PL184020B1 - Nowe związki benzimidazolowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki - Google Patents

Nowe związki benzimidazolowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki

Info

Publication number
PL184020B1
PL184020B1 PL96322944A PL32294496A PL184020B1 PL 184020 B1 PL184020 B1 PL 184020B1 PL 96322944 A PL96322944 A PL 96322944A PL 32294496 A PL32294496 A PL 32294496A PL 184020 B1 PL184020 B1 PL 184020B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
phenyl
benzimidazole
pyridyl
acetyl
Prior art date
Application number
PL96322944A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322944A1 (en
Inventor
Lene Teuber
Frank Wätjen
Yoshimasa Fukuda
Osamu Ushiroda
Toshiro Sasaki
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of PL322944A1 publication Critical patent/PL322944A1/xx
Publication of PL184020B1 publication Critical patent/PL184020B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki benzimidazolowe o wzorze: lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R3 oznacza fenyl podstawiony fenylem, tienylem, imidazolilem, furanylem, pitymi- dylem, pirydylem, tiazolilem lub aminopirymidylem w pozycji meta; R1 1 oznacza grupe tienylowa, grupe imidazolilowa, grupe furanylowa, grupe pirymi- dylowa, grupe pirydylowa, grupe tiazolilowa lub grupe aminopirymidylowa; jeden z R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe -CR'= NOR", w której R' oznacza C1 -C6 alkil i R" oznacza atom wodoru lub C1 -C6 alkil. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki benzimidazolowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki. Nowe związki są przydatne w leczeniu chorób i zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS), wrażliwych na modulację kompleksu receptor GABAa taki jak np. niepokój, zaburzenia snu, zaburzenia pamięci i epilepsja lub inne zaburzenia drgawkowe.
Stan techniki wynalazku
Receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABA), receptory GABAa są najbardziej rozpowszechnionymi receptorami inhibitorowymi w mózgu ssaka. Strukturę receptora GABAa. tworzą makrocząsteczkowe zestawy heteropeetamerrczee (kombinacje podjednostek białkowych α, β i γ/δ. Szereg typów takich receptorów GABAa zidentyfikowano technikami nowoczesnej biologii molekularnej.
Każdy kompleks receptora GABAa zawiera kanał jonu chlorkowego, który reguluje przepływ chlorków przez błonę neuronalną oraz szereg miejsc rozpoznawania dla małych cząsteczek modulatorowych takich jak benzodiazepiny, barbiturany, pikrotoksyna i pewne steroidy. Gdy GABA oddziaływuje ze swoim receptorem, kanał jonowy jest otwarty, następuje wzmożony przepływ chlorku, błona ulega htperpolarrzacjt i komórka w mniejszym stopniu reaguje na bodźce. Taki wywoływany przez GABA prąd jonowy może być regulowany przez różne środki, w tym środki oddziaływujące z receptorem lub miejscem rozpoznawania benzodiazepiny.
Środki, które wiążą się lub oddziaływają z miejscami modulatorowymi na kompleksie receptora GABAa takimi jak np. receptor beezodiazepinr, mogą wywierać wpływ wzmacniający działanie GABA, czyli dodatni wpływ modulujący na receptor (agoniści, częściowi agoniści), wpływ hamujący na działanie GABA, czyli ujemnie modulujący receptor (odwrotni agoniści, częściowi odwrotni agoniści), lub mogą blokować wpływ zarówno agonistów jak i odwrotnych agonistów poprzez blokowanie konkurencyjne (antagoniści lub ligandy bez aktywności właściwej).
Agoniści zazwyczaj powodują działanie zwiotczające mięśnie, hipnotyczne, uspokajające, przeciwlękowe i/lub przeciwdrgawkowe, podczas gdy odwrotni agoniści powodują działanie prodrgawkowe, przeciwodurzające, i wzbudzające lęk. Częściowych agonistów charakteryzuje się jako związki o działaniu przeciwlękowym bez wpływu lub ze zmniejszonym oddziaływaniem zwiotczającym mięśnie, hipnotycznym i uspokajającym, podczas gdy częściowych odwrotnych agonistów uważa się za środki zwiększające pojmowanie.
W ostatnich 3 dekadach /.syntetyzowano liczne związki należące do różnych grup związków wykazujących powinowactwo względem receptorów benzodiazepinowych. Jakkolwiek jednak benzodiazepinowe miejsca receptorowe w dalszym ciągu uważa się za bardzo atrakcyjne miejsca biologiczne umożliwiające interweniowanie w CNS w celu leczenia różnych zaburzeń i chorób, to prawie wszystkie zsyntetyzowane poprzednio związki działające na te miejsca receptorowe nie zdały egzaminu w badaniach klinicznych z uwagi na niedopuszczalne działanie uboczne.
Z opisu patentowego EP 616 807 znane są 2 pochodne benzimidazolu (związki 52a i 59a), które różnią się od nowych pochodnych benzimidazolu według zgłoszenia P. 322944, ponieważ:
184 020
- te dwie, znane z cytowanego opisu patentowego EP 616 807, pochodne benzimidazolu mają jako podstawnik grupę -CH=NOH lub -CH=NOCH3, podczas gdy pochodne benzimidazolu wedłUg wynalazku mają jako podstawnik grupę - C(alkil)=NOR tzn. R' nie oznacza nigdy atomu wodoru ale grupę alkilową a zmienia się podstawnik R;
- mimo, że różnice w budowie są niewielkie, jednak okazało się, że mają one bardzo istotny wpływ na właściwości biologiczne nowych związków według wynalazku, w porównaniu do tych dwóch znanych ze stanu techniki.
Nieoczekiwanie okazało się, że w badaniach in-vitro, wartość IC50 jest dla związków według wynalazku np. związku 33a, w którym R' oznacza Me-metyl a R oznacza Et-etyl dużo niższa niż dla cytowanych dwóch związków, znanych ze stanu techniki (oznaczonych jako A i B); również w badaniach in-vivo dane dotyczące testu W.L. (the water lick conflict test), który jest modelowym dla aktywności anxiolitycznej, wskazują, że związek według wynalazku wykazuje wysoki maksymalny efekt w porównaniu to tych znanych ze stanu techniki związków o analogicznej budowie.
Wynalazek dostarcza nowych związków benzimidazolowych oddziałujących z receptorem benzodiazepinowym kompleksu receptora GABAa. Związki według wynalazku stanowią cenne modulatory kompleksu receptora GABAa.
Cel wynalazku
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych związków benzimidazolowych i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, przydatnych w leczeniu zaburzeń, chorób lub schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, wrażliwych na modulację kompleksu receptora GABAa, a zwłaszcza dodatnią modulację kompleksu receptora GABAa.
Innym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe związki benzimidazolowe, przydatnych do stosowania w powyższych celach. Jeszcze innym celem wynalazku jest dostarczenie nowego sposobu leczenia nowymi związkami benzimidazolowymi.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe kompozycje farmaceutyczne.
Dodatkowe cele staną się oczywiste po zapoznaniu się z poniższym opisem, a inne będą oczywiste dla specjalistów.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego związku o wzorze:
lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym
R3 oznacza fenyl podstawiony fenylem, tienylem, imidazolilem, furanylem, pirymidylem, pirydylem, tiazolilem lub aminopirymidylem w pozycji meta;
r1 oznacza grupę tienylową, grupę imidazolilowa, grupę furanylową, grupę pirymidylową, grupę pirydylową, grupę tiazolilową lub grupę aminopirymidylową;
jeden z R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę -CR-NOR, w której R' oznacza C,-C6alkil i R oznacza atom wodoru, C^alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl.
Związek o powyższym wzorze, który stanowi
O-metylooksym 1-(3-(3-furanylo)-fenylo)-5-formylo-benzimidazolu?
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu; oksym 5-acetylo-1-(3 -(3 -pirydylo)fenylo)benzimidazolu,
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-( 1 -imidazolilo)-fenylo)benzimidazolu,
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(1-imidazolilo)-fenylo)benzimidazolu lub O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-tiazolilo)-fenylo)benzimidazolu,
O-propargilooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)-fenylo)benzimidazolu,
184 020
O-allilooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)-fenylo)benzimidazolu,
O-izo-butylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)-fenylo)benzimidazolu,
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)-benzimidazolu,
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(5-pirymidylo)fenylo)-benzimidazolu,
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-pirydylo)fenylo)-benzimidazolu,
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-aminopirymid-5-ylo)fenylo)benzimidazolu,
O-izo-propylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)-fenylo)benzimidazolu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość któregokolwiek z powyższych związków albo jgo farmaceutycznie dopuszczalnej soli wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
zastosowanie któregokolwiek z powyższych związków do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub choroby organizmu żyjącego zwierzęcia, w tym ludzi, które to zaburzenie lub choroba jest wrażliwe na modulację kompleksu receptora GABAa ośrodkowego układu nerwowego.
Zastosowanie któregokolwiek z powyższych związków do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub choroby organizmu żyjącego zwierzęcia, w tym ludzi, które to zaburzenie lub choroba jest wrażliwe na dodatnią modulację kompleksu receptora gabaa ośrodkowego układu nerwowego;
zastosowanie któregokolwiek z powyższych związków do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub choroby wybranej z grupy obejmującej niepokój, zaburzenia snu, zaburzenia pamięci, epilepsję i dowolne inne zaburzenie drgawkowe.
Kompozycje farmaceutyczne stosowane są do leczenia zaburzenia lub choroby organizmu żyjącego zwierzęcia, w tym ludzi, które to zaburzenie lub choroba jest wrażliwa na modulację kompleksu receptora GABAa ośrodkowego układu nerwowego obejmujący podawanie do organizmu żyjącego zwierzęcia, w tym ludziom wymagającym tego terapeutycznie skutecznej ilości któregokolwiek z powyższych związków;
również leczy się zaburzenie lub chorobę wrażliwą na dodatnią modulację kompleksu receptora GABAa;
również leczy się niepokój, zaburzenia snu, zaburzenia pamięci, epilepsję lub dowolne inne zaburzenie drgawkowe.
Substancję czynną podaje się w postaci jej kompozycji farmaceutycznej, w której znajduje się ona wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch o 1-6 atomach węgla lub alkil cykliczny o 3-7 atomach węgla, taki jak, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; do korzystnych grup należy metyl, etyl, propyl, izopropyl i t-butyl.
- Alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch o 2-6 atomach węgla, zawierający jedno wiązanie podwójne, taki jak, ale nie wyłącznie, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl i 3-butenyl.
Alkinyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch o 2-6 atomach węgla, zawierając jedno wiązanie potrójne, taki jak, ale nie wyłącznie, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl 1 3-butynyl.
Do przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi takie jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, azotan, nadchloran, siarczan, cytrynian, mleczan, winian, maleinian, fumaran, migdalan, benzoesan, askorbinian, cynamonian, benzenosulfonian, metanosulfonian, stearynian, bursztynian, glutaminian, p-toluenosulfonian, mrówczan, malonian, naftaleno-2-sulfonian, salicylan oraz octan.
Inne kwasy, takie jak kwas szczawiowy, nie będąc farmaceutycznie dopuszczalnymi, mogą być przydatne do wytwarzania soli przydatnych jako półprodukty do wytwarzania związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Sole takie wytwarza się znanymi sposobami.
Ponadto związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej oraz
184 020 w postaciach solwatowanych z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol itp. Ogólnie z punktu widzenia wynalazku formy solwatowane uważa się za równoważne formom niesolwatowanym.
Pewne związki według wynalazku występują w formach (+) i (-) oraz w formach racemicznych. Formy racemiczne można rozdzielić na antypody optyczne znanymi sposobami, np. przez rozdzielanie ich soli diastereoizomerycznych z optycznie czynnym kwasem, oraz uwalnianie optycznie czynnej aminy przez działanie zasadą. Inny sposób rozdzielania racematów na antypody optyczne oparty jest na chromatografii na optycznie czynnej matrycy. Tak np. racemiczne mieszaniny związków według wynalazku można rozdzielać na ich antypody optyczne np. na drodze krystalizacji frakcjonowanej soli d- lub 1- (np. winianów, migdalanów lub kamforosulfonianów). Związki według wynalazku można także rozdzielić przez wytworzenie diastereoizomerycznych amidów w reakcji związków według wynalazku z optycznie czynnym aktywowanym kwasem karboksylowym, pochodzącym np. od (+) lub (-)-fenyloalaniny, (+) lub (-)-fenyloglicyny albo kwasu (+) lub (-)-kamfanowego, albo przez wytworzenie diastereoizomerycznych karbaminianów w reakcji związków według wynalazku z optycznie czynnym chloromrówczanem itp.
Stosować można dodatkowe sposoby rozdzielania izomerów optycznych znane specjalistom i oczywiste dla przeciętnego specjalisty w danej dziedzinie. Takie sposoby są przedstawione w publikacji J. Jaques, A; Collet, i S. Wilen Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley i Sons, New York (1981).
Z uwagi na to, że związki według wynalazku są oksymami, mogą występować w dwóch formach, Z i E, w zależności od ułożenia podstawników wokół podwójnego wiązania -C=N-. Wynalazek obejmuje swym zakresem zarówno formy Z jak i E związków według wynalazku, a także ich mieszaniny.
Związki według wynalazku wytwarzać można różnymi sposobami.
Tak np. związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne wytwarzać można znanym sposobem wytwarzania związków o podobnej budowie, co przedstawiono poniżej w reprezentatywnych przykładach.
Na figurach 1a, 1b, 2, 3 i 4 przedstawiono sposoby wytwarzania związków według wynalazku, w których R6 oznacza oksym, a R7 oznacza atom wodoru. W analogiczny sposób wytworzyć można związki, w których R7 oznacza oksym, a R6 oznacza atom wodoru.
Materiały wyjściowe stosowane w procesach opisanych w niniejszym zgłoszeniu patentowym są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami z chemikaliów dostępnych w handlu.
Produkty opisanych reakcji wydziela się konwencjonalnymi sposobami takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia itp.
Biologia
Kwasy γ-aminomasłowy (GABA) jest głównym inhibitorowym neuromediatorem działającym, jak to wykazano, zarówno na ośrodkowy jak i na obwodowy układ nerwowy. Obecnie znane są dwa typy rozpuszczalników GABA, receptory GABAa i GABAb. Ostatnio metodami biologii molekularnej wykazano, że receptory GABAa można podzielić na liczne podreceptory w oparciu o selektywne i/lub częściowo farmakologiczne efekty obserwowane w przypadku pewnych ligandów receptora benzodiazepinowego w przeciwieństwie do nieselektywnych efektów obserwowanych w przypadku klasycznych ligandów receptora benzodiazepinowego, takich jak np. diazepam. Uaktywnienie receptorów GABA prowadzi do zmian w potencjale błony (hiperpolaiyzacji). Receptory GABAa związane są z dopływem jonu chlorkowego przez związany i zintegrowany z nimi kanał chlorkowy, natomiast uaktywnienie receptora GABAb pośrednio wpływa na kanały potasowe i wapniowe, a także modyfikuje wytwarzanie wtórnego przekaźnika. Miejsca rozpoznawania GABAb mogą być uaktywniane np. przez GABA, muscymol i izoguwacynę, ale nie przez agonistów GABAb takich jak np. baklofen. Modulatorowe miejsce rozpoznawania GABAa przy benzodiazepinowych miejscach receptorowych można selektywnie znaczyć 3H-flunitrazepamem. Można w ten sposób ocenić powinowactwo różnych potencjalnych ligandów względem benzodiazepinowych miejsce receptorowych na podstawie zdolności badanych związków do podstawiania Ή-flunitrazeparnu.
184 020
Sposób
Preparowanie tkanek: preparaty wykonywano w 0-4°C, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Korę mózgową samców szczura Wistar (150-200 g) homogenizuje się przez 5-10 sec w 20 ml Tris-HCI (30 mM, pH 7,4) stosując homogenizator Ultra-Turrax. Zawiesinę odwirowuje się przy 27 000 x g przez 15 minut i osad przemywa się 3 razy buforem (odwirowując przy 27 000 x g przez 10 minut). Przemyty osad homogenizuje się w 20 ml buforu i inkubuje w łaźni wodnej (37°C) przez 30 minut w celu usunięcia endogennego GABA, po czym odwirowuje się przez 10 minut przy 27,000 x g. Osad następnie homogenizuję się w buforze i odwirowuję przez 10 minut przy 27,000 x g. Na koniec osad zawiesza się w 30 ml buforu i preparat zamraża się i przechowuje w -20°C.
Test: Preparat błony odmraża się i odwirowuje w 2°C przez 10 minut przy 27,000 x g. Osad przemywa się 2 razy 20 ml 50 mM Tris-cytrynianu, pH 7,1 stosując homogenizator Ultra-Turrax i odwirowuje przez 10 minut przy 27,000 x g. Na koniec osad ponownie zawiesza się w 50 mM Tris-cytrynianie, pH 7,1 (500 ml buforu/g wyjściowej tkanki) i stosuje w testach wiązania. Próbki po 0,5 ml zawiesiny tkankowej dodaje się do 25 pl roztworu testowego i 25 μΐ 3H-FNM (1 nM, stężenie końcowe), miesza i inkubuje przez 40 minut w 2°C. Niespecyficzne wiązanie określa się stosując klonazepam (1 μΜ, stężenie). Po inkubowaniu próbek dodaje się 5 ml schłodzonego w lodzie buforu i wylewa się bezpośrednio na filtry z włókien szklanych Whatman GF/C na filtrze ssawkowym i natychmiast przemywa 5 ml schłodzonego w wodzie buforu. Radioaktywność na filtrach wyznacza się stosując konwencjonalny cieczowy licznik scyntylacyjny. Wiązanie specyficzne stanowi wiązanie ogólne minus wiązanie niespecyficzne.
Wyniki testów wyliczą się jako wielkości IC5C) (stężenie (nM) badanej substancji hamujące specyficzne wiązanie 3H-FNM o 50%).
Wyniki testów uzyskane przy badaniu wybranych związków według wynalazku zamieszczono w poniższej tabeli:
Tabela
Badany związek IC5 (nM)
O-metylooksym 1- (3-(3-furanylo)-fenylo)-5-formylo-benzimidazolu 15
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)-fenylo)-benzimidazolu 14
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(1-imidazolilo)-fenylo)-benzimidazolu 0,6
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-( 1 -imidazolilo)-fenylo)-benzimidazolu 12
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-tiazolilo)-fenylo)-benzimidazolu 17
Kompozycje farmaceutyczne
Jakkolwiek możliwe jest zastosowanie w terapii podawanie związku według wynalazku jako surowej substancji chemicznej, to korzystnie stanowi on substancję czynną kompozycji farmaceutycznej.
W związku z tym kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną, wraz z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi i ewentualnie innymi składnikami o działaniu terapeutycznym i/lub zapobiegawczym. Nośnik(i) muszą być dopuszczalne w tym sensie, że będą kompatybilne z innymi składnikami kompozycji i nie działającymi niekorzystnie na biorcę.
Do kompozycji farmaceutycznych należą kompozycje nadające się do podawania doustnego, doodbytowego, donosowego, miejscowego (w tym dopoliczkowo i podjęzykowo), dopochwowego lub pozajelitowego (w tym domięśniowo, podskórnie i dożylnie), albo w postaci odpowiedniej do podawania przez wdychanie lub wąchanie.
Związki według wynalazku wraz z konwencjonalnym środkiem pomocniczym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem przyrządzić można w postaci kompozycji farmaceutycznych i ich
184 020 form jednostkowych, do stosowania doustnego jako formy stałe takie jak tabletki lub napełniane kapsułki albo ciekłe, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry albo wypełnione nimi kapsułki, w postaci czopków do podawania doodbytowego lub w postaci sterylnych roztworów iniekcyjnych do podawania pozajelitowego (w tym podskórnie). Takie kompozycje farmaceutyczne i ich jednostkowe formy dawkowania mogą zawierać konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach, z udziałem lub bez dodatkowych substancji lub składników czynnych, a takie jednostkowe formy dawkowania mogą zawierać dowolną odpowiednią ilość substancji czynnej zapewniającą zastosowanie przewidzianego dziennego zakresu dawki. Jako odpowiednie reprezentatywne jednostkowe formy dawkowania wymienić można kompozycje zawierające 1 mg substancji czynnej lub, w szerszym zakresie, od 0,01 do 100 mg/tabletkę.
Kompozycje według wynalazku można stosować w wielu różnych formach do podawania doustnego lub pozajelitowego. Dla specjalisty zrozumiałe jest, że wymienione postaci dawkowania mogą zawierać jako substancję czynną związek według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalną sól związku według wynalazku.
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków według wynalazku stosować można stałe lub ciekłe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Do stałych postaci dawkowania należą proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i granulaty do dyspergowania. Stały nośnik może stanowić jedna lub więcej substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki smakowo/zapachowe, środki solubilujące, środki smarujące, środki zawieszające, środki wiążące, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpad tabletki lub materiał kapsułkujący.
W proszkach nośnik stanowi silnie rozdrobniona substancja stała, która wymieszana jest z silnie rozdrobnioną substancją czynną.
W tabletkach substancja czynna wymieszana jest w odpowiednich proporcjach z nośnikiem o niezbędnych właściwościach wiążących w postaci mieszanki, którą zagęszcza się uzyskując tabletkę o wymaganym kształcie i wielkości.
Proszki i tabletki korzystnie zawierają od 1 do około 70% substancji czynnej. Do odpowiednich nośników należy węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe itp. Określenie preparat obejmuje także kompozycję substancji czynnej z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem tworzącym kapsułkę, w której substancja czynna, z dodatkiem lub bez nośników, otoczona jest nośnikiem, z którym jest w ten sposób połączona. Określenie to obejmuje również opłatki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania można stosować jako stałe formy nadające się do podawania doustnego.
Przy wytwarzaniu czopków niskotopliwy wosk, np. mieszaninę glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, najpierw topi się i w stopie równomiernie dysperguje się substancję czynną, np. przez mieszanie. Stopioną jednorodną mieszankę wylewa się następnie do form o zwykłych wielkościach i pozostawia do ostygnięcia, a tym samym do zestalenia.
Kompozycje nadające się do podawania dopochowowego mogą być w postaci pesariów, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub kompozycji aerozolowych, zawierających oprócz substancji czynnej odpowiednie znane nośniki.
Do ciekłych postaci preparatów należą roztwory, zawiesiny i emulsje, np. roztwory w wodzie lub mieszaninie woda/glikol propylenowy. Tak np. ciekłe preparaty do podawania pozajelitowego przez iniekcję można przyrządzać w roztworach w postaci wodnego roztworu glikolu polietylenowego.
Związki według wynalazku można przyrządzać do podawania pozajelitowego (czyli przez iniekcję, np. iniekcję uderzeniową, lub ciągłą infuzję) w jednostkowych formach dawkowania w postaci ampułek, wstępnie napełnionych strzykawek, pojemników do infuzji o małej objętości lub pojemników wielodawkowych z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą być w postaci zawiesin, roztworów lub emulsji w olejowych lub wodnych nośnikach, i mogą zawierać środki pomocnicze takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Substancja czynna może być również w postaci proszku uzyskanego przez wydzielenie w warunkach
184 020 aseptycznych sterylnej substancji stałej lub przez liofilizację z roztworu, do odtworzenia przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. w sterylnej wodzie bez pirogenów.
Wodne roztwory do podawania doustnego przyrządzać można przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie, zależnie od potrzeb z dodatkiem środków barwiących, smakowo/zapachowych, stabilizujących i zagęszczających.
Wodne zawiesiny do podawania doustnego przyrządzać można przez dyspergowanie silnie rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z materiałami zwiększającymi lepkość, takimi jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy oraz inne znane środki zawieszające.
Należy również wymienić stałe preparaty przeznaczone do przekształcania przed użyciem w ciekłe preparaty do podawania doustnego. Takie ciekłe postaci obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty takie mogą zawierać oprócz substancji czynnej środki barwiące, smakowo/zapachowe, stabilizatory, bufory, sztuczne lub naturalne środki słodzące, dyspergatory, zagęstniki, środki solubnilizujące itp.
Do stosowania miejscowego na skórę związki według wynalazku można przyrządzać jako maści, kremy lub płyny, albo jako plasterki o działaniu przezskómym. Maści i kremy można np. przyrządzać stosując wodne lub oleiste podłoża z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelatynizujących. Płyny można przyrządzać stosując wodne lub oleiste podłoża, przy czym będą one zazwyczaj zawierać również jeden lub więcej środków emulgujących, środków stabilizujących, środków dyspergujących, środków zawieszających, środków zagęszczających lub środków barwiących.
Do kompozycji odpowiednich do podawania miejscowego do jamy ustnej należą pastylki do ssania zawierające substancję czynną w podłożu smakowym, zazwyczaj w sacharozie z gumą arabską lub tragakantową; pastylki zawierające substancję czynną w obojętnym podłożu takim jak żelatyna z gliceryną lub sacharoza z gumą arabską; oraz płukanki jamy ustnej zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.
Roztwory lub zawiesiny wprowadza się bezpośrednio do jamy nosowej w konwencjonalny sposób, np. z kroplomierza, pipety lub w aerozolu. Kompozycje takie mogą być jednolub wielodawkowe. W tym ostatnim przypadku kroplomierz lub pipetę może zastosować sam pacjent odmierzając odpowiednią ustaloną objętość roztworu lub zawiesiny. W przypadku aerozoli dawkę można uzyskać z wykorzystaniem dozujących pomp rozpylających.
Podawanie do przewodu oddechowego można także osiągnąć poprzez zastosowanie kompozycji aerozolowej, w której substancja czynna znajduje się w ciśnieniowym opakowaniu z odpowiednim propelentem takim jak związek chlorofluorowęglowy (CFC) np. dichlorodifiuorometan, trichlorofluorometan lub di-chlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. Aerozol może dogodnie zawierać również środek powierzchniowo czynny taki jak lecytyna. Dawkę leku można regulować za pomocą zaworu dozującego.
Substancje czynne mogą być również w postaci suchego proszku, np. mieszanki proszkowej związku w odpowiednim podłożu proszkowym takim jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi takie jak Hydroksypropylometyloceluloza oraz poliwinylopirolidon (PVP). Dogodnie nośnik proszku będzie tworzyć żel w jamie nosowej. Kompozycja proszkowa może stanowić jednostkową formę dawkowania takiej jak kapsułki lub pojemniczki, np. żelatynowe lub pękające opakowania, z których proszek można podawać za pomocą inhalatora.
W kompozycjach przeznaczonych do podawania do przewodu oddechowego, w tym w kompozycjach do nosa zazwyczaj stosuje się związek w postaci małych cząstek, np. o wielkości 5 (i lub poniżej. Cząstki takie otrzymać można znanymi sposobami, np. przez mikronizację.
W razie potrzeby zastosować można kompozycje przeznaczone do przedłużonego uwalniania substancji czynnej.
Kompozycje farmaceutyczne są korzystnie przyrządzane w postaci dawek jednostkowych. W takiej formie preparat podzielony jest na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Jednostkową postać dawkowania może stanowić preparat w opakowaniu, opakowanie zawierające odrębne porcje preparatu, np. w postaci pakiecika tabletek i kapsułek oraz proszki we fiolkach lub ampułkach. Jednostkową postać dawkowania może również stanowić pojedyncza kapsułka, tabletka lub pastylka do ssania, albo też
184 020 opakowanie może zawierać odpowiednią liczbę takich jednostek.
Korzystne kompozycje stanowią tabletki i kapsułki do podawania doustnego oraz ciekłe preparaty do podawania dożylnego.
Sposób leczenia
Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu zaburzeń i chorób organizmu żyjącego zwierzęcia z uwagi na ich powinowactwo względem miejsca wiązania benzodiazepiny receptora GABAa. Właściwości takie powodują, że związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne w leczeniu drgawek, niepokoju, zaburzenia snu, zaburzenia pamięci, a także innych zaburzeń wrażliwych na modulowanie receptora GABAa. Związki według wynalazku można w związku z tym podawać osobnikom, w tym ludziom, wymagającym leczenia, złagodzenia lub wyeliminowania zaburzenia lub choroby związanej z receptorami GABAa. Należą do nich zwłaszcza drgawki, niepokój, zaburzenia snu i zaburzenia pamięci.
Odpowiednie zakresy dawek wynoszą 0,01-100 mg/dzień, 0,1-50 mg/dzień, a zwłaszcza 0,1-30 mg/dzień, zazwyczaj w zależności od konkretnego sposobu podawania, podawanej postaci, schorzenia, przeciw któremu skierowane jest podawanie, osobnika i jego wagi, a także od preferencji i doświadczenia nadzorującego lekarza lub weterynarza.
Poniższe przykłady dokładniej ilustrują wynalazek nie stanowiąc jednak jego ograniczenia. Związki według wynalazku wytworzone w poniższych przykładach zestawiono w tabeli 1 na str. **.
Przykład 1
4-fluoro-3-nitroacetofenon (1 g): Stężony kwas siarkowy (200 ml) schłodzono do 5°C. 4-fluoroacetofenon (20 ml, 0,16 mola) dodano utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę schłodzono do 0-5°C i azotan potasu (25 g, 0,25 mola) dodano porcjami w ciągu 2 godzin utrzymując temperaturę w podanym zakresie. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez dodatkowe 2 godziny. Mieszaninę wylano na lód (600 g) i surowy produkt odsączono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (1:9) jako eluentu otrzymano czysty 1 g (18,2 g, 60%). Temperatura topnienia 48-49°C.
4-amino-3-nitroacetofenon (1 h): Zawiesinę 4-aminoacetofenonu (25 g, 184 mmole) w 250 ml bezwodnika octowego mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wkroplono stężony kwas azotowy (18 ml) utrzymując temperaturę w zakresie od -5 do 5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę wylano do wody z lodem (700 ml) i produkt: N-(4-acetylo-2-nitrofenylo)acetamid odsączono, dokładnie przemyto wodą i wysuszono. Wydajność: 26,5 g (65%). Produkt ten dodano do gorącej mieszaniny wody (50 ml) i stężonego kwasu siarkowego (100 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 minut. 1 h wytrącił się ze schłodzonej mieszaniny w wyniku rozcieńczenia wodą. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność: 91%. Temperatura topnienia 121-123°C.
Przykład 2
3-(3-pirydylo)anilina (2a): Mieszaninę 3-pirydyloboranu dietylu (16,3 g, 0,11 mol),
3-bromoaniliny (12,2 ml, 0,11 mola), węglanu potasu (45,5 g, 0,33 mol) i tetra-kis(trifenylofosfino)palladu (0) (80 mg) w mieszaninie wody (40 ml) i dimetoksyetanu (80 ml) ogrzewano w 80°C w strumieniu azotu przez noc. Po schłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą i octanem etylu, po czym przesączono przez karbowaną bibułę filtracyjną. Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano raz octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu. Dodano wodę i mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość wykrystalizowała w wyniku ucierania z wodą schłodzoną lodem. Kryształy zebrano, wysuszono i przemyło eterem naftowym otrzymując czysty 2a (16,3 g, 87%). Temperatura topnienia 75-76°C.
3-(5-pirymidylo)anilina (2b): Zawiesinę 5-bromopirymidyny (15 g, 94,3 mmola), półsiarczanu kwasu 3-aminofenylborowego (19,3 g, 104 mmole), wodorowęglanu sodu (39,6 g, 472 mmole) i tetrakis(trifenylofosfmo)palladu (0) (1 g) w mieszaninie wody (75 ml) i dimetoksyetanu (150 ml) ogrzewano w 80°C w strumieniu azotu przez noc. Po schłodzeniu
184 020 mieszaninę wylano do wody z lodem. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono uzyskując 2b (15 g, 93%). Temperatura topnienia 164-165°C.
3-(1-imideooliik)enllina (2d) : Mieszaninę 1-jodo-3-nitoońenoenu (90 g, 0,36 mola), imideooiu (54 g, 0,79 mola), węglanu potasu (54 g, 0,39 mola) i silnie rozdrobnionego proszku miedzi (1 g) ogrzano do 200°C. Stop mieszano przez 2 godziny w atmosferze azotu. W czasie reakcji parę wodną wychwytywano sitami molekularnymi znajdującymi się między reaktorem i chłodnicą. Po zakończeniu reakcji mieszaninę schłodzono do 100°C i dodano wodę. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i surowy produkt odsączono i wysuszono. W wyniku rekrystalizacji z toluenu (200-250 ml) otrzymano czysty 3-(l-imidaoolilo)nitroaenoen (54,2 g, 79%). Temperatura topnienia 101-102°C.
Do 3-(1-imideoolilo)nitrobenzenu (51,6 g, 0,27 mola) w kwasie octowym (500 ml) dodano katalizator palladowy (5 g 5% Pd na węglu aktywnym) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem (Pey,jć: 4 bary) aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano do sucha otrzymując jako pozostałość 2d w postaci jasno brunatnego oleju. Wydajność: 40,4 g (93%).
N-adetylo-3-(1-imideoolilo)anilina (2e): 2d (5,88 g, 37 mmoli) mieszano w bezwodniku octowym (30 ml) w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano do wody z lodem i zanalizowano dodając wodny roztwór wodorotlenku sodowego (12M). Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono uzyskując 2e (6,34 g, 85%). Temperatura topnienia 181-183°C.
3-(2-pirydylo)anilina (2f): Do roztworu 2-(3-nitroCenylo)pirydmy (otrzymanej w sposób opisany w J. Chem. Soc, 1958, 1759) (12,7 g, 63,5 mmola) w absolutnym etanolu dodano katalizator palladowy (1,3 g 5% Pd na węglu aktywnym) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem otoczenia aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zatężono pod omniejsoanym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem miesoeniny octanu etylu i eteru naftowego (9:1) jako eluentu otrzymując 2f (9,5 g, 88%) w postaci jasno brunatnego oleju.
3- (2-ay^inopirymiC-5-yio)aniiina (2l): Mieszaninę 2-(acetamink)-5-bromopirymidyny (5,4 g, 25 mmoli), póίsiarcoαnu kwasu 3-ammafenylońooowego (5,58 g, 30 mmoli), węglanu potasu (10,4 g, 75 mmoli), 1,3-prkpanodiolu (9 ml, 0,13 mmola) i tetrakisjlnfenylofosCmo)palladu(O) (0,5 g) w mieszaninie wody (25 ml) i dimetoksyetanu (50 ml) mieszano w 80°C w strumieniu azotu przez noc. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem. Produkt (oCacetylawαny podczas reakcji) odsączono, przemyto wodą i wysuszono uzyskując 21 (4,19 g, 90%). Temperatura topnienia 171-172°C.
Przykład 3
4- (3-aromofenylk)amino-3-nitrobenooesrn izopropylu (24): Mieszaninę 4-chloro-3-nltrobenzkesanu izopropylu (25,88 g, 0,11 mola), 3-brkmoanillny (17,36 ml, 0,16 mola) i węglanu potasu (14,63 g, 0,11 mola) w N-metyl-2-pirolidonie (25 ml) ogrzewano w 150°C przez 3 dni. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do rozcieńczonego kwasu solnego (300 ml, 1M). Wytrącony osad odsączono, przemyło wodą i wysuszono (37,4 g). Surowy produkt przemyto gorącym 2-poopenolem otrzymując czysty 24 (26,25 g, 65%). Temperatura topnienia 162-165°C.
Przykład 4
3-αmink-4-(3-brkmoCenylo)eminaaenooesen izopropylu (25): 24 z przykładu 3 (3,79 g, 10 mmoli) zawieszono w mieszaninie etanolu (30 ml) i dichlorometanu (30 ml). Wilgotny nikiel Raney'a (0,5 g) dodano i mieszaninę uwodorniano aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono przez celit i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując jako pozostałość 25 ilościowo. Temperatura topnienia 82-85°C.
5- adetylo-2-((3-brkmoCenyio)ammo)amlinę w mieszaninie z 5-acetyik-2-((3-jodoCenylo)emino)aniliną (35) otrzymano w sposób analogiczny z 34 (Przykład 16). Produkt, wydzielono jako olej.
Przykład 5
5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylk)benoimideool (32a): Roztwór 31a z przykładu 13 (7 g, 23,1 mmola) w kwasie mrówkowym (20 ml) mieszano przez noc w temperaturze otoczenia.
184 020
Mieszaninę wylano do wody (750 ml) i zalkalizowano stężoną wodą amoniakalną. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Surowy produkt rozpuszczono we wrzącym etanolu. Dodano wodę aż do zapoczątkowania wytrącania się produktu. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia. Produkt odsączono i wysuszono uzyskując 4,3 (60%). Temperatura topnienia 200-202°C.
1-(3-bromofenylo)-5-(izopropylokarboksy)benzimidazol (26) otrzymano w sposób analogiczny z 25 (Przykład 4). Wydajność: 85%. Temperatura topnienia 102-104°C.
5-acetylo-1-(3-jodofenylo)benzimidazol w mieszaninie z 5-acetylo-(3-bromofenylo)benzimidazolem (36) otrzymano w sposób analogiczny z 35 (Przykład 4). Wydajność: ~ 91% (2 etapy z 34).
5-acetylo-1-(3-(5-pirymidylo)fenylo)benzimidazol (32b) otrzymano w sposób analogiczny z 3 1b (Przykład 13). Wydajność: 71%. Temperatura topnienia 253-254°C.
5-acetylo-1-(3-(2-pirydylo)fenylo)benzimidazol (32c) otrzymano w sposób analogiczny z 31c (Przykład 13). Wydajność: 91%. Temperatura topnienia 158-159°C.
5-acetylo-1-(3-(2-aminopirymid-5-ylo)fenylo)benzimidazol (32d) otrzymano w sposób analogiczny z 3 1d (Przykład 13). Wydajność: 84%. Temperatura topnienia 275-278°C.
Przykład 6
1-(3-bromofenylo)-5-(hydroksymetylo)benzimidazol (27): Mieszaną zawiesinę 26 z przykładu 5 (18 g, 50,18 mmola) w 300 ml suchego eteru dietylowego trzymano w strumieniu azotu w temperaturze pokojowej. LiA1H4 (1,9 g, 50 mmoli) dodano porcjami i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę wylano do mieszaniny wody z lodem i octanu etylu. Uzyskaną emulsję przesączono przez celit i fazy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano raz octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując kolejno octan etylu i mieszaninę octanu etylu i metanolu (9:1) jako eluenty. Wydajność 27: 7,69 g (51%). Temperatura topnienia 107-109°C.
Przykład 7
1-(3-bromofenylo)-5-formylobenzimidazol (28): Mieszaninę 27 z przykładu 6 (3,9 g, 12,9 mmola) i kwasu benzenoselenowego (3,04 g,16,1 mmola) w toluenie mieszano w 70°C przez noc. Produkt wytrącił się przy chłodzeniu. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono. Po przemyciu wodnym roztworem węglanu sodu i wodą otrzymano czysty 28. Wydajność: 2,99 g (77%). Temperatura topnienia 179-181°C.
Przykład 8
O-metylooksym 1-(3-bromofenylo)-5-fonnylobenzimidazolu (29a): Do zawiesiny 28 z przykładu 7 (2,95 g, 9,8 mmola) w absolutnym etanolu (100 ml) dodano chlorowodorek metoksyloaminy (1,23 g,14,7 mmola) i mieszaninę ogrzewano w 70°C. Wodorowęglan sodu (1,23 g, 14,7 mmola) dodano porcjami w ciągu 20 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez kolejne 2 godziny. Po schłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodę dodano do pozostałości, po czym produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność: 2,77 g (86%). Temperatura topnienia 119-120°C.
Przykład 9
O-metylooksym 1-(3-(2-tienylo)fenylo)-5-formylobenzimidazolu (29d): Mieszaninę 29a z przykładu 8 (0,7 g, 2/1 mmola), 2-(tributylstannylo)tiofenu (1,59 g, 4,3 mmola) i dichlorku tris(trifenylofosfino)palladu (50 mg) w dMf (5 ml) ogrzewano w 80°C przez noc. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 4 objętościami wody i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (1:1) jako eluentu. Wydajność: 0,56 g (80%). Temperatura topnienia 184-185°C.
Przykład 10
O-metylooksym 1-(3-(3-furanylo)fenylo)-5-formylobenzimidazolu (29c): Mieszaninę O-metylooksymu 1-(3-bromofenylo)-5-formylobenzimidazolu (29a) z przykładu 8 (0,7 g, 2,1 mmola), kwasu 3-iuranylborowego (0,26 g, 2,34 mmola) i wodorowęglanu sodu (0,89 g, 10,6 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (50 mg) w mieszaninie wody (5 ml) i dimetoksyetanu
184 020 (10 ml) mieszano w 80°C w atmosferze azotu przez noc. Po schłodzeniu dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość eluowano przez żel krzemionkowy mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego (1:1). Czyste frakcje odparowano do sucha. W wyniku ucierania z eterem naftowym otrzymano biały, krystaliczny produkt. Wydajność: 0,42 g (63%). Temperatura topnienia 147-148°C.
Przykład 11
O-metylooksym 1-(3-(1-imidazolilo)fenylo)-5-formylobenzimidazolu (29b): Mieszaninę O-metylooksymu 1-(3-bromofenylo)-5-for^yylobeezimidazolu (29a) z przykładu 8 (0,7 g, 2,13 mmola), imidazolu (0,33 g, 4,85 mmola), węglanu potasu (0,29 g, 2,13 mmola) i katalitycznej ilości brązu miedziowego w 5 ml N-metylo^-pirolidonu ogrzewano w 140°C w strumieniu azotu przez 24 godzin. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do wody. Dodano niewielką objętość metanolu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość eluowano przez żel krzemionkowy mieszaniną dichlorometan i etanol (10:1) uzyskując czysty 29b. Wydajność: 0,23 g (34%). Temperatura topnienia 197-199°C.
5-acetylo-1-(3-(1-tmldazolilo)fenylo)benziLmidazol (37) otrzymano w sposób analogiczny z 36 (Przykład 5). Wydajność: ~26%. Temperatura topnienia 205-206°C.
Przykład 12
4-acetylo-2-eitro-N-(3-(3-pirydylo)fenrlo)aeilma (30a): Mieszaninę 1 g z przykładu 1 (5 g, 27,3 mmola) i 2a z przykładu 2 (4,62 g, 27,2 mmola) w suchym N-metylo^-pirolidonie (10 ml) mieszano w 40-50°C przez noc. Uzyskaną stałą mieszaninę reakcyjną zawieszono w wodzie z lodem i zalkalizowano dodając wodny roztwór węglanu sodowego (1M). Produkt odsączono, przemyło wodą i wysuszono uzyskując 7,68 g 30a (85%). Temperatura topnienia 112-113°C.
4-acetylo-2-nitro-N-(3-(5-plrrmtdylo)fenylo)aetlieę (30b) otrzymano w sposób analogiczny z 1 g (Przykład 1) i 2b (Przykład 2). Wydajność: 65%. Temperatura topnienia 131-132°C.
4-acetrlo-2-nitro-N-(3-(2-pirydylo)fenrlo)aeilieę (30c) otrzymano w sposób analogiczny z 1g (Przykład 1) i 2f (Przykład 2). Wydajność: 87%. Temperatura topnienia 195-196°C.
4- acetyio-2-nitro-N-(3-(2-aminopirymid-5-ylo)fenylo)anilinę (30d) otrzymano w sposób analogiczny z 1 g (Przykład 1) i 21 (Przykład 2). Wydajność: 80%. Temperatura topnienia 233-236°C
Przykład 13
5- acetylo-2-(3-(3-pirydylo)fenylammo)anilina (31a): 30a z przykładu 12 (2 g, 6 mmoli) zawieszono w mieszaninie etanolu (50 ml) i dichlorometanu (10 ml), po czym uwodorniano pod ciśnieniem otoczenia stosując pallad (5% na węglu aktywnym) jako katalizator. Po przesączeniu uzyskanego roztworu przez celit, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano olej. W wyniku ucierania z mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego (1:1) otrzymano 1,46 g czysty 31a (80%). Temperatura topnienia 175-176°C.
5-acetylo-2-(3-(5-plrymldylo)fenylamlno)aeiltnę (31b) otrzymano w sposób analogiczny z 30b (Przykład 12). Surowy oleisty produkt zastosowano w następnym etapie (Przykład 5) bez oczyszczania.
5-acetylo-2-(3-(2-pirydylo)fenylamino)anilmę (31c) otrzymano w sposób analogiczny z 30c (Przykład 12). Wydajność: 92%. Temperatura topnienia 145-146°C.
5-acetylo-2-(3-(2-aminopirymid-5-rlo)fenyla.mieo)anilinę (31d) otrzymano w sposób analogiczny z 30d (Przykład 12). Wydajność: 71%. Temperatura topnienia 228-230°C.
Przykład 14
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-piiydylo)feeylo)benzimidazolu (33a): 32a z przykładu 5 (5 g, 15,97 mmola) zawieszono w absolutnym etanolu (50 ml) i ogrzano do 70°C. Dodano chlorowodorek O-et^lohydroksyloami^y (2,4 g, 24,61 mmola) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po schłodzeniu rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość mieszano z wodnym roztworem wodorotlenku sodu (50 ml, 1M). Surowy produkt odsączono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny octanu etylu i etanolu (9:1) jako eluentu otrzymano czysty 33a.
184 020
Wydajność: 3,7 g(65%). Temperatura topnienia 105-106°C.
Następujące związki otrzymano w sposób analogiczny z 32a (Przykład 5) i odpowiednich chlorowodorków O-alkilo-, O-alkenylo- lub O-alkinylohydroksyloaminy:
O-propargilooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)tcnylo)benzimidazolu (33b). Wydajność: 49%. Temperatura topnienia 138-140°C.
O-allilooksym 5-acetylo-1.-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu (33c). Wydajność: 73%. Temperatura topnienia 87-89°C.
O-izobutylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-^iir^'dylo)'fcinyl(^')benzimidazolu (33f). Wydajność: 38%. Temperatura topnienia 90-92°C.
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu (33 g). Wydajność: 59%. Temperatura topnienia 145-146°C.
Oksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu (33i). Wydajność: 82%. Temperatura topnienia 218-220°C.
Następujące związki otrzymano w sposób analogiczny z odpowiednich chlorowodorków O-alkilohydroksyloaminy i odpowiednio 32b, 32c oraz 32d (Przykład 5):
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(5-pirymidylo)fenylo)benzimidazolu (33d). Wydajność: 54%. Temperatura topnienia 187-188°C.
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-pirydylo)fenylo)benzimidazolu (33e). Wydajność: 53%. Temperatura topnienia 107-108°C.
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-aminopirymid-5-ylo)fenylo)benzimidazolu (33h). Wydajność: 62%. Temperatura topnienia 236-238°C.
Następujące związki otrzymano w sposób analogiczny z 37 (Przykład 11) i odpowiednio chlorowodorku O-etylohydroksyloaminy lub chlorowodorku O-etylohydroksyloaminy:
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(1-imidazolilo)fenylo)benzimidazolu (38a). Wydajność: 67%. Temperatura topnienia 230-231°C.
O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(1-imidazolilo)fenylo)benzimidazolu (38b). Wydajność: 67%. Temperatura topnienia 135-138°C.
Przykład 15
O-izopropylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu (33j): Do zawiesiny 33i (Przykład 14) (0,4 g, 1,22 mmola) w suchym DMF (5 ml) dodano wodorek sodu (50 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym). Mieszaninę mieszano w 30-40°C przez 30 minut. Dodano 2-bromopropan (0,14 ml, 1,49 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez noc. Po schłodzeniu mieszaninę rozcieńczono 4 objętościami wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt organiczny zatężono i eluowano przez żel krzemionkowy octanem etylu uzyskując 0,15 g 33j (33%). Temperatura topnienia 77-80°C.
Przykład 16
4- acetylo-N-(3-bromofenylo)-2-nitroanilina w mieszaninie z 4-acetylo-N-(3-jodofenylo)-2-nitroanilina (34): Mieszaninę 4-acetylo-2-nitroaniliny (1 h) z przykładu 1 (15,6 g, 86,7 mmola),
3-bromo-1-jodobenzenu (13,3 ml, 104 mmole), węglanu potasu (12 g, 87 mmoli) i katalitycznych ilości jodku miedziawego i brązu miedziowego ogrzewano z mieszaniem w 180°C w strumieniu azotu przez 24 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do 70°C i smołowaty placek reakcyjny wyekstrahowano 2 razy gorącym octanem etylu. Połączone ekstrakty oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (3:7) jako eluentu uzyskując 9 g mieszaniny produktów.
Przykład 17
2-(tributylstannylo)tiazol (50): Do roztworu tiazolu (0,71 ml, 10 mmoli) w suchym THF (20 ml) wkroplono 1,6 M-BuLi w heksanie (6,9 ml, 11 mmoli) w atmosferze argonu w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 0,5 godziny i wkroplono Bu3SnCl (3,1 ml, 11 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę w -78°C i przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę zatężono, ucierano z wodą (50 ml) i wyekstrahowano eterem dietylowym (100 ml x 3). Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując (50) w postaci bezbarwnego oleju. (3,7 g, ilościowo).
Przykład 18
5- acetylo-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)benzimidazol (51): Do roztworu (50) z przykładu 17
184 020 (3,6 g, 9,7 mmola) w suchym THF (20 ml) dodano 5-acetylo-l-(3-bromofenylo)benzimidazol (52) (1,5 g, 4,8 mmola) i (PPh3)2PdCl2 (340 mg, 0,48 mmola) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 24 godziny w 50 ml zatopionej probówce. Po schłodzeniu mieszaninę zatężono, ucierano z wodą (100 ml) i wyekstrahowano CH2Cl2 (200 ml x 3). Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem otrzymując krystaliczny (51) (1,5 g, 89%).
5-acetylo-1-(3-bromofenylo)benzimidazol (52) otrzymano w sposób następujący:
4- acetylo-2-nitroanilina: N-(4-acetylo-2-nitrofenylo)acetamid (26,5 g, 11,94 mmola) dodano do mieszaniny wody i stężonego kwasu siarkowego (150 ml) (1:2). Po 15 minutach mieszaninę wylano do wody. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono.
N-(3-bromofenylo)-4-acetylo-2-nitroamilina: Mieszaninę 4-acetylo-2-nitroanilina (3,41 g, 18,94 mmola), 1,3-dibromobenzenu (4,6 ml, 38,06 mmola), węglanu potasu (2,62 g, 19 mmoli) i katalitycznej ilości brązu miedziowego ogrzewano z mieszaniem w 180°C w strumieniu azotu przez 2 dni. Po schłodzeniu stały placek reakcyjny wyekstrahowano mieszaniną dichlorometanu i metanolu (9:1). Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt ten zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość eluowano przez żel krzemionkowy mieszaniną eteru naftowego i octanu etylu (4:1) otrzymując czysty produkt. Wydajność 0,67 g (10,6%). Temperatura topnienia 142-144°C.
5- acetylo-1 -(3-bromofenylo)benzimidazol (521); N-(3-bromofenylo)-4-acetylo-2-nitroanilinę (9,0 g, 26,63 mmola) zawieszono w 99% etanolu (100 ml). Dodano nikiel Raney'a i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem otoczenia przez 20 godzin. Dodano chloroform. Mieszaninę przesączono przez celit i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,03 g oleju. Do oleju tego dodano 80 ml kwasu mrówkowego i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 1,5 godziny. Nadmiar kwasu mrówkowego usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z wodą i /alkali/owano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono.
Przykład 19
O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)benzimidazolu (53); (51) z przykładu 18 (300 mg, 0,94 mmola) dodano do mieszaniny etanolu (5 ml), chlorowodorku metoksyloaminy (300 mg, 3,5 mmola) i trietyloaminy (0,17 ml, 1,2 mmola) i mieszaninę mieszano w 60°C przez 0,5 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do 5% wodnego roztworu NaHCO3 (100 ml) i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny of CHRb i metanolu (100:1) jako eluentu otrzymując (53) (270 mg, 86%). Temperatura topnienia 157-159°C.
Przykład 20
5-cyjano-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)benzimida/ol (54) zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 18, ale stosując 5-cyjano-1-(3-jodofenylo)benzimidazol (2,0 g, 5,9 mmola) zamiast (52), (PPhRPdCb (100 mg, 0,14 mmola) i (50) (3,6 g, 9,7 mmola). W reakcji uzyskano 5-cyjano-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)ben/imidazol (1,5 g, 86%).
5-cyjano-1-(3-jodofenylo)ben/imidazol otrzymano w sposób opisany poniżej:
N-(3-lodofenylo)-4-cyjano-2-nitroanilina: Do roztworu 4-chloro-3-nitroben/onitrilu (1,82 g, 10 mmoli) w suchym dMF (25 ml) dodano Metyloaminę (1,54 ml, 11 mmoli) i 3-jodoanilinę (1,2 ml, 10 mmoli), po czym mieszaninę ogrzewano w 80-100°C przez noc. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do 4 objętości wody z lodem. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Surowy produkt przemyto gorącym etanolem uzyskując 2,1 g (58%) tytułowego /wią/ku. Temperatura topnienia 211-212°C.
2-amino-(N-(3-jodofenylo))-4-cyjanoanilina: Do zawiesiny N-(3-lodofenylo)-4-cyjano2-nitroaniliny (2,1 g, 5,75 mmola) w metanolu (50 ml) dodano chlorek amonu (0,92 g, 17,25 mmola) i nanohydrat siarczynu sodu (4,14 g, 17,25 mmola), po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem (200 ml) i produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując jako pozostałość 1,8 g (93%) tytułowego związku. Temperatura topnienia 170-172°C.
184 020
5-cyjmo-1-(3-jodofenylo)benzimidazol: Zawiesinę 2-amino-(N-(3-jodofenylo))4-cyjanoaniliny (1,8 g, 5,36 mmola) w kwasie mrówkowym (20 ml) ogrzewano w 80-100°C przez 1,5 godziny. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono wkład z bawełny do wody z lodem (100 ml). Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie i wytrącono go dodając eter naftowy. Produkt odsączono i wysuszono. Wydajność: 1,38 g (75%) tytułowego związku. Temperatura topnienia 177-179°C.
Przykład 21
5-formylo-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)benzimidazol (55): Ni Raney'a (2,0 g) dodano do roztworu (54) (1,5 g, 4,9 mmola) w HCO2H (18 ml) i wodzie (6 ml). Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w 110°C przez 1 godzinę. Po schłodzeniu mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono, wymieszano z 5% wodnym roztworem NaHCO3 i octanem etylu. Fazę organiczną przemyło solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując (55) (1,3 g, 87%).
Przykład 22
Oksym 5-formylo-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)benzimidazohr. (55) (700 mg, 2,29 mmola) dodano do mieszaniny etanolu (25 ml) i NH2Oh · HCI (600 mg, 6,9 mmola). Mieszaninę mieszano w 90°C przez 1 godzinę. Po schłodzeniu mieszaninę wylano do wody (100 ml) i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oksym 5-formylo-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)benzimidazolu (690 mg, 94%).
O-metylooksym, 5-formylo-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)benzimidazolu (56) otrzymano w sposób analogiczny, ale stosując NH2Ome · HCI zamiast NH2OH · HCI. Temperatura topnienia 154-160°C.
Przykład 23
4-(3-nitrofenylo)pirymidyna (57): Mieszaninę 4-fenylopirymidyny (10 g, 64 mmole) i stężonego H2SO4 (33 ml) dodano do mieszaniny stężonego H2SO4 (22 ml) i stężonego HNO3 (16 ml) w 0°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny, wylano na pokruszony lód i wyekstrahowano CH2Cty. Ekstrakt przemyto 5% wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad MgSO41 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z izopropanolem, a osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując (57) (6,4 g, 50%).
Przykład 24
4- (3-aminofenylo)pirymidyna (58): Do zawiesiny (57) (6,3 g, 31 mmoli) w mieszaninie MeOH (60 ml) i THF (30 ml) dodano 5% palladu na węglu aktywnym (300 mg) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny heksanu i octanu etylu (3:1) jako eluentu otrzymując (58) (5,1 g, 96%).
Przykład 25
N-(3-(4-pirymidylo)fenylo)-4-cyjano-2-nitroanilina (59): Do mieszaniny 4-chloro-3-nitrobenzonitrylu (5,5 g, 30 mmoli) i (58) (5,1 g, 30 mmoli) w THF (120 ml) dodano wodorek sodu (2,3 g, 50% zawiesina w oleju mineralnym). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 dni mieszaninę wylano do wody i wyekstrahowano CRCf. Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ucierano z eterem dietylowym uzyskując krystaliczny (59) (9,2 g, 96%).
Przykład 26
N-(3-(4-pirymidylo)fenylo)-4-cyjano-2-aminoanilinę (60): zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 24, ale stosując (59) (9,2 g, 29 mmoli) zamiast (57) i 600 mg katalizatora. W reakcji uzyskano (60) (8,3 g, ilościowo).
Przykład 27
5- cyjano-1-(3-(4-pirymidylo)fenylo)berzimidazol (61): Mieszaninę (60) (3,0 g, 10 mmoli) i HCO2H (20 ml) mieszano w 110°C przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 5% wodnym roztworem NaHCO3 i CILCb. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ucierano z octanem etylu otrzymując krystaliczny (61) (2,6 g, 85%).
184 020
Przykład 28
5-formylo-1-(3-(4-pirymidylo)fenylo)benzimidazol (62): zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 21 stosując (61) (2,5 g, 8,4 mmola) zamiast (54) i 1,5 g Ni Raney'a. W reakcji uzyskano (62) (1,9 g, 73%).
Przykład 29
Oksym 5-formylo-1-(3-(4-pirymidylo)fenylo)benzimidazolu (63): zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 22 stosując (62) (150 mg, 0,50 mmola) zamiast (55) i NH2OH · HCl , (100 mg, 1,5 mmola). W reakcji uzyskano (63) (120 mg, 76%). Temperatura topnienia 220-221°C.
O-metylooksym 5-formylo-1-(3-(4-piryrnidylo)fenylo)benzimidazolu (64): zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 22, ale stosując (62) (200 mg, 0,66 mmola) zamiast (55) i NH3Ome · HCI (250 mg, 2,0 mmola). W reakcji uzyskano (64) (61 mg, 28%). Temperatura topnienia 180-182°C.
Przykład 30
N-(3-(2-pirymidylo)fenylo)-4-cyjano-2-nitroanilina (65): zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 25 stosując 2-(3-aminofenylo)pirymidynę (4,50 g, 26,3 mmola) zamiast (58). W reakcji uzyskano (65) (5,08 g, 61%).
Przykład 31
N-(3-(2-pirymidylo)fenylo)-4-cyjano-2-aminoanilina (66): zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 24, ale stosując (65) (1,2 g, 3,8 mmola) zamiast (57). W reakcji uzyskano (66) (1,0 g, 93%).
Przykład 32
5-cyjano-1-(3-(2-pirymidylo)fenylo)benzimidazol (67): zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 27 stosując (66) (1,0 g, 3,5 mmola) zamiast (60). W reakcji uzyskano (67) (840 mg, 80%).
Przykład 33
5-formylo-1-(3-(2-pirymidylo)fenylo)benzimidazol ( 68): Roztwór DIBAL-H w toluenie (2,5 ml, 1,0 M) dodano do mieszaniny (67) (367 mg, 1,2 mmola) i CH2CL2 (60 ml) w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w -78°C i przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano nasycony roztwór NH4Cl do mieszaniny reakcyjnej i mieszanie kontynuowano przez 0,5 godziny. Mieszaninę wylano do wody i wyekstrahowano CH2Cl2. Ekstrakt organiczny wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując (68) (142 mg, 38%).
Przykład 34
O-metylooksym 5-formylo-1-(3-(2-pirymidylo)fenylo)benzimidazolu (69): zsyntetyzowano w sposób opisany w przykładzie 22, ale stosując (68) (210 mg, 0,70 mmola) zamiast (55) i NH2OMe · HCl (300 mg, 3,6 mmola) zamiast Nh2oH · HCl. W reakcji uzyskano (69) (192 mg, 83%). Tempeiatura topnienia 158-159°C.
Związki otrzymane w powyższych przykładach zestawiono w poniższej tabeli 1:
R”
184 020
Tabela 1
Związek nr X R' R T.t. Przykład
29d 2-tienyl metyl wodór 184-185°C 9
29b 1-imidazolil metyl wodór 197-199°C 11
29c 3-furanyl metyl wodór 147-1480C 10
33a 3-pirydyl etyl metyl 105-106°C 14
33b 3-pirydyl 2-propynyl metyl 138-140°C 14
33c 3-pirydyl 2-propenyl metyl 87-89°C 14
33d 5-pirymidyl etyl metyl 187-188°C 14
33e 2-pirydyl etyl metyl 107-108OC 14
33f 3-pirydyl izo-butyl metyl 90-92°C 14
33g 3-pirydyl metyl metyl 145-146°C 14
33h 2-amino-5-piryrmdyl metyl metyl 236-238°C 14
33i 3-pirydyl wodór metyl 218-220OC 14
33j 3-pirydyl izopropyl metyl 77-80°C 15
38a 1-imidazolil metyl metyl 230-231°C 14
38b 1-imidazolil etyl metyl 135-138°C 14
53 2-tiazolil metyl metyl 157-159°C 19
56 2-tiazolil metyl wodór 154-160°C 22
63 4-pirymidyl wodór wodór 220-221°C
64 4ψϋ^ϋ^ metyl wodór 180-182°C 29
69 2-ptryleudrl metyl wodór 158-159°C 354
184 020
Fig. 1a
Hal oznacza atom chlorowca, alk oznacza alkil, a A, B i D mają znaczenie podane w zastrzeżeniach
184 020
Fig. 1 b:
Hal oznacza atom chlorowca, a A, B, D, R” i F?1 mają znaczenie podane w zastrzeżeniach
184 020
A, B, D, R', R i r1 mają znaczenie podane w zastrzeżeniach
184 020
Kwas mrówkowy ->
R11-H lub ->
Kwas RH-borowy alb o Tributylostannylo-R1
NHjO-R,HCI ->
Hal oznacza atom chlorowca, a A, B, D, R', R i R^ mają znaczenie podane w zastrzeżeniach
184 020
Fig. 4:
NC
NO2
hal
NC
Redukcja ->
NH
Kwas mrówkowy
-►
Hal oznacza atom chlorowca, a A, B, D, R i R11 mają znaczenie podane w zastrzeżeniach
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki benzimidazolowe o wzorze:
    lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
    R3 oznacza fenyl podstawiony fenylem, tienylem, imidazolilem, furanylem, pirymidylem, pirydylem, tiazolilem lub aminopirymidylem w pozycji meta;
    r1‘ oznacza grupę tienylową, grupę imidazolilową, grupę furanylową, grupę pirymidylową, grupę pirydylową, grupę tiazolilową lub grupę aminopirymidylową;
    jeden z R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę -CR-NOR, w której R' oznacza C^alkil i R oznacza atom wodoru lub C^alkil.
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól w którym
    R3 oznacza fenyl podstawiony fenylem, tienylem, imidazolilem, furanylem, pirymidylem, pirydylem, tiazolilem lub aminopirymidylem w pozycji meta;
    a R oznacza korzystnie grupę tienylową grupę furanylową, grupę pirymidylową, grupę pirydylową grupę tiazolilową lub grupę aminopirymidylową; oraz korzystnie jeden z RK i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę -CR-NOR, w której R' oznacza Cj^alkil, a R oznacza atom wodoru lub C,-C6alkil.
  2. 3. Związek według zastrz. 1, który stanowi
    O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(1-imidazolilo)fenylo)benzimidazolu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 4. Związek, który stanowi
    O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 5. Nowe związki benzimidazolowe o wzorze :
    184 020 lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
    R3 oznacza fenyl podstawiony fenylem, tienylem, imidazolilem, furanylam, pirymidylem, pirydylem, tiazolilem lub aminopirydylem w pozycji meta;
    R11 oznacza grupę tienylową, grupę imidazolilową, grupę furanylową, grupę pirymidylową, grupę pirydylową, grupę tiazolilową. lub grupę aminopirymidylową;
    jeden z R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę -CR-NOR, w której R' oznacza CrC6alkil i R oznacza atom wodoru, CrC6alkil, C2-Chalkenyl lub C2-C6alkinyl.
  5. 6. Związek według zastrz. 5, który stanowi oksym 5-acetylo-1 -(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu,
    O-metylooksym 5-acetylo-1 -(3-( 1 -imidazolilo)fenylo)benzimidazolu,
    O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-tiazolilo)fenylo)benzimidazolu, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 7. Związek według zastrz. 5, który stanowi
    O-propargilooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu,
    O-allilooksym 5-acetylo-1 -(3-(3-pirydy lo)fenylo)benzi midazolu,
    O-izo-butylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu,
    O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu,
    O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(5-pirymidylo)fenylo)benzimidazolu,
    O-etylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-pirydylo)fenylo)benzimidazolu,
    O-metylooksym 5-acetylo-1-(3-(2-aminopirymid-5-ylo)fenylo)benzimidazolu,
    O-izo-propylooksym 5-acetylo-1-(3-(3-pirydylo)fenylo)benzimidazolu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 8. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób i zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS), wrażliwych na modulację receptora GABAa zawierająca związek aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera skuteczną ilość nowych związków benzimidazolowych o wzorze:
    w którym
    R3 oznacza fenyl podstawiony fenylem, tienylem, imidazolilem, furanylem, pirymidylem, pirydylem, tiazolilem lub aminopirymidylem w pozycji meta;
    R” oznacza grupę tienylową, grupę imidazolilową, grupę furanylową, grupę pirymidylową, grupę pirydylową, grupę tiazolilową lub grupę aminopirymidylową; oraz jeden z R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę -CR-NOR, w której R' oznacza ^^alkil, a R oznacza atom wodoru lub CrC6aikil albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
  8. 9. Kompozycja iacmaceutyczna do leczenia chorób i zaburzeń ośeodkowego układu nerwowego (CNS), wrażliwych na modulację receptora GABAa zawierająca związek aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako aktywny związek zawiera skuteczną ilość nowych związków benoimidazoiowych o wzorze:
    184 020 w którym
    R3 oznacza fenyl podstawiony fenylem, tienylem, imidazolilem, furanylem, pirymidylem, pirydylem, tiazolilem lub aminopirymidylem w pozycji meta;
    R'1 oznacza grupę tienylową, guupę imidazolllową, grupę fimmylową, grnpę pirymidylową, grupę pirydylową, grupę tiazolilową lub grupę ammopirymidylową;
    jeden z R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę -CR-NOR, w której R' oznacza C^alkil i R oznacza atom wodoru, CrC6alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6alkinyl;
    albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
PL96322944A 1995-04-21 1996-04-19 Nowe związki benzimidazolowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki PL184020B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK46095 1995-04-21
DK74195 1995-06-27
PCT/EP1996/001649 WO1996033191A1 (en) 1995-04-21 1996-04-19 Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322944A1 PL322944A1 (en) 1998-03-02
PL184020B1 true PL184020B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=26064049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322944A PL184020B1 (pl) 1995-04-21 1996-04-19 Nowe związki benzimidazolowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5922725A (pl)
EP (1) EP0821682B1 (pl)
JP (1) JP3171852B2 (pl)
KR (1) KR100283363B1 (pl)
CN (1) CN1089762C (pl)
AT (1) ATE194836T1 (pl)
AU (1) AU699623B2 (pl)
BR (1) BR9608056A (pl)
CA (1) CA2218552C (pl)
CZ (1) CZ287538B6 (pl)
DE (1) DE69609413T2 (pl)
DK (1) DK0821682T3 (pl)
EE (1) EE04308B1 (pl)
ES (1) ES2150671T3 (pl)
GR (1) GR3034558T3 (pl)
HU (1) HU224031B1 (pl)
IS (1) IS2020B (pl)
MX (1) MX9708147A (pl)
NO (1) NO314502B1 (pl)
NZ (1) NZ307532A (pl)
PL (1) PL184020B1 (pl)
PT (1) PT821682E (pl)
RU (1) RU2136676C1 (pl)
SK (1) SK282105B6 (pl)
TR (1) TR199701219T1 (pl)
UA (1) UA54394C2 (pl)
WO (1) WO1996033191A1 (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017651A1 (en) * 1996-10-21 1998-04-30 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga-a receptor modulators
JP3868502B2 (ja) * 1996-10-25 2007-01-17 ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ 抗不安作用を有する化合物の同定方法
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ503435A (en) * 1997-10-10 2001-12-21 Neurosearch As Oxime substituted 1-(3-(heteroaryl)phenyl)-benzimidazole compounds having GABA activity
AU1224499A (en) * 1997-12-09 1999-06-28 Neurosearch A/S Chemical compounds for use as anxiolytic agents and a method for the identification of anxiolytic compounds
WO2000003971A1 (en) * 1998-07-15 2000-01-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for producing 4-substituted-2-nitro-fluorobenzenes
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
IL146403A0 (en) 1999-06-22 2002-07-25 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
EP1294723A1 (en) 2000-05-24 2003-03-26 MERCK SHARP & DOHME LTD. 3-phenyl-imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors
TWI248936B (en) * 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
ATE338758T1 (de) * 2001-03-23 2006-09-15 Merck Sharp & Dohme Imidazopyrimidin-derivate als liganden für gaba- rezeptoren
WO2004069160A2 (en) * 2003-01-28 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DE602004011914T2 (de) 2003-04-03 2008-06-12 Neurosearch A/S Benzimidazole derivate und ihre anwendung als gaba a rezeptor komplex modulatoren
EP1613618A2 (en) 2003-04-03 2006-01-11 Neurosearch A/S BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA- sb A /sb RECEPTOR COMPLEX
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
US8974526B2 (en) 2007-08-27 2015-03-10 Amo Groningen B.V. Multizonal lens with extended depth of focus
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2011047315A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles
JP6836693B2 (ja) * 2017-09-28 2021-03-03 シーストーン・ファーマスーティカルズ・（スージョウ）・カンパニー・リミテッドＣｓｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ （Ｓｕｚｈｏｕ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体
US11886046B2 (en) 2019-12-30 2024-01-30 Amo Groningen B.V. Multi-region refractive lenses for vision treatment

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1979000936A1 (en) * 1978-04-17 1979-11-15 Basab Materialhantering Ab A device for raising and transport of goods
DE2853765A1 (de) * 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
ATE163290T1 (de) * 1991-06-24 1998-03-15 Neurosearch As Imidazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US5158969A (en) * 1991-08-21 1992-10-27 Neurosearch A/S Indole derivatives as potassium channel blockers
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
IT1261432B (it) * 1993-03-26 1996-05-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di acil l- carnitina gammaidrossibutirrato per il trattamento dell'alcolismo.

Also Published As

Publication number Publication date
IS2020B (is) 2005-06-15
CZ287538B6 (en) 2000-12-13
TR199701219T1 (xx) 1998-03-21
NO974843D0 (no) 1997-10-20
AU699623B2 (en) 1998-12-10
AU5690696A (en) 1996-11-07
MX9708147A (es) 1997-12-31
CZ329197A3 (cs) 1998-03-18
SK140697A3 (en) 1998-05-06
WO1996033191A1 (en) 1996-10-24
EP0821682A1 (en) 1998-02-04
PL322944A1 (en) 1998-03-02
JP3171852B2 (ja) 2001-06-04
GR3034558T3 (en) 2001-01-31
CA2218552A1 (en) 1996-10-24
ES2150671T3 (es) 2000-12-01
SK282105B6 (sk) 2001-11-06
DE69609413T2 (de) 2000-11-23
ATE194836T1 (de) 2000-08-15
EE04308B1 (et) 2004-06-15
IS4593A (is) 1997-10-17
PT821682E (pt) 2000-11-30
NO974843L (no) 1997-12-15
HU224031B1 (hu) 2005-05-30
CN1089762C (zh) 2002-08-28
UA54394C2 (uk) 2003-03-17
RU2136676C1 (ru) 1999-09-10
HUP9802272A3 (en) 2002-02-28
CA2218552C (en) 2002-04-16
KR100283363B1 (ko) 2001-03-02
HK1018048A1 (en) 1999-12-10
JPH11511734A (ja) 1999-10-12
KR19990007940A (ko) 1999-01-25
DK0821682T3 (da) 2000-12-04
EP0821682B1 (en) 2000-07-19
HUP9802272A2 (hu) 1999-09-28
EE9700282A (et) 1998-06-15
NO314502B1 (no) 2003-03-31
NZ307532A (en) 1999-03-29
US5922725A (en) 1999-07-13
BR9608056A (pt) 1999-11-30
CN1182425A (zh) 1998-05-20
DE69609413D1 (de) 2000-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184020B1 (pl) Nowe związki benzimidazolowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki
EP0821684B1 (en) Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba a? receptor complex
JP2006522070A (ja) ベンズイミダゾール誘導体及びこれをｇａｂａａ受容体複合体をモジュレートするために使用する方法
CN101141958A (zh) 苯并咪唑衍生物及其用于调节gabaa受体复合物的用途

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070419