JPH11512074A - 経口投与用リン酸塩捕捉ポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 胃腸管からリン酸塩を除去するためのリン酸塩捕捉ポリマーを提供する。該ポリマーは経口投与され、高リン酸塩血症の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 経口投与用リン酸塩捕捉ポリマー 関連出願 本出願は、1993年８月11日に出願された米国出願番号第08/105,591号の一部継 続出願である、1994年５月５日に出願された米国出願番号第08/238,458号の一部 継続出願である。その教示はすべて参考として本明細書に取り込まれる。発明の背景 高リン酸塩血症は、不十分な腎機能、上皮小体機能不全およびその他のある種 の内科的状態に関係する疾患に伴って起こることが多い。高リン酸塩血症は、一 般に、約６ｍｇ／ｄＬ以上の血清リン酸塩レベルを有することと定義される。こ の状態は（長期間にわたって続いた場合には特に）カルシウムおよびリン代謝に 重度の異常をもたらし、関節、肺および眼に異所性の石灰沈着となって現れるこ とがある。 血清リン酸塩を減少させるための治療的努力としては、透析、食餌リン酸塩の 削減、および胃腸吸収を減少させるための不溶性リン酸塩捕捉剤の経口投与があ げられる。透析および食餌リン酸塩の減少では、一般的には高リン酸塩血症を十 分に打ち消すことができない。さらに、これらの治療法における問題点としては 、透析の侵襲的性質と、後者の治療における食習慣を変えることの難しさが挙げ られる。 ある種のリン酸塩捕捉剤の経口投与もまた提案されている。リン酸塩捕捉剤は カルシウムまたはアルミニウム塩を含む。カルシウム塩は、腸内リン酸塩を捕捉 し、吸収を阻害するために広く使用されている。摂取されたカルシウムはリン酸 塩と結合して、Ca₃(PO₄)₂、CaHPO₄、またはCa(H₂PO₄)₂などの不溶性カルシウム 酢酸カルシウム錠など）、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウムおよびケ ト酸カルシウム塩を含む種々のカルシウム塩がリン酸塩を捕捉するために使用さ れている。この種の治療は一般に、摂取した大量のカルシウムの吸収により、高 カルシウム塩血症をもたらす。高カルシウム塩血症は、心律動異常、腎不全、な らびに皮膚および内臓の石灰沈着などの多くの深刻な副作用となって現れる。カ ルシウムをベースとしたリン酸塩の捕捉剤による治療中は、血清カルシウムレベ ルを頻繁にモニターする必要がある。 をベースとしたリン酸塩の捕捉剤もまた、高リン酸塩血症の治療に使用されてい る。これらの化合物は、腸内リン酸塩と錯化して、高度に不溶性のリン酸アルミ ニウムを形成し；その捕捉されたリン酸塩は患者によって吸収されない。アルミ ニウムゲル類を長期間使用するとアルミニウムの蓄積が起こり、しばしば脳障害 、骨軟化症および筋疾患などの症状を伴うアルミニウム毒性をもたらす。 選ばれたイオン交換樹脂をリン酸塩の捕捉に使用することもまた提案されてい る。試験されたものには、XF 43311、XY 40013、XF 43254、XY 40011およびXY 4 らの樹脂は、高リン酸塩血症の治療に関して、捕捉効率の低さ、吸収されるリン 酸塩を大量に減少させるには高い投与量を使用する必要があることなど、いくつ かの欠点を有する。 したがって、上述の深刻な副作用の多くを引き起こすことなく許容できる服用 量レベルで経口投与できる改善されたリン酸塩の捕捉剤が必要とされている。発明の概要 本発明は、ある種の陰イオン交換ポリマーがリン酸塩を捕捉する性質を改善す るという発見に関する。本発明は、概して、イオン交換によって患者からリン酸 塩を除去する方法であって、少なくとも１種類のリン酸塩捕捉ポリマーを含有す る組成物の治療有効量の経口投与を含む方法を特微とする。本発明のポリマーは 架橋剤で架橋されていてもよい。 本発明は、臨床的に望ましくないあらゆる物質、特にカルシウムまたはアルミ ニウムの吸収を増加させることなく、胃腸管中のリン酸塩を捕捉することによっ てリン酸塩の血清レベルを減少させる効果的な治療を提供する。 他の特徴と利点は、以下の好ましい態様の説明と請求の範囲から明らかになる だろう。図面の簡単な説明 図１は、リン酸塩溶液をポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）で処 理した後の、溶液のリン酸塩濃度と捕捉されたリン酸塩との関係を示す図である 。 図２は、架橋型ポリアリルアミンと微晶質セルロース（プラシーボ）の補給飼 料を与えたラットから採取した糞試料中のリン酸塩の濃度を示すグラフである。 図３は、架橋型ポリアリルアミンと微晶質セルロース（プラシーボ）の補給飼 料を同様に与えたラットの尿のリン酸塩濃度を示すグラフである。発明の説明 本発明のポリマーは、一般に、親水性陰イオン交換樹脂、特に脂肪族アミンポ リマーを含む。その「アミン」基は、一級、二級または三級アミン、四級アンモ ニウム塩、アミジン、グアナジン（guanadine ）、ヒドラジンまたはそれらの組 み合わせの形態で存在しうる。アミンは、直鎖構造のポリマー内にあってもよく （例えばポリエチレンイミン、または、例えばジエチレントリアミンなどのポリ アミノアルカンと例えばエピクロロヒドリンなどの架橋剤の縮合ポリマーなど） 、またはポリマー骨格から突き出した官能基であってもよい（ポリアリルアミン 、ポリビニルアミンまたはポリ（アミノエチル）アクリレートなど）。 １つの態様において、前記ポリマーは、式 （式中、ｎは整数であり、各Ｒは、独立してＨまたは低級アルキル（例えば、１ 〜５個の炭素原子を有するものを含む）などの置換もしくは非置換アルキル、ア ルキルアミノ（例えば、エチルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを 含む）またはアリール（例えばフェニル）基である。）を有する繰り返し単位ま たはそのコポリマーにより特徴づけられる。 第２の態様において、前記ポリマーは、式 （式中、ｎは整数であり、各Ｒは、独立してＨまたは置換もしくは非置換アルキ ル（例えば、１〜５個の炭素原子を有するものを含む）、アルキルアミノ（例え ば、エチルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを含む）またはアリー ル（例えばフェニル）基であり、各Ｘ^-は交換可能な負に荷電した対イオンであ る。）を有する繰り返し単位またはそのコポリマーにより特徴づけられる。 本発明の第２の態様によるコポリマーの一例は、式 （式中、ｎは整数であり、各Ｒは、独立してＨまたは置換もしくは非置換のアル キル（例えば、１〜５個の炭素原子を有するものを含む）、アルキルアミノ（例 えば、エチルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを含む）またはアリ ール基（例えば、フェニル）であり、各Ｘ^-は交換可能な負に荷電した対イオン である。）を有する第１の繰り返し単位により特徴づけられ、；さらに式 （式中、各ｎは、独立して整数であり、各Ｒは、独立してＨまたは置換もしくは 非置換のアルキル（例えば、１〜５個の炭素原子を有するものを含む）、アルキ ルアミノ（例えば、エチルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを含む ）またはアリール基（例えば、フェニル）である。）を有する第２の繰り返し単 位により特徴づけられる。 第４の態様において、前記ポリマーは、式 （式中、ｎは整数であり、Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル（例え ば、１〜５個の炭素原子を有するものを含む）、アルキルアミノ（例えば、エチ ルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを含む）またはアリール基（例 えば、フェニル）である。）を有する繰り返し単位またはそのコポリマーにより 特徴づけられる。 本発明の第２の態様によるコポリマーの一例は、式 （式中、ｎは整数であり、Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル（例え ば、１〜５個の炭素原子を有するものを含む）、アルキルアミノ（例えば、エチ ルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを含む）またはアリール基（例 えば、フェニル）である。）を有する第１の繰り返し単位により特徴づけられ、 ；さらに式 （式中、各ｎは、独立して整数であり、Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のア ルキル（例えば、１〜５個の炭素原子を有するものを含む）、アルキルアミノ（ 例えば、エチルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを含む）またはア リール基（例えば、フェニル）である。）を有する第２の繰り返し単位により特 徴づけられる。 第５の態様において、前記ポリマーは、式 （式中、ｎは整数であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、独立してＨまたは置換もしくは非 置換のアルキル（例えば、１〜５個の炭素原子を有するものを含む）、およびア ルキルアミノ（例えば、エチルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを 含む）またはアリール基（例えば、フェニル）であり、各Ｘ^-は交換可能な負に 荷電した対イオンである。）を有する繰り返し単位またはそのコポリマーにより 特徴づけられる。 本発明の第５の態様による１つの好ましいポリマーにおいて、少なくともＲ基 の１つが水素原子である。 第６の態様において、前記ポリマーは、式 （式中、ｎは整数であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、独立してＨ、１〜２０個の炭素原 子を含む置換もしくは非置換のアルキル基、アルキルアミノ基（例えば、エチル アミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを含む）または６〜１２個の原子 を含むアリール基（例えば、フェニル）である。）を有する繰り返し単位または そのコポリマーにより特徴づけられる。 第７の態様において、前記ポリマーは、式 （式中、ｎは整数であり、各Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、独立してＨ、１〜２０個の 炭素原子を含む置換もしくは非置換のアルキル基、アルキルアミノ基（例えば、 エチルアミノなどの１〜５個の炭素原子を有するものを含む）または６〜１２個 の原子を含むアリール基（例えば、フェニル）であり、各Ｘ^-は交換可能な負に 荷電した対イオンである。）を有する繰り返し単位またはそのコポリマーにより 特徴づけられる。 各場合において、Ｒ基は１またはそれ以上の置換基を持つことができる。好適 な置換基としては、例えば四級アンモニウム基などの治療用陰イオン性基、また は１級および２級アルキルまたはアリールアミンなどのアミン基が挙げられる。 その他の好適な置換基の例としては、例えばヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ サミド、スルホンアミド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドラジン、グアナ ジン、尿素およびカルボン酸エステルなどが挙げられる。 これらのポリマーは、重合中または重合後の反応混合物に架橋剤を加えること などによって、架橋されていることが好ましい。好適な架橋剤の例は、ジアクリ レート類とジメタクリレート類（例えばエチレングリコールジアクリレート、プ ロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチ レングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブ チレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート 、ポリエチレングリコールジアクリレート）、メチレンビスアクリルアミド、メ チレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エピクロロヒドリ ン、エピブロモヒドリン、トルエンジイソシアナート、エチレンビスメタクリル アミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールＡ ジメタクリレート、ビスフェノールＡジアクリレート、１，４ブタンジオールジ グリシジルエーテル、１，２エタンジオールジグリシジルエーテル、１，３−ジ クロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，２ −ジブロモエタン、スクシニルジクロリド、ジメチルスクシネート、アクリロイ ルクロリドまたはピロメリット酸二無水物である。 架橋剤の量は、架橋剤とモノマーの合計重量に対して、概して約０．５〜約７ ５重量％、好ましくは約１〜約２５重量％である。他の態様において、架橋剤は ポリマーの約２〜約２０重量％存在させる。 場合によっては、ポリマーを重合後に架橋する。そのような架橋を施す一つの 方法としては、エピクロロヒドリン、スクシニルジクロリド、ビスフェノールＡ のジグリシジルエーテル、ピロメリット酸二無水物、トルエン（toluence）ジイ ソシアナートおよびエチレンジアミンなどの二官能架橋剤とポリマーの反応を含 む。典型的な例としては、エピクロロヒドリンとポリ（エチレンイミン）の反応 である。この例では、ポリエチレンイミン（１００部）を含有する溶液にエピク ロロヒドリン（１〜１００部）を加え、加熱して反応を促進する。既に重合した 物質の架橋を引き起こす他の方法には、電離放射線、紫外線、電子ビーム類、ラ ジカルへの暴露および熱分解などがあるが、これらに限られるわけではない。 好ましい架橋剤の例としては、エピクロロヒドリン、１，４ブタンジオールジ グリシジルエーテル、１，２エタンジオールジグリシジルエーテル、１，３−ジ クロロプロパン、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，２ −ジブロモエタン、スクシニルジクロリド、ジメチルスクシネート、トルエンジ イソシアナート、アクリロイルクロリドおよびピロメリット酸二無水物が挙げら れる。 負に荷電した対イオンＸ^-は、有機イオン、無機イオンまたはそれらの組み合 わせであってもよい。本発明に用いるのに好適な無機イオンとしては、ハライド （特に塩化物）、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、水酸化物塩、硝酸塩、 過硫酸塩および亜硫酸塩が挙げられる。好適な有機イオンとしては、酢酸塩、ア スコルビン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクエン酸塩、ヒドロクエン 酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸 塩、およびコール酸塩が挙げられる。 好ましい態様において、対イオンは患者に対して有害な副作用を持たず、むし ろ患者に対して治療的または栄養的に利益を有するように選択される。実施例 候補ポリマーを、ｐＨ７のリン酸塩含有溶液中でそれらを３時間攪拌すること によって試験した。その溶液は、小腸中に存在する状態を模倣するように設計し た。 ｐＨは、試験開始時に一度と、試験終了時にもう一度、ＮａＯＨまたはＨＣｌ 水溶液のいずれかを用いて、ｐＨ７に調整した。３時間後、ポリマーを濾過し、 試験溶液中の残存リン酸塩濃度を分光光度法で決定した。初期リン酸塩濃度と最 終濃度の差を用いて、ポリマーに捕捉されたリン酸塩の量を決定した。その結果 を、出発ポリマー１グラムあたりのミリ当量（ｍｅｑ／ｇ）として表わす。 下記表１は、いくつかのポリマーについて得られた結果を示す。数値が高いほ ど、より有効なポリマーを示す。 ＊ 残存溶液のリン酸塩レベルが〜５ｍＭである時の値を適用している。 表２はリン酸塩を捕捉する他の各種の物質を用いて得られた結果を示す。 ＊ 残存溶液のリン酸塩レベルが〜５ｍＭである時の値を適用している。 表３はポリエチレンイミンと、有機および無機酸とから得られた種々の塩に対 して得られた結果を示す。 ＊ 残存溶液のリン酸塩レベルが〜５ｍＭである時の値を適用している。 、そのカルシウムはリン酸イオンなどのイオンに結合するために利用されるが、 そのポリマーによって放出されないので、患者によって吸収されないと考えられ る。 ポリマーと無機ゲルの両方のこれらすべての物質により捕捉されるリン酸塩の 量は、いずれもリン酸塩の濃度が変化するにつれて変動すると予想される。下記 図１のグラフは、溶液のリン酸塩濃度とポリ（ジメチルアミノプロピルアクリル アミド）に捕捉されたリン酸塩の量との関係を示す。この種の他のポリマーも同 様の関係を示すと予想される。 もう１つのタイプの試験において、リン酸塩にさらす前に、患者の胃で起こる であろうように、ポリマーを酸性環境にさらした。固体（０．１ｇ）を４０ｍＬ の０．１Ｍ ＮａＣｌ中に懸濁した。この混合物を１０分間攪拌し、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて３．０に調整し、さらにその混合物を３０分間攪拌した。その 混合物を遠心分離し、上清をデカンテーションし、固体を４０ｍＬの０．１ｍ ＮａＣｌ中に再懸濁した。その混合物を１０分間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌを用いて ｐＨを３．０に調整し、その混合物を３０分間攪拌した。その混合物を遠心分離 し、上清をデカンテーションし、その固体残渣を通常のリン酸塩分析評価に使用 した。種々のポリマーと水酸化アルミニウム乾燥ゲルについて、結果を表４に示 す。ほとんどの場合、捕捉されたリン酸塩の量の値は、通常の分析評価よりもこ の試験の方が高い。 ＊ 残存溶液のリン酸塩レベルが〜５ｍＭである時の値を適用している。ラット食餌リン排出モデル ６〜８週齢のスプレーグ・ドーリーラット６匹を代謝かごに入れ、０．２８％ 無機リンを含有する半精製齧歯類飼料粉末を与えた。その飼料に１．７％ポリ（ アリルアミン／エピクロロヒドリン）または微晶質セルロースを補足した；ラン ダムな順番でセルロースまたはポリ（アリルアミン／エピクロロヒドリン）を与 えることにより、動物をそれら自身の対照とした。ラットを３日間自由に摂食さ せることにより、飼料に順応させた。次の４８時間中に排泄された糞を集め、凍 結乾燥し、粉末状態に粉砕した。無機リン酸塩含量は、タウスキー（Taussky ） およびショール(Shorr)：無機リン酸塩の微量測定の方法に従って測定した。１ グラムの粉末糞を燃やして炭素を除去し、ついで、６００℃のオーブンで灰化し た。次に、濃ＨＣｌを加えてリンを溶解した。そのリンを硫酸第一鉄−モリブデ ン酸アンモニウム試薬で測定した。パーキン−エルマー分光光度計を用い、１ｃ ｍセルを通して７００ｎｍで、青色の強度を測定した。 その結果を図２に示す。糞リン酸塩濃度は全ての動物で増大した。部分的腎摘出ラットにおける尿リン酸塩排出 約８週齢のスプレーグ・ドーリーラットに７５％の腎摘出を施した。１つの腎 臓を外科的に摘出し、反対側の腎臓につながる腎動脈流の約５０％を結紮した。 その動物に、０．３８５％無機リンと１０％ポリ（アリルアミン／エピクロロヒ ドリン）またはセルロースのいずれかを含有する半精製齧歯類飼料を与えた。特 定の日に尿を集め、リン酸塩含量を分析した。吸収された食餌リン酸塩は、血清 リン酸塩濃度を維持するために尿中に排出される。 その結果を図３に示す。いずれの動物も高リン酸塩血症または尿毒症にはなら ず、残っている腎臓機能が吸収したリン酸塩負荷を十分濾過できることが示され た。ポリ（アリルアミン／エピクロロヒドリン）を受けた動物は、リン酸塩排出 量が減少する傾向を示した。これは、リン酸塩吸収が減少したことを示している 。合成 ポリ（アリルアミンヒドロクロリド） −１）窒素ガス導入口を上部に持つ冷却器 と２）温度計と３）機械的攪拌子を備えた５Ｌの水ジャケット付反応釜に、濃塩 酸（２５９０ｍＬ）を加えた。反応釜のジャケットに０℃で水を循環させること により、該酸を５℃まで冷却した。温度を５〜１０℃で維持し攪拌しながらアリ ルアミン（２３６２ｍＬ；１７９８ｇ）を滴下して加えた。添加完了後、１３３ ８ｍＬの液体を６０−７０℃で真空蒸発によって除去した。８１ｍＬの水中に懸 濁したアゾビス（アミジノプロパン）ジヒドロクロリド（３６ｇ）を加えた。釜 を窒素雰囲気下で攪拌しながら５０℃まで２４時間加熱した。８１ｍＬの水中に 懸濁したアゾビス（アミジノプロパン）ジヒドロクロリド（３６ｇ）を再び加え 、加熱と攪拌をさらに４４時間続けた。蒸留水（７２０ｍＬ）を加え、攪拌しな がら溶液を放冷した。攪拌中のメタノール溶液（３０Ｌ）に該液体を滴下して加 えた。ついで、固体を濾過で分取し、メタノール（３０Ｌ）中に再懸濁して、１ 時間攪拌し、濾過により集めた。このメタノールリンスを１回以上繰り返し、固 体を真空オーブン中で乾燥させて、２６９１ｇの粉状の白色固体（ポリ（アリル アミン）ヒドロクロリド）を得た。ポリ（アリルアミン／エピクロロヒドリン） −５ガロンのバケツに、ポリ（アリ ルアミンヒドロクロリド）（２．５ｋｇ）と水（１０Ｌ）を加えた。混合物を攪 拌して溶解させ、固体のＮａＯＨを用いてｐＨを１０に調整した。溶液をバケツ 中で室温まで放冷し、エピクロロヒドリン（２５０ｍＬ）を攪拌しながら１度に すべて加えた。混合物を、約１５分後にゲル化するまでゆっくり攪拌した。室温 で１８時間ゲルを硬化させ続けた。ついで、ゲルを取り出し、イソプロパノール （約７．５Ｌ）とともにブレンダーに入れた。ゲルをブレンダー中で約５００ｍ Ｌのイソプロパノールと混合した。〜３分間混合して粗粒子を形成させ、次いで 固体を濾過により集めた。固体を９ガロンの水中に懸濁させ、１時間混合物を攪 拌して、固体を濾過により集めることにより、固体を３回リンスした。固体をイ ソプロパノール（６０Ｌ）中に懸濁させ、１時間混合物を攪拌し、固体を濾過に より集めることにより、固体を１回リンスした。固体を１８時間真空オーブン中 で乾燥させて、１．５５Ｋｇの粉状のもろい白色固体を得た。ポリ（アリルアミン／ブタンジオールジグリシジルエーテル） −５ガロンのプラ スチックのバケツに、ポリ（アリルアミンヒドロクロリド）（５００ｇ）と水（ ２Ｌ）を加えた。混合物を攪拌して溶解させ、固体のＮａＯＨ（１４２．３ｇ） 用いてｐＨを１０に調整した。溶液をバケツ中で室温まで放冷した後、１，４− ブタンジオールジグリシジルエーテル（１３０ｍＬ）を攪拌しながら１度にすべ て加えた。混合物を４分後にゲル化するまでゆっくり攪拌した。ゲルを室温で１ ８時間硬化させ続けた。ついで、ゲルを取り出し、７５℃の真空オーブン中で２ ４時間乾燥させた。乾燥固体を粉状にし、−３０メッシュのふるいにかけ、つい で６ガロンの水中に懸濁させた。１時間攪拌した後、固体を濾取し、リンス工程 を２回以上繰り返した。固体をイソプロパノール（３ガロン）中で２回リンスし 、５０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させて、５８０ｇの白色固体を得た。ポリ（アリルアミン／エタンジオールジグリシジルエーテル） −１００ｍＬのビ ーカーに、ポリ（アリルアミンヒドロクロリド）（１０ｇ）と水（４０ｍＬ）を 加えた。混合物を攪拌して溶解させ、固体のＮａＯＨを用いてｐＨを１０に調整 した。溶液をビーカー中で室温まで放冷した後、１，２エタンジオールジグリシ ジルエーテル（２．０ｍＬ）を攪拌しながら１度にすべて加えた。混合物を室温 で１８時間硬化させ続けた。ついで、ゲルを取り出し、５００ｍＬのメタノール と混合した。固体を濾取し、水（５００ｍＬ）中に懸濁した。１時間攪拌した後 、固体を濾取し、リンス工程を繰り返した。固体をイソプロパノール（４００ｍ Ｌ）中で２回リンスし、５０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させて８．７ｇ の白色固体を得た。ポリ（アリルアミン／ジメチルスクシネート） −５００ｍＬの丸底フラスコに、 ポリ（アリルアミンヒドロクロリド）（１０ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、 およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、ジメチルスク シネート（１ｍＬ）を加えた。溶液を加熱還流し、３０分後攪拌を止めた。１８ 時間後、溶液を室温まで冷却し、固体を濾取し、水（１Ｌ）中に懸濁した。１時 間攪拌後、固体を濾取し、リンス工程をさらに２回繰り返した。その固体をイソ プロパノール（８００ｍＬ）中で１回リンスし、５０℃の真空オーブン中で２４ 時間乾燥させて５．９ｇの白色固体を得た。ポリ（アリルトリメチルアンモニウムクロリド） −マグネチックスターラー、温 度計、および窒素ガス導入口を上部に持つ冷却器を備えた５００ｍＬの三つ口フ ラスコに、エピクロロヒドリン（５．０ｇ）で架橋されたポリ（アリルアミン） 、メタノール（３００ｍＬ）、ヨウ化メチル（２０ｍＬ）、および炭酸ナトリウ ム（５０ｇ）を加えた。ついで、混合物を冷却し、水を加えて総体積を２Ｌにし た。濃塩酸を泡立たなくなるまで加え、残った固体を濾取した。１時間攪拌する ことによって、固体を１０％のＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）中で２回リンスし、続い て濾過により固体を回収した。ついで、固体を水（２Ｌ）中に懸濁させ、１時間 攪拌することによって、３回リンスし、固体を回収した。最後に、固体を上記の ようにメタノール中でリンスし、５０℃の真空オーブン中で１８時間乾燥させて 、７．７ｇの白色粉状固体を得た。ポリ（エチレンイミン）／アクリロイルクロリド −機械的攪拌子、温度計、およ び添加ロートを備えた５Ｌの三つ口フラスコ内に、ポリエチレンイミン（５１０ ｇの５０％水溶液（乾燥ポリマーの２５５ｇと等量）とイソプロパノール（２． ５Ｌ）を加えた。アクリロイルクロリド（５０ｇ）を３５分間かけて添加ロート を通して滴下して加え、温度は２９℃未満に保った。ついで、この溶液を攪拌し ながら６０℃まで１８時間加熱した。溶液を冷却し、ただちに固体を濾取した。 その固体を水（２ガロン）中に懸濁し、１時間攪拌し、濾過して固体を回収する ことにより、３回リンスした。固体をメタノール（２ガロン）中に懸濁し、３０ 分間攪拌し、濾過して固体を回収することにより、１回リンスした。最後に、そ の固体を上記のようにイソプロパノール中でリンスし、５０℃の真空オーブン中 で１８時間乾燥させて、２０６ｇの薄オレンジ色の粉状固体を得た。 ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）−ジメチルアミノプロピルアク リルアミド（１０ｇ）とメチレン−ビスアクリルアミド（１．１ｇ）を、１００ ｍＬの三つ口フラスコに入れた５０ｍＬの水に溶かした。この溶液を窒素下で１ ０分間攪拌した。過硫酸カリウム（０．３ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（ ０．３ｇ）をそれぞれ２〜３ｍＬの水に溶解した後、混合した。数秒後、窒素下 を保ったまま、この溶液をモノマー溶液に加えた。ただちにゲルが生成し、これ を一晩放置した。ゲルを取り出し、５００ｍＬのイソプロパノールと混合した。 固体を濾取し、アセトンで３回リンスした。固体白色粉末を濾取し、真空オーブ ン中で乾燥させて、６．１ｇを得た。 ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）＝［ポリ（ＭＡＰＴＡＣ）］ −［３−（メタクリロイルアミノ）プロピル］トリメチルアン モニウムクロリド（５０％水溶液３８ｍＬ）およびメチレンビスメタクリルアミ ド（２．２ｇ）をビーカー中で室温で攪拌した。メタノール（１０ｍＬを添加し 、溶液を４０℃まで温めてビスアクリルアミドを完全に溶解させた。過硫酸カリ ウム（０．４ｇ）を加え、溶液を２分間攪拌した。メタ重亜硫酸カリウム（０． ４ｇ）を加えて、攪拌を続けた。５分間後に溶液を窒素雰囲気下に置いた。２０ 分後、溶液は大量の沈殿物を含有しており、この溶液を一晩放置した。固体をイ ソプロパノールで３回洗浄し、濾過により集めた。ついで、固体を水５００（ｍ Ｌ）中に懸濁させ、数時間攪拌して遠心分離により集めた。固体を再び水で洗浄 し、濾過により集めた。ついで、固体を真空オーブン中で乾燥させ、２１．９６ ｇを得た。 ポリ（エチレンイミン）「Ａ」−ポリエチレンイミン（５０ｇの５０％水溶液； サイエンティフィック・ポリマー・プロダクツ(Scientific Polymer Products) ）を水（１００ｍＬ）に溶解させた。エピクロロヒドリン（４．６ｍＬ）を滴下 して加えた。その溶液を４時間５５℃まで加熱した後、ゲル化した。そのゲルを 取り出し、水（１Ｌ）と混合して、固体を濾取した。それを水（２Ｌ）中に再懸 濁し、１０分間攪拌した。その固体を濾取し、水で１回、イソプロパノールで２ 回リンスを繰り返し、生成したゲルを真空オーブン中で乾燥させて、２６．３ｇ のゴム状固体を得た。 ９．２および２．３ｍＬのエピクロロヒドリンを用いた以外は、同様の手法でポ リ（エチレンイミン）「Ｂ」およびポリ（エチレンイミン）「Ｃ」 を、それぞれ 製造した。ポリ（メチルメタクリレート−コージビニルベンゼン） −メチルメタクリレート （５０ｇ）およびジビニルベンゼン（５ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル （１．０ｇ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で１８ 時間加熱還流した。固形白色沈殿物を濾取し、アセトン中で１回リンスし（遠心 分離によって収集）、水中で１回リンスし（濾過によって収集、真空オーブン中 で乾燥させて１９．４ｇを得た。 ポリ（ジエチレントリアミンメタクリルアミド）−ポリ（メチルメタクリレート −コージビニルベンゼン）（２０ｇ）をジエチレントリアミン（２００ｍＬ）中 に懸濁し、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。固体を濾過によって集め、水 （５００ｍＬ）中に再懸濁し、３０分間攪拌し、濾過し、水（５００ｍＬ）中に 再懸濁し、３０分間攪拌し、濾過し、イソプロパノール中で簡単にリンスし、真 空オーブン中で乾燥させて１８．０ｇを得た。 ポリ（ペンタエチレンヘキサミンメタクリルアミド）、ポリ（テトラエチレンペ ンタミンメタクリルアミド）およびポリ（トリエチレンテトラアミンメタクリル アミド） を、ポリ（ジエチレントリアミンメタクリルアミド）と同様の方法で、 それぞれペンタエチレンヘキサミン、テトラエチレンペンタミンおよびトリエチ レンテトラアミンから製造した。ポリ（メチルメタクリレート／ＰＥＩ） −ヘキサノール（９１５０ｍＬ）とポリ エチレンイミン（水１５ｇ中１５ｇ）を含有する混合物に、ポリ（メチルメタク リレート−コージビニルベンゼン）（１．０ｇ）を加えた。その混合物を窒素下 で４日間加熱還流した。その反応液を冷却し、固体を濾取し、メタノール（３０ ０ｍＬ）中に懸濁し、１時間攪拌し、濾取した。リンスをイソプロパノールで１ 回繰り返し、固体を真空オーブン中で乾燥させて０．７１ｇを得た。 ポリ（アミノエチルメタクリルアミド）−ポリ（メチルメタクリレート−コージ ビニルベンゼン）（２０ｇ）をエチレンジアミン９２００ｍＬ）中に懸濁し、窒 素雰囲気下で３日間加熱還流した。固体を遠心分離によって集め、それを水（５ ００ｍＬ）中に再懸濁し、３０分間攪拌し、固体を濾取することによって洗浄し た。その固体を水中でさらに２回洗浄し、イソプロパノール中で１回洗浄し、真 空オーブン中で乾燥させて１７．３ｇを得た。 ポリ（ジエチルアミノプロピルメタクリルアミド）−ポリ（メチルメタクリレー ト−コージビニルベンゼン）（２０ｇ）をジエチルアミノプロピルアミン（２０ ０ｍＬ）中に懸濁し、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。固体を濾過によっ て集め、水（５００ｍＬ）中に再懸濁し、濾取し、水（５００ｍＬ）中に再懸濁 し、濾過によって集め、イソプロパノール中で簡単にリンスし、真空オーブン中 で乾燥させて８．２ｇを得た。 ＮＨＳ−アクリレート−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、１５７．５ｇ ）を５Ｌフラスコ中のクロロホルム（２３００ｍＬ）に溶解した。その溶液を０ ℃に冷却し、温度を２℃に維持しながらアクリロイルクロリド（１３２ｇ）を滴 下して加えた。添加が完了した後、その溶液を１．５時間攪拌し、分液ロート中 で、水（１１００ｍＬ）でリンスし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧下で除去し、その残渣に少量の酢酸エチルを加えた。この混合物を攪拌しなが らヘキサン（２００ｍＬ）に注いだ。その溶液を、さらに酢酸エチル（４００ｍ Ｌ）を加えながら、加熱還流した。不溶性ＮＨＳを濾過し、ヘキサン（１Ｌ）を 加え、その溶液を加熱還流し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、その溶液を＜ １０℃に放冷した。次に固体を濾取し、真空オーブン中で乾燥させて１２５．９ ｇを得た。次に、さらに冷却することにより、８０ｇの第２収量を集めた。 ポリ（ＮＨＳ−アクリレート）−ＮＨＳ−アクリレート（２８．５ｇ）、メチレ ンビスアクリルアミド（１．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を １Ｌフラスコ中で混合し、窒素雰囲気下で５０℃に加熱した。アゾビスイソブチ ロニトリル（０．２ｇ）を加え、その溶液を１時間攪拌し、過剰のＮ−ヒドロキ シスクシンイミドを濾過によって除去し、窒素雰囲気下で４．５時間、５０℃に 加熱した。次に、その溶液を冷却し、固体を濾取し、テトラヒドロフラン中でリ ンスし、真空オーブン中で乾燥させて１６．１ｇを得た。 ポリ（グアニジノブチルアクリルアミド）−固形ＮａＯＨを用いてｐＨ９に調整 しておいたアグマチン（１．５ｇ）を含有する水（２５ｍＬ）にポリ（ＮＨＳ− アクリレート）（１．５ｇ）を懸濁した。その溶液を４日間攪拌した。その時点 でｐＨは６．３に下がっていた。水を加えて合計５００ｍＬとし、その溶液を３ ０分間攪拌し、固体を濾取した。その固体を水中で２回リンスし、イソプロパノ ール中で２回リンスし、真空オーブン中で乾燥させて０．４５ｇを得た。 ポリ（メタクリロイルクロリド）−メタクリロイルクロリド（２０ｍＬ）、ジビ ニルベンゼン（純度８０％のもの４ｍＬ）、ＡＩＢＮ（０．４ｇ）およびＴＨＦ （１５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で６０℃で1８時間攪拌した。その溶液を冷却し 、固体を濾過し、ＴＨＦ中でリンスした後、アセトン中でリンスし、真空オーブ ン中で乾燥させて８．１ｇを得た。 ポリ（グアニジノブチルメタクリルアミド）−ポリ（メタクリロイルクロリド） （０．５ｇ）、硫酸アグマチン（１．０ｇ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ） およびアセトン（５０ｍＬ）を一緒にして４日間攪拌した。水（１００ｍＬ）を 加え、その混合物を６時間攪拌した。固体を濾取し、水（５００ｍＬ）中に再懸 濁し、３０分間攪拌し、固体を濾取することによって洗浄した。水で２回、メタ ノールで１回の洗浄を繰り返し、固体を真空オーブン中で乾燥させて０．４１ｇ を得た。 ポリ（グアニジノアクリルアミド）−アグマチンを重炭酸アミノグアニジン（５ ．０ｇ）に置き換え、ポリ（グアニジノブチルアクリルアミド）の手法に従って 、０．７５ｇを得た。ポリ（ＰＥＨ／ＥＰＩ） −ペンタエチレンヘキサミン（２０ｇ）と水（１００ｍ Ｌ）を含有する溶液に、温度を６５℃に保ちながら、エピクロロヒドリン（１． ５ｇ）を滴下して加えた。その溶液をゲル化するまで攪拌し、（６５℃で）４時 間加熱し続けた。室温に一晩静置した後、ゲルを取り出し、水（１Ｌ）と混合し た。固体を濾取し、水を加え（１Ｌ）、混合と濾過を繰り返した。そのゲルをイ ソプロパノール中に懸濁し、得られた固体を濾過によって集め、真空オーブン中 で乾燥させて２８．２ｇを得た。 エチリデンビスアセトアミド−アセトアミド（１１８ｇ）、アセトアルデヒド（ ４４．０６ｇ）、酢酸銅（０．２ｇ）、および水（３００ｍＬ）を冷却器、温度 計、および機械的攪拌子を備えた１リットルの三つ口フラスコに入れた。濃ＨＣ ｌ（３４ｍＬ）を加え、混合物を攪拌しながら４５〜５０℃まで２４時間加熱し た。次いで、水を真空中で除去すると厚いスラッジが残り、これを５℃まで冷却 して結晶を形成させた。アセトン（２００ｍＬ）を加え、数分間攪拌した後、固 体を濾取して捨てた。アセトンを０℃まで冷却し、固体を濾取した。この固体を ５００ｍＬのアセトン中でリンスし、１８時間風乾して、３１．５ｇを得た。 ビニルアセトアミド−温度計、機械的攪拌子、およびビグロウカラム（Vigroux column）の頂上につないだ分留頭を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、エチ リデンビスアセトアミド（３１．０５）、炭酸カルシウム（２ｇ）、およびセリ ット５４１（２ｇ）を入れた。ポットを１８０〜２２５℃まで加熱することによ って、混合物を３５ｍｍＨｇで減圧蒸留した。単一のフラクションだけが採取さ れ（１０．８ｇ）、このものは生成物に加えて大量のアセトアミドを含んでいた （ＮＭＲで測定）。この固体生成物をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解させ て、重合に使用する粗製溶液を得た。 ポリ（ビニルアセトアミド）−粗製ビニルアセトアミド溶液（１５ｍＬ）、ジビ ニルベンゼン（１ｇ、工業用、純度５５％、混合異性体）、およびＡＩＢＮ（０ ．３ｇ）を混合し、窒素雰囲気下で９０分間加熱還流すると、固体沈殿物が生じ た。溶液を冷却し、イソプロパノール（５０ｍＬ）を加えて、遠心分離によって 固体を集めた。固体をイソプロパノール中で２回、水中で１回リンスし、真空オ ーブン中で乾燥させて、０．８ｇを得た。 ポリ（ビニルアミン）−ポリ（ビニルアセトアミド）（０．７９ｇ）を、水２５ ｍＬと濃ＨＣｌ２５ｍＬを含む１００ｍＬの一口フラスコに入れた。混合物を５ 日間還流させた後、固体を濾取し、水中で１回、イリプロパノール中で２回リン スし、真空オーブン中で乾燥させて、０．７７ｇを得た。この反応の生成物（〜 ０．８４ｇ）をＮａＯＨ（４６ｇ）と水（４６ｇ）中に懸濁し、沸騰するまで加 熱した（〜１４０℃）。発泡があるので温度を下げ、〜１００℃で２時間維持し た。水（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過により集めた。水中で１回リンスした 後、固体を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、酢酸を用いてｐＨ５に調整した。固体 を再び濾取し、水でリンスした後、イソプロパノールでリンスし、真空オーブン 中で乾燥させて、０．５１ｇの生成物を得た。ポリ（トリメチルアンモニオメチルスチレンクロリド） は、トリメチルアンモニ オメチルスチレンクロリド）とジビニルベンゼンとのコポリマーである。ポリ（ＤＥＴ／ＥＰＩ） は、ジエチレントリアミンとエピクロロヒドリンとの反 応により生成するポリマーである。ポリ（エチレンイミン）塩 −ポリエチレンイミン（水２５ｇに２５ｇを溶解した もの）を水（１００ｍＬ）に溶解し、トルエン（１Ｌ）と混合した。エピクロロ ヒドリン（２．３ｍＬ）を加え、その混合物を機械的に激しく攪拌しながら６０ ℃で１８時間加熱した。その混合物を冷却し、固体を濾取し、メタノール（２Ｌ ）中に再懸濁し、１時間攪拌し、遠心分離によって集めた。その固体を水（２Ｌ ）中に懸濁し、１時間攪拌し、濾取し、水（４Ｌ）中に懸濁し、１時間攪拌し、 再び濾取した。その固体をアセトン（４Ｌ）中に懸濁し、１５分間攪拌し、液体 を捨て、アセトン（２Ｌ）を加え、その混合物を１５分間攪拌し、再びアセトン を捨て、固体を真空オーブン中で乾燥させて、中間体「Ｄ」を得た。ポリ（硫酸エチレンイミンＡ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ） 中に懸濁し、３０分間攪拌し、硫酸（１．１ｇ）で一部中和した。その混合物を さらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中に再懸濁し 、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（硫酸エチレンイミンＢ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ） 中に懸濁し、３０分間攪拌し、硫酸（０．５７ｇ）で一部中和した。その混合物 をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中に再懸濁 し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（硫酸エチレンイミンＣ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ） 中に懸濁し、３０分間攪拌し、硫酸（０．２８ｇ）で一部中和した。その混合物 をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中に再懸濁 し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（硫酸エチレンイミンＤ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ） 中に懸濁し、３０分間攪拌し、硫酸（０．１１ｇ）で一部中和した。その混合物 をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中に再懸濁 し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（酒石酸エチレンイミンＡ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、酒石酸（１．７２ｇ）で一部中和した。その混 合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中に再 懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（酒石酸エチレンイミンＢ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、酒石酸（０．８６ｇ）で一部中和した。その混 合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中に再 懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（酒石酸エチレンイミンＣ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、酒石酸（０．４３ｇ）で一部中和した。その混 合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中に再 懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンＡ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１ ５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、アスコルビン酸（４．０５ｇ）で一部 中和した。その混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２ ００ｍＬ）中に再懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させ た。ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンＢ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１ ５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、アスコルビン酸（２．０２ｇ）で一部 中和した。その混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２ ００ｍＬ）中に再懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させ た。ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンＣ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１ ５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、アスコルビン酸（１．０１ｇ）で一部 中和した。その混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２ ００ｍＬ）中に再懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させ た。ポリ（クエン酸エチレンイミンＡ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍ Ｌ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、クエン酸（１．４７ｇ）で一部中和した。そ の混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中 に再懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（クエン酸エチレンイミンＢ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍ Ｌ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、クエン酸（０．７４ｇ）で一部中和した。そ の混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中 に再懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（クエン酸エチレンイミンＣ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍ Ｌ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、クエン酸（０．３７ｇ）で一部中和した。そ の混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中 に再懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（コハク酸エチレンイミンＡ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍ Ｌ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、コハク酸（１．３６ｇ）で一部中和した。そ の混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中 に再懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（コハク酸エチレンイミンＢ） −中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍ Ｌ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、コハク酸（０．６８ｇ）で一部中和した。そ の混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール（２００ｍＬ）中 に再懸濁し、５分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ（エチレンイミンクロリド） −ポリエチレンイミン（水１００ｇ中１００ｇ ）を水（さらに６４０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを濃ＨＣｌを用いて１０に調整した 。イソプロパノール（１．６Ｌ）を加えた後、エピクロロヒドリン（１９．２ｍ Ｌ）を加えた。その混合物を窒素下で６０℃で１８時間攪拌した。固体を濾取し 、ロート上で、メタノール（３００ｍＬ）でリンスした。その固体をメタノール （４Ｌ）中に再懸濁し、３０分間攪拌し、固体を濾取することにより、リンスし た。メタノールで２回リンスを繰り返した後、水（１ガロン）中に再懸濁した。 濃ＨＣｌを用いてｐＨを１．０に調整し、固体を濾取し、水（１ガロン）中に再 懸濁し、ｐＨを濃ＨＣｌを用いて再び１．０に調整し、その混合物を３０分間攪 拌し、固体を濾取した。メタノールリンスを再び繰り返し、固体を真空オーブン 中で乾燥させて１１２．４ｇを得た。ポリ（ジメチレンエチレンイミンクロリド） −ポリ（エチレンイミンクロリド） （５．０ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）中に懸濁し、炭酸ナトリウム（５０ｇ ）を得た。ヨウ化メチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を加熱して、３日間還流し た。水を加えて総体積を５００ｍＬにし、その混合物を１５分間攪拌し、固体を 濾取した。その固体を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、濾過した 。その固体を水（１Ｌ）中に懸濁し、ｐＨを濃ＨＣｌを用いて７．０に調整し、 その混合物を１０分間攪拌した。固体を濾取し、イソプロパノール（１Ｌ）中に 再懸濁し、３０分間攪拌し、濾取し、真空オーブン中で乾燥させて６．３３ｇを 得た。使用 本発明の方法は、高リン酸塩血症を持つ患者の治療を含む。腎不全、上皮小体 機能不全、偽性上皮小体機能低下、急性非処置（untreated ）先端巨大症、リン 酸塩の過剰投薬、および横紋筋融解症や悪性疾患の治療中に起こるような急性の 組識破壊を持つ患者では、通例、血清リン酸塩濃度が上昇している。 本明細書で使用する「患者」という用語は、リン酸塩捕捉剤を投与できるあら ゆる哺乳類の患者を意味するものと解釈される。特に本発明の方法による治療が 特に意図される患者としては、ヒト、ヒト以外の霊長類、ヒツジ類、ウマ類、畜 牛類、ヤギ類、ブタ類、イヌ類、ネコ類、ウサギ類、モルモット類、ハムスター 類、アレチネズミ類、ラット類およびマウス類が挙げられる。 本発明の方法で使用される組成物は、治療有効量で経口投与される。また、そ のポリマーは投与時に非毒性かつ安定であることが好ましい。化合物の治療有効 量とは、治療される特定の状態に対してある結果をもたらすまたはある影響を発 揮する量をいう。本明細書で用いられるように、リン酸塩捕捉剤の治療有効量と は、それを投与された患者の血清リン酸塩レベルを減少させるのに有効な量を意 味する。 「非毒性」という用語は、治療有効量で摂取したときに、ポリマーも、イオン 交換によって体内に放出されるあらゆるイオンも、全くまたはほとんど有害でな いことをいう。 「安定」という用語は、治療有効量で摂取したときに、ポリマーが溶解せず、 または分解して有害性を示すおそれのある副生成物を形成することなく、捕捉さ れたリン酸塩を体外へ輸送することができるように実質的に完全な状態を保つこ とをいう。 本医薬組成物は、一般に、よく知られており容易に入手できる成分を用いて、 既知の方法によって調製される。本発明の組成物を製造する際には、ポリマー性 リン酸塩捕捉剤を単独で使用してもよいし、担体と混合し、担体で希釈し、また はカプセル、サシェ（sachet）、紙もしくは他の容器の形態をとりうる担体内に 封入してもよい。担体を希釈剤とする場合、それは、ポリマー用ビヒクル、補形 薬または媒体として機能する固体、半固体または液状物のいずれであってもよい 。したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ 剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、（固形、または液体媒体中の）エアゾ ール、軟または硬ゼラチンカプセル剤、滅菌包装散剤などの形態をとりうる。好 適な担体、補形薬および希釈剤の例には、食物、飲料物、乳糖、ブドウ糖、ショ 糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、アルギナート、トラガ カントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロ リドン、セルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロ ピルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、およびタルク があげられる。 しかし、本発明に関する上述の説明は単に例示を目的とするに過ぎず、本発明 の思想から逸脱することのないその他の変更、態様および等価物も、当業者にと っては明白であると理解すべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年７月２日 【補正内容】 請求の範囲 １．患者におけるリン酸イオンの除去による治療のための医薬の製造におけるア ミンポリマーの使用であって、該ポリマーは式： または （式中、Ｒは、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換 アルキルアミノまたは置換もしくは非置換アリールからなる群より選択されるも のであり、ただし、少なくとも１つのＲは置換アルキルまたは置換アリール基で ある） を有するか、またはそのコポリマーであるアミンポリマーの使用。 ２．少なくとも１つのＲが、４級アンモニウム基、ヒドロキシ、アルコキシ、カ ルボキサミド、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドラジン、グアナジン、尿素およ びカルボン酸エステルからなる群より選ばれた１つ以上の基により置換されてい るアルキルまたはアリール基である請求項１記載の使用。 ３．１つのＲが水素であり、その他のＲが４級アンモニウム置換アルキルである 先行する請求項いずれか記載の使用。 ４．ポリマーが式： を有する先行する請求項いずれか記載の使用。 ５．ポリマーがコポリマーであり、第２のモノマーが式： （式中、Ｒは、独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ア ミノアルキルおよび置換または非置換アリールからなる群より選択されるもので ある） を有する先行する請求項いずれか記載の使用。 ６．第２のモノマーにおいて、１つのＲが水素であり、１つのＲがアルキルであ る先行する請求項いずれか記載の使用。 ７．患者におけるリン酸イオンの除去による治療のための医薬の製造におけるア ミンコポリマーの使用であって、該ポリマーは式： または （式中、第１のモノマーにおいて、１つのＲは、４級アンモニウム置換アルキル 基であり、あらゆる追加のＲは水素であり、第２のモノマーにおいて、１つのＲ はアルキル基であり、あらゆる追加のＲは水素である） を有するアミンコポリマーの使用。 ８．ポリマーが式： を有する先行する請求項いずれか記載の使用。 ９．ポリマーが架橋されている先行する請求項いずれか記載の使用。 １０．治療が胃腸管からリン酸塩を除去する先行する請求項いずれか記載の使用 。 １１．治療が高リン酸塩血症の治療である先行する請求項いずれか記載の使用。 １２．医薬が経口投与される先行する請求項いずれか記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マンデヴィル，ダブリュ．ハリー，ザ・サ ード アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01940 リンフィールド，ピリングス ポ ンド ロード ７ (72)発明者 ホワイトサイズ，ジョージ エム. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02158 ニュートン，グラスメアー スト リート 124

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者におけるリン酸イオンの除去のための医薬の製造において使用するため のアミンポリマーであって、該ポリマーは式： または （式中、Ｒは、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換 アルキルアミノまたは置換もしくは非置換アリールからなる群より選択されるも のであり、ただし、少なくとも１つのＲは置換アルキルまたは置換アリール基で ある） を有するか、またはそのコポリマーであるアミンポリマー。 ２．少なくとも１つのＲが、４級アンモニウム基、アミン基、ヒドロキシ、アル コキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドラジン、グアナジン 、尿素およびカルボン酸エステルからなる群より選ばれた１つ以上の基により置 換されているアルキルまたはアリール基である先行する請求項いずれか記載のア ミンポリマー。 ３．ポリマーが式： を有するか、またはそのコポリマーである先行する請求項いずれか記載のアミン ポリマー。 ４．１つのＲが水素であり、その他のＲがアンモニウム置換アルキルである先行 する請求項いずれか記載のアミンポリマー。 ５．ポリマーがコポリマーであり、第２のモノマーが式： （式中、Ｒは、独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ア ルキルアミノおよび置換または非置換アリールからなる群より選択されるもので ある） を有する先行する請求項いずれか記載のアミンポリマー。 ６．第２のモノマーにおいて、１つのＲが水素であり、１つのＲがアルキルであ る先行する請求項いずれか記載のアミンポリマー。 ７．ポリマーが架橋されている先行する請求項いずれか記載のアミンポリマー。