e)： 2d（５．８８ｇ、３
７ミリモル）を、無水酢酸（３０ｍｌ）中で周囲温度で１時間攪拌する。混合物
を氷水に投入し、水酸化ナトリウム水溶液（１２Ｍ）を添加することによってア
ルカリ性にする。生成物を濾別し、水で洗浄して、乾燥すると、2e（６．３４ｇ
、８５％）が得られる。融点１８１〜１８３℃。
３−（２−ピリジル）アニリン(2f)： ２−（３−ニトロフェニル）ピリジン（
J．Chem．Soc．1958，p.1759に記載の方法で調製）（１２．７ｇ、６３．５ミリ
モル）を無水エタノールに溶解したものに、パラジウム触媒（１．３ｇ、５％Ｐ
ｄ／活性炭）を加え、混合物を水素の吸収が止むまで水素化する。混合物をセラ
イトを介して濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲル上で酢酸エチルお
よび石油エーテルの混合物（９：１）を溶離剤として用いてカラムクロマトグラ
フィによって精製すると、2f（９．５ｇ、８８％）が淡褐色油状生成物として得
られる。
３−（２−アミノピリミド−５−イル）アニリン(2l)： ２−（アセタミノ）−
５−ブロモピリミジン（５．４ｇ、２５ミリモル）、３−アミノフェニルボロン
酸ヘミスルフェート（５．５８ｇ、３０ミリモル）、炭酸カリウム（１０．４ｇ
、７５ミリモル）１，３−プロパンジオール（９ｍｌ、０．１３ミリモル）、お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（０．５ｇ）を水（
２５ｍｌ）およびジメトキシエタン（５０ｍｌ）の混合物中で混合したものを、
窒素気流下にて８０℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を氷水に投入する。生成
物（反応中に脱アセチル化したもの）を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると、2l
（４．１９ｇ、９０％）が得られる。融点１７１〜１７２℃。
実施例３
イソプロピル ４−（３−ブロモフェニル）アミノ−３−ニトロ安息香酸エス
テル(24)： イソプロピル ４−クロロ−３−ニトロ安息香酸エステル（２５．
８８ｇ、０．１１モル）、３−ブロモアニリン（１７．３６ｍｌ、０．１６モル
）、および炭酸カリウム（１４．６３ｇ、０．１１モル）をＮ−メチル−２−ピ
ロリドン（２５ｍｌ）中で混合したものを、１５０℃に３日間加熱する。冷却後
、混合物を希塩酸（３００ｍｌ、１Ｍ）に投入する。沈澱を濾別し、水で洗浄し
、乾燥する（３７．４ｇ）。この粗生成物を熱２−プロパノールで洗浄すると、
純粋な24（２６．２５ｇ、６５％）が得られる。融点１６２〜１６５℃。
実施例４
イソプロピル ３−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）アミノ安息香酸エス
テル(25)： 実施例３の24（３．７９ｇ、１０ミリモル）を、エタノール（３０
ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物に懸濁する。湿ったラネーニ
ッケル（０．５ｇ）を加え、水素の吸収が止むまで水素化する。混合物をセライ
トで濾過し、溶媒を減圧留去すると、25が定量的に得られる。融点８２〜８５℃
。
５−アセチル−２−（（３−ヨードフェニル）アミノ）アニリン(35)との混合
物として５−アセチル−２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）アニリンを、34
（実施例１６）から同様にして調製した。生成物は、油状生成物として単離され
た。
実施例５
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール(3 2a
)： 実施例１３の31a（７ｇ、２３．１ミリモル）をギ酸（２０ｍｌ）に溶解
したものを、周囲温度で一晩攪拌する。混合物を水（７５０ｍｌ）に投入し、濃
アンモニア水溶液で塩基性にする。沈澱を濾別して、水で洗浄し、乾燥する。
粗生成物を還流エタノールに溶解する。沈澱が生じるまで、水を加える。混合物
を冷却する。生成物を濾別し、乾燥すると、4.3ｇ（６０％）が得られる。融点
２００〜２０２℃。
１−（３−ブロモフェニル）−５−（イソプロピルカルボキシ）ベンズイミダ
ゾール(26)を、25（実施例４）から同様にして調製した。収率：８５％。融点
１０２〜１０４℃。
５−アセチル−（３−ブロモフェニル）ベンズイミダゾール(36)との混合物と
して５−アセチル-１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミダゾールを、35（実
施例４）から同様にして調製した。収率：約９１％（34から２段階）。
５−アセチル−１−（３−（５−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール
(32b)を、31b（実施例１３）から同様にして調製した。収率：７１％。融点 ２
５３〜２５４℃。
５−アセチル−１−（３−（２−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール(3 2c
)を、31c（実施例１３）から同様にして調製した。収率：９１％。融点 １５
８〜１５９℃。
５−アセチル−１−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニル）ベン
ズイミダゾール(32d)を、31d（実施例１３）から同様にして調製した。収率：８
４％。融点２７５〜２７８℃。
実施例６
１−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンズイミダゾール
(27)： 実施例５の26（１８ｇ、５０．１８ミリモル）を３００ｍｌの乾燥ジエ
チルエーテルに攪拌懸濁したものを窒素気流中で室温に保持する。ＬｉＡｌＨ4
（１．９ｇ、５０ミリモル）を少しずつ加え、混合物を一晩攪拌する。混合物を
氷水および酢酸エチルの混合物に投入する。生成するエマルジョン(emulgation)
をセライトで濾過し、相を分離する。水相を酢酸エチルで１回抽出する。合わせ
た有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、シ
リカゲル上で酢酸エチル、および酢酸エチルおよびメタノール（９：１）の混合
物を溶離剤として連続して用いてクロマトグラフィ処理を行なう。27の収率：７
．６９ｇ（５１％）。融点１０７〜１０９℃。
実施例７
１−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミルベンズイミダゾール(28)： 実施
例６の27（３．９ｇ、１２．９ミリモル）およびベンゼンセレン酸(benzenesele
ninic acid)（３．０４ｇ、１６．１ミリモル）をトルエン中で混合したものを
、７０℃で一晩攪拌する。冷却すると、生成物が沈澱する。沈澱を濾別し、石油
エーテルで洗浄して、乾燥する。次いで、炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄
すると、純粋な28が得られる。収率：２．９９ｇ（７７％）。融点１７９〜１８
１℃。
実施例８
１−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミルベンズイミダゾール Ｏ−メチル
オキシム(29a)： 実施例７の28（２．９５ｇ、９．８ミリモル）を無水エタノ
ール（１００ｍｌ）に懸濁したものに、メトキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ、
１４．７ミリモル）を加え、混合物を７０℃に加熱する。重炭酸ナトリウム（
１．２３ｇ、１４．７ミリモル）を、２０分間かけて少しずつ加える。添加の後
、混合物を７０℃で更に２時間攪拌する。冷却後、溶媒を減圧留去する。水を残
渣に加え、生成物を濾別して、水で洗浄し、乾燥する。収率：２．７７ｇ（８６
％）。融点１１９〜１２０℃。
実施例９
１−（３−（２−チエニル）フェニル）−５−ホルミルベンズイミダゾールＯ
−メチルオキシム(29d)： 実施例８の29a（０．７ｇ、２．１ミリモル）、２−
（トリブチルスタニル）チオフェン（１．５９ｇ、４．３ミリモル）および
トリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物（５０ｍｇ）をＤＭＦ（
５ｍｌ）中で混合したものを、８０℃に一晩加熱する。冷却した反応混合物を４
倍容の水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エ
ーテル（１：１）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによっ
て精製する。収率：０．５６ｇ（８０％）。融点１８４〜１８５℃。
実施例１０
１−（３−（３−フラニル）フェニル）−５−ホルミルベンズイミダゾールＯ
−メチルオキシム(29c)： 実施例８の１−（３−ブロモフェニル）−５−ホル
ミルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム(29a)（０．７ｇ、２．１ミリモ
ル）、３−フラニルボロン酸（０．２６ｇ、２．３４ミリモル）、重炭酸ナトリ
ウム（０．８９ｇ、１０．６ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム(0)（５０ｍｇ）を水（５ｍｌ）およびジメトキシエタン（
１０ｍｌ）の混合物中で混合したものを、８０℃で窒素雰囲気下にて一晩攪拌す
る。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルを通して酢酸エチルおよび
石油エーテル（１：１）の混合物で溶出する。純粋な画分を蒸発乾固する。石油
エーテルで粉砕すると、白色の結晶性生成物が得られる。収率：０．４２ｇ（６
３％）。融点１４７〜１４８℃。
実施例１１
１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−ホルミルベンズイミダゾー
ル Ｏ−メチルオキシム(29b)： 実施例８の１−（３−ブロモフェニル）−５
−ホルミルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム(29a)（０．７ｇ、２．１
ミリモル）、イミダゾール（０．３３ｇ、４．８５ミリモル）、炭酸カリウム（
０．２９ｇ、２．１３ミリモル）、および触媒量の銅−青銅を５ｍｌのＮ−メ
チル−２−ピロリドン中で混合したものを、窒素気流中で１４０℃まで２４時間
加熱する。冷却後、混合物を水（８００ｍｌ）に投入する。小容量のメタノール
を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルを通してジクロロメタンおよびエタノー
ル（１０：１）の混合物で溶出させ、純粋な29bを得る。収率：０．２３ｇ（３
４％）。融点１９７〜１９９℃。
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾリル
(37)を、36（実施例５）から同様にして調製した。収率：約２６％。融点２０５
〜２０６℃。
実施例１２
４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（３−ピリジル）フェニル）アニリン
(30a)： 実施例１の1g（５ｇ、２７．３ミリモル）および実施例２の2a（４．
６２ｇ、２７．２ミリモル）を乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍｌ）中
で混合したものを、４０〜５０℃で一晩攪拌する。生成する固形反応混合物を氷
水に懸濁させ、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を加えてアルカリ性にする。生成
物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、７．６８ｇの30a（８５％）を得る。融点
１１２〜１１３℃。
４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（５−ピリミジル）フェニル）アニリ
ン(30b)を、1g（実施例１）および2b（実施例２）から同様にして調製した。収
率：６５％。融点１３１〜１３２℃。
４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（２−ピリジル）フェニル）アニリン
(30c)を、1g（実施例１）および2f（実施例２）から同様にして調製した。収率
：８７％。融点１９５〜１９６℃。
４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フ
ェニル）アニリン(30d)を、1g（実施例１）および2l（実施例２）から同様にし
て調製した。収率：８０％。融点２３３〜２３６℃。
実施例１３
５−アセチル−２−（３−（３−ピリジル）フェニルアミノ）アニリン(31a)
： 実施例１２の30a（２ｇ、６ミリモル）を、エタノール（５０ｍｌ）および
ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物に懸濁させ、パラジウム（５％／活性炭）
を触媒として用いて周囲圧で水素化する。生成する溶液をセライトで濾過した後
、溶媒を蒸発させると、油状生成物が残る。ジエチルエーテルおよび石油エーテ
ルの混合物（１：１）で粉砕すると、純粋な31a（８０％）１．４６ｇが得られ
る。融点１７５〜１７６℃。
５−アセチル−２−（３−（５−ピリミジル）フェニルアミノ）アニリン(31b
)を、30b（実施例１２）から同様にして調製した。粗製の油状生成物を、精製す
ることなく次の段階（実施例５）に用いた。
５−アセチル−２−（３−（２−ピリジル）フェニルアミノ）アニリン(31c)
を、30c（実施例１２）から同様にして調製した。収率：９２％。融点１４５〜
１４６℃。
５−アセチル−２−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニルアミノ
）アニリン(31d)を、30d（実施例１２）から同様にして調製した。収率：７１％
。融点２２８〜２３０℃。
実施例１４
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾリルＯ
−エチルオキシム(33a)： 実施例５の32a（５ｇ、１５．９７ミリモル）を無水
エタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、７０℃に加熱する。Ｏ−エチルヒドロキシル
アミン塩酸塩（２．４ｇ、２４．６１ミリモル）を加え、混合物を還流温度に１
．５時間加熱する。冷却後、溶媒を留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液（５
０ｍｌ、１Ｍ）と共に攪拌する。粗生成物を濾別する。シリカゲル上で酢酸
エチルおよびエタノール（９：１）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマ
トグラフィ処理を行なうと、純粋な33aが得られる。収率：３．７ｇ（６５％）
。融点１０５〜１０６℃。
下記の化合物を、32a（実施例５）および適当なＯ−アルキル−、Ｏ−アルケ
ニル−、およびＯ−アルキニルヒドロキシルアミン塩酸塩から同様にして調製し
た。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ
−プロパルギルオキシム(33b)。収率：４９％。融点１３８〜１４０℃。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ
−アリルオキシム(33c)。収率：７３％。融点８７〜８９℃。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ
−イソブチルオキシム(33f)。収率：３８％。融点９０〜９２℃。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ
−メチルオキシム(33g)。収率：５９％。融点１４５〜１４６℃。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾールオキ
シム(33i)。収率８２％。融点２１８〜２２０℃。
下記の化合物を、適当なＯ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩と、それぞれ32b
、32cおよび32d（実施例５）とから同様にして調製した。
５−アセチル−１−（３−（５−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾールＯ
−エチルオキシム(33d)。収率：５４％。融点１８７〜１８８℃。
５−アセチル−１−（３−（２−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ
−エチルオキシム(33e)。収率：５３％。融点１０７〜１０８℃。
５−アセチル−１−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニル）ベンズ
イミダゾール Ｏ−メチルオキシム(33h)。収率：６２％。融点２３６〜２３８
℃。
下記の化合物を、37（実施例１１）と、それぞれＯ−メチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩およびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩とから同様にして調製した
。５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー
ル Ｏ−メチルオキシム(38a)。収率：６７％。融点２３０〜２３１℃。
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−エチルオキシム(38b)。収率：６７％。融点１３５〜１３８℃。
実施例１５
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−イソプロピルオキシム(33j)： 33i（実施例１４）（０．４ｇ、１．２２ミ
リモル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁したものに、水素化ナトリウム（５０ｍ
ｇ、鉱油の６０％分散液）を加える。混合物を３０〜４０℃で３０分間攪拌する
。２−ブロモプロパン（０．１４ｍｌ、１．４９ミリモル）を加え、混合物を４
０℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を４倍容の水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出する。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルを通して酢酸エチルで溶出し、33j
０．１５ｇ（３３％）を得る。融点７７〜８０℃。
実施例１６
４−アセチル−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリンとの混合物
としての４−アセチル−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−ニトロアニリン(34)
： 実施例１の４−アセチル−２−ニトロアニリン(1h)（１５．６ｇ、８６．７
ミリモル）、３−ブロモ−１−ヨードベンゼン（１３．３ｍｌ、１０４ミリモル
）、炭酸カリウム（１２ｇ、８７ミリモル）、および触媒量のヨウ化第一銅およ
び銅−青銅の混合物を、窒素気流中で攪拌しながら１８０℃まで２４時間加熱す
る。混合物を７０℃まで冷却し、タール状の反応ケーキを熱酢酸エチルで２回抽
出する。合わせた抽出物をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エーテル（３：
７）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、９
ｇの
生成物の混合物を得る。
実施例１７
２−（トリブチルスタニル）チアゾール(50)： チアゾール（０．７１ｍｌ、
１０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したものに、１．６Ｍ−ＢｕＬ
ｉ／ヘキサン（６．９ｍｌ、１１ミリモル）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴加
した。反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、Ｂｕ3ＳｎＣｌ（３．１ｍｌ
、１１ミリモル）を滴加した。−７８℃で１時間および室温で１時間攪拌した後
、混合物を濃縮し、水（５０ｍｌ）で粉砕し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×
３）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮し、(50)を無色油
状生成物（３．７ｇ、定量的）として得た。
実施例１８
５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
(51)： 実施例１７の(50)（３．６ｇ、９．７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）に溶解したものに、５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）ベンズイミ
ダゾール(52)（１．５ｇ、４．８ミリモル）および（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（３
４０ｍｇ、０．４８ミリモル）をアルゴン雰囲気下にて加えた。反応混合物を、
５０ｍｌ封管中で８０℃で２４時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮し、水（１
００ｍｌ）で粉砕し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、結晶性の(51)（
１．５ｇ、８９％）を得た。
５−アセチル-１−（３−ブロモフェニル）ベンズイミダゾール(52)を、下記
のようにして調製した。
４−アセチル−２−ニトロアニリン： Ｎ−（４−アセチル−２−ニトロフェニ
ル）アセタミド（２６．５ｇ、１１．９４ミリモル）を、水および濃硫酸の混合
物１５０ｍｌ（１：２）に加えた。１５分後、混合物を水に投入した。生成物を
濾別し、水で洗浄して、乾燥した。
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−アセチル−２−ニトロアニリン： ４−アセ
チル−２−ニトロアニリン（３．４１ｇ、１８．９４ミリモル）、１，３−ジブ
ロモベンゼン（４．６ｍｌ、３８．０６ミリモル）、炭酸カリウム（２．６２ｇ
、１９ミリモル）、および触媒量の銅−青銅の混合物を、窒素気流中で攪拌しな
がら１８０℃まで２日間加熱する。抽出物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで
抽出する。この抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを通して石油エーテルお
よび酢酸エチル（４：１）の混合物で溶出し、純粋な生成物を得る。収率０．６
７ｇ（１０．６％）。融点１４２〜１４４℃。
５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）ベンズイミダゾール(52)： Ｎ−（
３−ブロモフェニル）−４−アセチル−２−ニトロアニリン（９．０ｇ、２６．
６３ミリモル）を９９％エタノール（１００ｍｌ）に懸濁した。ラネーニッケル
を加え、混合物を周囲圧で２０時間水素化した。クロロホルムを加えた。混合物
をセライトで濾過して、真空留去し、８．０３ｇの油状生成物を得た。この油状
生成物に、８０ｍｌのギ酸を加え、混合物を８０℃まで１．５時間加熱した。過
剰のギ酸を真空留去した。残渣を水中で攪拌し、水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性にした。生成物を濾別して、水で洗浄し、乾燥した。
実施例１９
５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム(53)： 実施例１８の(51)（３００ｍｇ、０．９４ミリモル
）をエタノール（５ｍｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、３．５ミリ
モル）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２ミリモル）の混合物に加
え、混合物を６０℃で０．５時間攪拌した。冷却後、混合物を５％ＮａＨＣＯ3
（１００ｍｌ）に投入し、沈澱を濾別して、水で洗浄し、減圧乾燥した。粗生成
物を、シリカゲル上でＣＨ2Ｃｌ2およびメタノール（１００：１）の混合物を
溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、(53)（２７０ｍｇ
、８６％）を得た。融点１５７〜１５９℃。
実施例２０
５−シアノ−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール(5 4
)を、(52)に代えた５−シアノ−１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミダゾー
ル（２．０ｇ、５．９ミリモル）、（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（１００ｍｇ、０．
１４ミリモル）および(50)（３．６ｇ、９．７ミリモル）を用いて、実施例１８
に記載の方法で合成した。反応により、５−シアノ−１−（３−（２−チアゾリ
ル）フェニル）ベンズイミダゾール（１．５ｇ、８６％）を得た。
５−シアノ−１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミダゾールを、下記の方法
で調製した。
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−４−シアノ−２−ニトロアニリン： ４−クロロ
−３−ニトロベンゾニトリル（１．８２ｇ、１０ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２５
ｍｌ）に溶解したものに、トリエチルアミン（１．５４ｍｌ、１１ミリモル）お
よび３−ヨードアニリン（１．２ｍｌ、１０ミリモル）を加え、混合物を８０〜
１００℃に一晩加熱する。冷却後、混合物を４倍容の氷水に投入する。沈澱を濾
別して、水で洗浄し、乾燥する。この粗生成物を熱エタノールで洗浄して、標記
化合物２．１ｇ（５８％）を得る。融点２１１〜２１２℃。
２−アミノ−（Ｎ−（３−ヨードフェニル）−４−シアノアニリン： Ｎ−（３
−ヨードフェニル）−４−シアノ−２−ニトロアニリン（２．１ｇ、５．７５ミ
リモル）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁したものに、塩化アンモニウム（０．
９２ｇ、１７．２５ミリモル）および硫化ナトリウム九水和物（４．１４ｇ、１
７．２５ミリモル）を加え、混合物を還流温度で１．５時間加熱する。冷却後、
混合物を氷水（２００ｍｌ）に投入し、生成物を濾別して、水で洗浄し、乾燥し
て、標記化合物１．８ｇ（９３％）を得る。融点１７０〜１７２℃。
５−シアノ−１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミダゾール： ２−アミノ−
（Ｎ−（３−ヨードフェニル））−４−シアノアニリン（１．８ｇ、５．３６ミ
リモル）をギ酸（２０ｍｌ）に懸濁したものを、８０〜１００℃に１．５時間加
熱する。熱反応混合物を綿パッドを通して氷水（１００ｍｌ）に濾過する。沈澱
を濾別して、水で洗浄し、乾燥する。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、
石油エーテルを加えて沈澱を生じさせる。生成物を濾別して、乾燥する。収率：
標記化合物１．３８ｇ（７５％）。融点１７７〜１７９℃。
実施例２１
５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
(55)： ラネーＮｉ（２．０ｇ）を、(54)（１．５ｇ、４．９ミリモル）をＨＣ
Ｏ2Ｈ（１８ｍｌ）および水（６ｍｌ）に溶解したものに加える。混合物を、ア
ルゴン雰囲気下にて１１０℃で１時間攪拌する。冷却後、混合物を濾過する。濾
液を濃縮し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルとに分配する。有機相を塩水
で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して、(55)（１．３ｇ、８７％）を得る。
実施例２２
５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
オキシム： (55)（７００ｍｇ、２．２９ミリモル）を、エタノール（２５ｍｌ
）およびＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（６００ｍｇ、６．９ミリモル）の混合物に加えた
。混合物を、９０℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物を水（１００ｍｌ）に投
入し、沈澱を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥し、５−ホルミル−１−（３−（２
−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾールオキシム（６９０ｍｇ、９４％）
を得た。
５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム(56)を、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌに代えてＮＨ2ＯＭｅ・ＨＣｌ
を用いることを除き、同様にして調製した。融点１５４〜１６０℃。
実施例２３
４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン(57)： ４−フェニルピリミジン（１
０ｇ、６４ミリモル）および濃Ｈ2ＳＯ4（３３ｍｌ）の混合物を、濃Ｈ2ＳＯ4（
２２ｍｌ）および濃ＨＮＯ3（１６ｍｌ）の混合物に０℃で加えた。生成する混
合物を０℃で２時間攪拌し、砕氷に投入して、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を
５％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をイソプロパノールで粉砕し、沈澱を濾別して、減圧乾燥したところ、(57)（６
．４ｇ、５０％）を得た。
実施例２４
４−（３−アミノフェニル）ピリミジン(58)： (57)（６．３ｇ、３１ミリモ
ル）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物に懸濁したもの
に、５％パラジウム／活性炭（３００ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で１時間
水素化した。混合物を濾過して、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル上でヘキサ
ンおよび酢酸エチル（３：１）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグ
ラフィによって精製し、(58)（５．１ｇ、９６％）を得た。
実施例２５
Ｎ−（３−（４−ピリミジル）フェニル）−４−シアノ−２−ニトロアニリン
(59)： ４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（５．５ｇ、３０ミリモル）お
よび(58)（５．１ｇ、３０ミリモル）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）中で混合したもの
に、水素化ナトリウム（２．３ｇ、鉱油の５０％懸濁液）を加えた。室温で２日
間攪拌した後、混合物を水に投入して、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を減圧濃
縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、結晶性の(59)（９．２ｇ、９６％）を
得た。
施例２６
Ｎ−（３−（４−ピリミジル）フェニル）−４−シアノ−２−アミノアニリン
(60)を、(57)に代えて(59)（９．２ｇ、２９ミリモル）および６００ｍｇの触媒
を用いることを除き、実施例２４に記載の方法で合成した。反応によって、(60)
（８．３ｇ、定量的）を得た。
実施例２７
５−シアノ−１−（３−（４−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール(6 1
)：(60)（３．０ｇ、１０ミリモル）およびＨＣＯ2Ｈ（２０ｍｌ）の混合物を
１１０℃で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を５％ＮａＨＣＯ3水
溶液とＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルで粉砕して、結晶性の(61)（２．６ｇ、８５％）を得た。
実施例２８
５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール
(62)は、(54)に代えて(61)（２．５ｇ、８．４ミリモル）および１．５ｇのラネ
ーＮｉを用いて実施例２１に記載した方法で合成した。反応により、(62)（１．
９ｇ、７３％）を得た。
実施例２９
５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール
オキシム(63)を、(55)に代えて(62)（１５０ｍｇ、０．５０ミリモル）およびＮ
Ｈ2ＯＨ・ＨＣｌ（１００ｍｇ、１．５ミリモル）を用いて、実施例２２に記載
の方法で合成した。反応により、(63)（１２０ｍｇ、７６％）を得た。融点２２
０〜２２１℃。
５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム(64)を、(55)に代えて(62)（２００ｍｇ、０．６６ミリモ
ル）およびＮＨ2ＯＭｅ・ＨＣｌ（２５０ｍｇ、２．０ミリモル）を用いて、実
施例２２に記載の方法で合成した。反応により、(64)（６１ｍｇ、２８％）を得
た。融点１８０〜１８２℃。
実施例３０
Ｎ−（３−（２−ピリミジル）フェニル）−４−シアノ−２−ニトロアニリン
(65)を、実施例２５に記載の方法で、(58)に代えて２−（３−アミノフェニル）
ピリミジン（４．５０ｇ、２６．３ミリモル）を用いて合成した。反応により、
(65)（５．０８ｇ、６１％）が得られた。
実施例３１
Ｎ−（３−（２−ピリミジル）フェニル−４−シアノ−２−アミノアニリン(6 6
)を、(57)に代えて(65)（１．２ｇ、３．８ミリモル）を用いることを除き実施
例２４に記載の方法で合成した。反応により、(66)（１．０ｇ、９３％）が得ら
れた。
実施例３２
５−シアノ−１−（３−（２−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール(6 7
)を、(60)に代えて(66)（１．０ｇ、３．５ミリモル）を用いて実施例２７に記
載の方法で合成した。反応により、(67)（８４０ｍｇ、８０％）が得られた。
実施例３３
５−ホルミル−１−（３−（２−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール
(68)： ＤＩＢＡＬ−Ｈをトルエン（２．５ｍｌ、１．０Ｍ）に溶解したものを
、(67)（３６７ｍｇ、１．２ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）の混合物
に−７８℃で加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間および室温で１時間攪拌
した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を反応混合物に加え、攪拌を０．５時間継続した。混
合物を水に投入し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し
、溶媒を減圧留去し、(68)（１４２ｍｇ、３８％）を得た。
実施例３４
５−ホルミル−１−（３−（２−ピリミジル）フェニル）ベンゾイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム(69)を、(55)に代えて(68)（２１０ｍｇ、０．７０ミリモ
ル）を、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌに代えてＮＨ2ＯＭｅ・ＨＣｌ（３００ｍｇ、３．６
ミリモル）を用いることを除き、実施例２２に記載の方法で合成した。反応によ
り、(69)（１９２ｍｇ、８３％）が得られた。融点１５８〜１５９℃。
上記の実施例で調製した化合物を、下記の第１表に示す。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９８年６月１９日
【補正内容】
（１） 請求の範囲を別紙の通り補正する。
（２） 明細書１０頁７行の
「１−（３−（１−ピリジル）−フェニル）−」を
「１−（３−（３−ピリジル）−フェニル）−」と補正する。
（３） 明細書３１頁１６〜１７行の
「５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー
ルオキシム： （55）」を
「５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー
ルオキシム（56a ）： （55）」と補正する。
請求の範囲
１． 下記の式を有する化合物、またはその薬学上許容可能な塩、またはその
オキシド：
（上記式中、
Ｒ3は
であり、
Ａ、ＢおよびＤは、それぞれＣＨであるか、またはＡ、ＢおよびＤの１または
２個はＮであり、他のものはＣＨであり、
Ｒ11はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性のヘテロアリールであっ
て、これらは総てはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、ニトロ
、シアノ、アシルアミノ、アシル、フェニル、および単環性のヘテロアリールか
ら選択される置換基で一以上置換されていてもよく、
Ｒ6およびＲ7の一方は水素であり、他方は−ＣＲ′＝ＮＯＲ″（ここで、Ｒ′
およびＲ″は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまた
はフェニルである）である）。
２． １−（３−（３−フラニル）フェニル）−５−ホルミル−ベンズイミダ
ゾール Ｏ−メチルオキシム（化合物２９ｃ）、
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾールＯ
−エチルオキシム（化合物３３ａ）、
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾールオ
キシム（化合物３３ｉ）、
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー
ル Ｏ−メチルオキシム（化合物３８ａ）、
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー
ル Ｏ−エチルオキシム（化合物３８ｂ）、もしくは
５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム（化合物５３）、または
薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドである、請求項１に記載の化合物。
３． １−（３−（２−チエニル）フェニル）−５−ホルミルベンズイミダゾ
ール Ｏ−メチルオキシム（化合物２９ｄ）、
１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−ホルミルベンズイミダゾー
ル Ｏ−メチルオキシム（化合物２９ｂ）、
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−プロパルギルオキシム（化合物３３ｂ）、
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−アリルオキシム（化合物３３ｃ）、
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−イソブチルオキシム（化合物３３ｆ）、
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム（化合物３３ｇ）、
５−アセチル−１−（３−（５−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−エチルオキシム（化合物３３ｄ）、
５−アセチル−１−（３−（２−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−エチルオキシム（化合物３３ｅ）、
５−アセチル−１−（３−（２−アミノピリミド−５−イル）フェニル）ベン
ズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（化合物３３ｈ）、
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−イソプロピルオキシム（化合物３３ｊ）、
５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
オキシム（化合物５６ａ）、
５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム（化合物５６）、
５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール
オキシム（化合物６３）、
５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニル）ベンズイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム（化合物６４）、もしくは
５−ホルミル−１−（３−（２−ピリミジル）フェニル）ベンゾイミダゾール
Ｏ−メチルオキシム（化合物６９）、または
その薬学的に許容可能な塩またはそのオキシドである、請求項１に記載の化合
物。
４． 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学上許容可能な
その塩またはそのオキシドの有効量を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキ
ャリヤーまたは希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。
５． 中枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の調節に応答性を有する障害
または疾患の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
６． ＧＡＢＡAレセプター複合体の正の調節に応答性を有する障害または疾
患の治療のための、請求項５に記載の医薬組成物。
７． 不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の痙攣性障害の治療
のための、請求項５に記載の医薬組成物。
８． ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療用医薬の製造の
ための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、障害または
疾患が、中枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の調節に応答性を有するもの
である、使用。
９． ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療用医薬の製造の
ための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、障害または
疾患が、中枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の正の調節に応答性を有する
ものである、使用。
１０． 不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、および任意の他の痙攣性障害から
選択される障害または疾患の治療用医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか
一項に記載の化合物の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/44 ６１３ Ａ６１Ｋ 31/44 ６１３
31/505 ６０１ 31/505 ６０１
Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３３
２３５ ２３５
409/10 ２３５ 409/10 ２３５
417/10 ２３５ 417/10 ２３５
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 福田 芳正
神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明
治製菓株式会社 薬品総合研究所内
(72)発明者 後田 修
神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明
治製菓株式会社 薬品総合研究所内
(72)発明者 佐々木 鋭郎
神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明
治製菓株式会社 薬品総合研究所内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 下記の式を有する化合物、またはその薬学上許容可能な塩、またはその オキシド： （上記式中、 Ｒ3は であり、 Ａ、ＢおよびＤは、それぞれＣＨであるか、またはＡ、ＢおよびＤの１または ２個はＮであり、他のものはＣＨであり、 Ｒ11はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性のヘテロアリールであっ て、これらは総てはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、ニトロ 、シアノ、アシルアミノ、アシル、フェニル、および単環性のヘテロアリールか ら選択される置換基で一以上置換されていてもよく、 Ｒ6およびＲ7の一方は水素であり、他方は−ＣＲ′＝ＮＯＲ″（ここで、Ｒ′ およびＲ″は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまた はフェニルである）である）。 ２． １−（３−（３−フラニル）フェニル）−５−ホルミル−ベンズイミダ ゾール Ｏ−メチルオキシム、 ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾールＯ −エチルオキシム ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）ベンズイミダゾールオ キシム、 ５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー ル Ｏ−メチルオキシム、 ５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）ベンズイミダゾー ル Ｏ−エチルオキシム、もしくは ５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム、または 薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドである、請求の範囲第１項に記載の 化合物。 ３． 請求の範囲第１項または２項に記載の化合物、または薬学上許容可能な その塩またはそのオキシドの有効量を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキ ャリヤーまたは希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。 ４． ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療用医薬の製造の ための請求の範囲第１項または２項に記載の化合物の使用であって、障害または 疾患が、中枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の調節に応答性を有するもの である、使用。 ５． ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療用医薬の製造の ための請求の範囲第１項または２項に記載の化合物の使用であって、障害または 疾患が、中枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の正の調節に応答性を有する ものである、使用。 ６． 不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、および任意の他の痙攣性障害から選 択される障害または疾患の治療用医薬の製造のための請求の範囲第１項または２ 項に記載の化合物の使用。 ７． ヒトを含む生きている動物個体の障害または疾患の治療法であって、障 害または疾患が中枢神経系のＧＡＢＡAレセプター複合体の調節に応答性を有す るものであり、治療を必要としているヒトを含む生きている動物個体に請求の範 囲第１項または２項に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる 、方法。 ８． ＧＡＢＡAレセプター複合体の正の調節に応答性を有する障害または疾 患を治療する、請求の範囲第７項に記載の方法。 ９． 不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の痙攣性障害を治療 する、請求の範囲第７項に記載の方法。 １０． 活性成分を、薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈剤と共に含まれ てなる医薬組成物の形態で投与する、請求の範囲第７項に記載の方法。
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