JPH0288572A - 抗精神病性を有する３―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４，４５２．７９９号；同第４．５２４．２
０６号及び同第４，５９０，１９６号において向精神、
精神安定及び鎮痛特性を有する多数の３−ピペラジニル
−１，２−ベンゾイソオキサゾール及び−１，２−ベン
ゾイソチアゾールが記載されている。米国特許第４，８
０４，６６３号において抗精神病薬として３−ピペリジ
ニル−１，２ベンゾイソオキサゾール及び−１，２−ベ
ンゾイソチアゾールが記載されている。米国特許第４゜
７４５．１１７号及びヨーロッパ特許出願公開第０．２
８１，３０９号において抗精神病特性を有するピペラジ
ニル誘導体が記載されている。１９８５年４月３日付け
、ヨーロッパ特許出願公開第０゜１３５．７８１号にお
いて抗精神病及び鎮痛特性を有する多数の３−ピペリジ
ニル−インダゾール誘導体が開示されている。ヨーロッ
パ特許出願公開第０．３０２．４２３号において鎮痛薬
、鎮痙薬及び抗うつ薬として有用であるｌ−フェニル−
３ピペラジニル−ＩＨ−インダゾールが記載されている
。

本発明は、式 式中、Ｒは、水素または０１〜６アルキルであり　　； Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ
、Ｃ１〜、アルキル化剤ンまたは０１〜６アルキルであ
り； Ｘは、０、ＳまたはＮＲ’であり；ここに該Ｒ３は、水
素、０１〜．アルキル、アリールまたはアリール０１〜
６アルキルであり； Ａｌｋは、Ｃ１−４アルキレンであり；そしてＱは、式 ％式％ Ｙｌ及びＹ２は、各々独立して０またはＳであり　　； Ｒ′は、水素、ハロ、０１〜６アルキル、Ｃ３〜６アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、（Ｃ３〜１ｏアルキルカルボニル）オキシ、アミ
ノ、モノ−及びジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、（Ｃ１
〜、。アルキルカルボニル）アミノ、フェニルメトキシ
またはアジドであり： Ｒ５は、水素またはハロであるか；或いはＱは、式 ％式％ Ｒ６は、水素または０１〜．アルキルであり；Ｚは、−
５−または−ＣＲ’−ＣＲ’であり；ここに該Ｒ７及び
Ｒ１は、各々独立して水素またはＣ１，アルキルである
か；或いは２は、ＣＨ，−であり、ここに水素原子１個
はヒドロキシまたはＣＩ〜６アルキルで置換されること
ができ； Ａは、二価の基−ＣＨ，−ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２
ＣＨｚ−であり、ここに後者の２個の基において水素原
子ｌまたは２個はＣ３〜、アルキルで置換されることが
できるか；或いはＡは、二価の基−ＣＲ”＝　ＣＲ”で
あり、ここにＲ′及びＲＩＧは、各々独立して水素、ハ
ロ、アミノまたはＣ１〜、アルキルであるか；或いはＺ
が−Ｓ−である場合、Ａは、−ＣＲ”＝　Ｎ−であるこ
ともでき、ここにＲ１１は水素またはＣＩ〜６アルキル
であるか；或いはＺが−ＣＲ’＝ＣＲ’である場合、Ａ
は、−０−でもあることができ：そして 各々のアリールは、随時独立してＣ３〜、アルキル、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニ
トロ及びトリフルオロメチルから選ばれる３＠までの置
換基で置換されていてもよいフェニルである、 を有する新規な３−ピペラジニルベンゾアゾールに関す
るものである。

本発明は、要約すれば、有用な抗精神病特性を有し、そ
してセロトニン及び／またはドーパミン放出が主に重要
である種々の疾病の処置に有用である３−ピペラジニル
−１，２−ベンゾアゾール及びその製薬学的に許容し得
る酸付加塩に関わる。

上の定義において、ハロなる用語は、フルオロ、クロロ
、ブロモ及びヨードを総称し；Ｃ１〜６アルキルは、炭
素原子１〜６個ををする直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化
水素基例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、１．
１−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを定義し；Ｃ１〜Ｉ０アルキルは、上記で定
義されるＣＩ〜６アルキル、並びに炭素原子７〜ｌＯ個
を有するその高級同族体例えばヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル及びその分枝鎖状異性体を定義し；そして
Ｃ１〜、アルキレン基は、炭素原子１〜４個を有する二
価の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基例えばメチ
レン、１．２−エチレン、１．３−プロピレン、１．４
−ブチレン及びその分枝鎖状異性体を定義する。

式（ｂ）の基におけるＺ−Ａ部分は、殊に−５−ＣＨ，
−ＣＨ，−１−５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨｚ−１−５−
ＣＨ＝ＣＨ−１−３−ＣＩ＝Ｃ（ＣＨｓ）−１−５−Ｃ
（ＣＨ，）−Ｎ−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−ｃ
（ｃＨ，）＝ｃ）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ：Ｈ＝ＣＨ−
Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−１ＣＨ＝ＣＨ−ＣＣ１＝ＣＨ−１
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＢｒ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨｘ）
−０−１Ｃ）Ｉｚ−ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＣＨｉ−１−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ（ＣＨｓ）−
ＣＨ２−ＣＨｚ−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ，）
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨｓ）−ＣＨ２−
ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２であり得る。

種々の置換基の特性に依存して、式（Ｉ）の化金物は、
数個の不斉炭素原子を有することもある。

特記せぬ限り、化合物の化学的名称は、基本的分子構造
のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む
すべての可能な立体異性体の混合物を表わす。各々のキ
ラル中心の絶対的配置は、立体化学的記号Ｒ及びＳによ
り示すことができ、このＲ及びＳの表示法は、Ｐｕｒｅ
　Ａｐｐｌ、Ｃｈｅｍ、　ｌ　９７６．４５．１１〜３
０に記載される方法に対応する。式（１）の化合物の各
立体異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含される。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体異性体は、本分野で公知
の方法を応用することにより得ることができる。ジアス
テレオマーは、物理的分離法例えば選択的結晶化及びク
ロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマト
グラフィーなどにより分離することができ：そしてエナ
ンチオマーは、光学的に活性な酸とのそのジアステレオ
マー塩の選択的結晶化により相互に分離し得る。また反
応が立体特異的に起こる場合には、純粋な立体化学異性
体は、対応する適当な出発物質の純粋な立体化学異性体
から誘導し得る。

好適な化合物は、Ｒが水素であり；および／またはＲ１
及びＲ２が各々独立して水素、ハロまたはＣ３〜、アル
キルであり：および／またはＱが、Ｙ′及びＹ２が酸素
であり、モしてＲ４及びＲ８が水素である式（ａ）の基
であるか、またはＱが、Ｒ６がＣ３〜、アルキルである
式（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物である。

殊に好適な化合物は　Ｒ２が水素またはハロであり；お
よび／またはＸが０、ＳまたはＮＨであり：および／ま
たはＱが式（ｂ）の基であり、Ｚが−Ｓ−または−ＣＲ
’−０Ｈ−であり、ここに該Ｒ７が水素またはＣ３〜６
アルキルであるか、或いはＺがＣＨ，であり、ここに水
素原子１個をＣ１〜。

アルキルで置換することができ；そしてＡが−ＣＨ，−
ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここに
後者の２個の基の各々において水素原子ｌまたは２個を
０１〜．アルキルで置換することができるか、或いはＡ
が−ＣＲ’＝　ＣＲ”であり、ここに該Ｒ９及びＲＩＯ
が各々独立して水素または０１〜．アルキルである化合
物である。

更に殊に好適な化合物は、Ｒ１が水素、フルオロまたは
メチルであり；および／またはＲ２が水素であり：およ
び／または−Ｚ−Ａが−５−ＣＩ２−ＣＨ２−１Ｓ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ２−１−５−ＣＨ＝ＣＨ”−−ＣＪ
−ＣＨｚ−ＣＨ２−ＣＨ，−１−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＨ２−１−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ”−であり、こ
こにＲ”が水素またはメチルである化合物である。

最も好適な化合物は、ＸがＯまたはＮＨであり；および
／またはＲ１が水素または６−フルオロである化合物で
ある。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のピペラジンベンゾ
アゾールを式（ＩＩ）のアルキル化剤と反応させること
により一般に製造し得る。式（ｎ）において、Ｗは反応
性脱離基、例えばハロ例えばクロロ、ブロモもしくはヨ
ード、またはスルホニルオキシ基例えばメタンスルホニ
ルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキン及び同
様の脱離基を表わす。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　（１） 該Ｎ−アルキル化反応は、反応不活性有機溶媒、例えば
芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼンなど：低級アルキル化剤ばメタノーノ呟　
エタノール、ｌ−’タノールなど一ケトン例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル
例えば１．４−ジオキサン、１．１　’−オキシビスエ
タン、テトラヒドロフランなど；極性の非プロトン性溶
媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ニトロベンゼン、ｌ−メチル−２−
ピロリドンなど；またはかかる溶媒の混合物中で好適に
行い得る。反応の過程中に遊離する酸を捕捉するために
、適当な塩基例えばアルカリまたはアルカリ土金属炭酸
塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコラードまたは水素化
物例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、水
素化ナトリウムなど、または有機塩基例えばアミン例え
ばＮ、Ｎ−ジエチルエチルアミン、Ｎ−（１メチルエチ
ル）−２−プロピルアミン、４−エチルモルホリンなど
の添加を利用し得る。ある状況においては、ヨウ素塩、
好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適している。

ある程度の昇温は反応の速度を高める。本製造及び続い
ての製造において、反応生成物を反応混合物から単離し
、そして必要に応じて一般的に公知の方法、例えば抽出
、蒸留、結晶化、粉砕及びクロマトグラフィーにより更
に精製し得る。

また式（１）の化合物は、式（ＩＶ）のピペラジン誘導
体をＷｌが適当な脱離基、例えばハロ例えばクロロまた
はブロモを表わす式（Ｖ）のベンゾアゾールを用いてＮ
−アルキル化することにより製造し得る。

（ＩＶ）　　　　　　（Ｖ）　　Ｒ” （ＩＶ）と（Ｖ）との該Ｎ−アルキル化反応は、中間体
（ｎ）及び（Ｉ［［）からの式（１）の化合物の製造に
関して上記した手順と同様の手順によって行い得る。

またＸが酸素またはＮＲ３であり、ここに該Ｘがｘｉに
より表わされる式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ａ
）によって表わされる化合物は、反応不活性溶媒中で適
当な塩基で式（Ｖｌ）の中間体を処理し環化せしめるこ
とにより得ることもできる。

（１−ａ） 式（Ｖｌ）においてＷ２は、適当な脱離基例えば／・口
例えばフルオロもしくはクロロまたはニトロ基を表わす
。かかる環化に適する塩基には、例えばアルカリ及びア
ルカリ土金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコラ
ードまたは水素化物例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメチラート、水素化ナトリウム或いは有機塩基例えば
アミン例えハＮ、Ｎ−’；エチルエチルアミン、４−エ
チルモルホリン及び同様の塩基がある。適当な溶媒には
、例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼンなど；低級アルカノール例えばメ
タノール、エタノール、ｌ−７’タノールなど；ケトン
例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンな
ど；エーテル例えば１゜４−ジオキサン、テトラヒドロ
フランなど；極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ｌ−メチル−２−ピロリジノン
などまたはかかる溶媒の混合物がある。反応の速度を高
゛めるために、反応混合物の温度を上げることができ、
そして殊に該環化は反応混合物の還流温度で行い得る。

またＸｌが０であり、式（Ｉ−ａ−１）で表わされる式
（１−ａ）の化合物は、Ｒ１２がホルミル、（ｃ　ｒ〜
、アルキルまたはアリール）カルボニル例えばアセチル
、プロピオニル、ベンゾイルなど；（Ｃ＋〜、アルキル
またはアリール）オキシカルボニル例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、（１，１−ジメチル）エ
トキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルなど；（
Ｃ＋＋ｌアルキルまたはアリール）スルホニル例えばメ
タンスルホニル、ベンゼンスルホニル、４−メチルベン
ゼンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど；Ｎ−
アシルアミノカルボニル例えばトリクロロメチルカルボ
ニルアミノカルボニルなどである式（■）の活性化され
たオキシム誘導体を環化することにより得ることができ
る。

（■） Ｒ１ ＣＩ−ａ−１） 式（■）の活性化されたオキシム誘導体の該環化反応は
、好ましくは適当な反応不活性溶媒中にて２０〜２００
°Ｃ１殊に５０〜１５０℃の範囲の温度で、そして好ま
しくは反応混合物の還流温度で適当な塩基で処理するこ
とにより有利に行い得る。

しかしながらある場合においては、塩基を反応混合物に
加えず、そして反応中に遊離される酸を常圧または必要
に応して減圧で除去することが有利であり得る。また、
該環化は溶媒を用いずに真空中にオキシム誘導体（■）
を加熱することにより行うこともできる。適当な塩基に
は、例えばアルカリ及びアルカリ土金属炭酸塩、炭酸水
素塩及びアミン例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、Ｎ、Ｎ−ジエチルエチルアミン、
４−エチルモルホリン、■、４−ジアザビシクロ［２，
２，２］　オクタン、ピリジン及び同様な塩基がある。

該環化に適する溶媒には、例えば芳香族炭化水素例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；エ
ーテル例えばｌ、１′オキシビスエタン、１．１’−オ
キシビスエタン、テトラヒドロフラン、ｌ、４−ジオキ
サン、２．２′−オキシビス［メトキシエタン１．２，
５゜８．１１−テトラオキサドデカンなど；極性の非プ
ロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリ
ドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジン、無水
酢酸など；ハロゲン化された炭化水素例えばトリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、１．２−’；クロロエタ
ン、クロロベンゼン及び同様の溶媒がある。

Ｒ２が水素以外であってＲ３−８で表わされ、そして化
合物が式（１−ｂ−１）で表わされる式（１）の化合物
は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−
ｂ−２）の化合物をＷが上で定義される反応性脱離基で
ある式Ｒｊ　−ａ　ｗ　（■）のアルキル化剤を用いて
Ｎ−アルキル化することにより得ることができる。

（１−ｂ−２） （Ｉ−ｂ−１） 該Ｎ−アルキル化反応は、中間体（ｎ）及び（ＩＩ［）
からの式（Ｉ）の化合物の製造に関して上記した方法と
同様の方法によって行い得る。

また式（Ｄの化合物は、式Ｑの基を生成するための従来
公知の方法に従っても製造し得る。

例えば、Ｑが式（ａ）の基であり、化合物が式（Ｉ−ｃ
）で表わされる式（１）の化合物は、適当な式（■）の
２−アミノベンズアミドまたは２アミノベンゼンチオア
ミドを式（Ｘ）の試薬で環化することにより製造し得る
。

式（Ｘ）の該試薬において、Ｙ！は酸素または硫黄であ
り、そして各々のしは独立して反応性脱離基例えばハロ
例えばクロロまたはブロモ、ｃｌ〜６アルキルオキシ例
えばメトキシ、エトキシなど；アリールオキシ例えばフ
ェノキシなど；アミノ：モノ−及びジ（Ｃｔ〜、アルキ
ル）アミノ例えばメチルアミノ、ジメチルアミノなど；
ｌＨ−イミダゾルーｌ−イル及び同様の脱離基である。

また式（１−ｃ）の化合物は、式（Ｉ［）の適当に置換
された中間体を式（ＸＩ［）のアミンで環化することに
よるか、 ｙｌ （ｎ） （ＩＩＩ） （１−ｃ） または式（ＸＩ［Ｉ）のインシアネートまたはインチオ
シアネートを式（ＩＩＩ）のアミンで環化することによ
り製造し得る。

ｌ？！ 上記の反応式において、各々のＲ１３は、独立して適当
な脱離基例えばＣ１〜、アルコキシ、アミノまたは七ノ
ー及びジ（Ｃ＋−ｓアルキル）アミノを表わし；式（Ｘ
Ｉ）において両方のＲ”基は、−緒になって一〇−も表
わし得る。

Ｑが式（ｂ）の基であり、化合物が式（Ｉ−ｄ）により
表わされる式（１）の化合物は、例えば式（ＸＩＶ）の
アミンと式（ＸＶ）のβ−ジカルボニル中間体との反応
によるか、または式（Ｘ■）のアミンを用いる式（ＸＶ
Ｉ）の試薬の環化によるピリミジン−４−オンの生成の
ための従来公知の環化法に従って製造し得る。

（Ｘ　ＩＩ［） 該環化反応は、反応体を随時比較的高い沸点を有する適
当な反応不活性溶媒、例えば脂肪族またま芳香族炭化水
素例えば石油エーテル、ジメチルベンゼンなど中で撹拌
し、そして必要に応じて加熱することにより好適に行い
得る。

適当な脱離基、例えば（Ｃ＋〜６アルキル）オキシ、ヒ
ドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（ＣＩ〜６アル
キル）アミノなどを表わす。

同様の環化反応により、式（Ｉ−ｄ）の化合物は式（Ｘ
■）の中間体を式（Ｘ■）の試薬を用いて環化すること
によっても製造し得る。

該環化反応は、一般に必要に応じて適当な反応不活性溶
媒、例えば脂肪族、環式脂肪族または芳香族炭化水素例
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど：ピリジ
ン；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及び同様の極子性の
非プロトン性溶媒の存在下で、反応体を撹拌することに
より行い得る。

反応速度を高めるために昇温か適当であり得る。

ある場合には、反応を反応混合物の還流温度で行うこと
が好適であり得る。

上記の反応式において各々のＲ１４は、独立して（Ｘ■
） ＺがＳであり、そしてＡが−ＣＨ２−ＣＨ，−または−
ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ２−４’あり、後者の基の各々が
随時Ｃ１〜６アルキル基１または２個で置換されていて
もよく、化合物が式（１−ｄ−１）で表わされる式（Ｉ
−ｄ）の化合物は、式（ｘｎ）の２−メルカプトピリミ
ジノンを各々のＷが独立して前記と同様の意味を有する
式（ＸＸ）の試薬を用いて環化することによっても製造
し得る。

ＺがＳであり、モしてＡが−ＣＲ’−ＣＲＩ’−であり
、化合物が式（Ｉ−ｄ−２）で表わされる式（１−ｄ）
の化合物は、式（ＸＩＩ）の２−メルカプトピリミジノ
ンを式（０Ｉ）の試薬を用いて環化することにより製造
し得る。

（ＸＵ） 式（１−ｄ−１）及び（Ｉ−ｄ−２）の化合物を製造す
る際の環化反応は、一般に反応体を必要に応じて適当な
反応不活性溶媒、例えば脂肪族、環式脂肪族または芳香
族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン
など；ピリジン；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド及び同様の極性の非プロトン
性溶媒の存在下で撹拌することにより行い得る。反応速
度を高めるために昇温か適当であり得る。ある場合には
、反応混合物の還流温度で反応を行うことが好適であり
得る。

また式（１）の化合物は、従来公知の官能基変換法によ
って相互に転化し得る。

例えば、Ｒ４がアミノである式（１−ｃ）の化合物を従
来公知のニトロからアミンへの還元法によって対応する
ニトロ置換されたキナゾリンから誘導し得る。適当なニ
トロ−アミン還元法は、例えば比較的極性の溶媒、例え
ばアルコール例えばメタノールまたはエタノール中で、
適当な触媒、例えば木炭担持白金の存在下での接触水添
である。

ある場合に適当な触媒毒例えばチオフェンを加えること
か有用であり得る。

Ｒ１がフェニルメトキシである式（１−ｃ）（７）化合
物を従来公知の接触水添法に従ってＲ４がヒドロキシで
ある式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができ、Ｒ４
がアミノまたはヒドロキシである式（Ｉ−ｃ）の化合物
をＲ６がそれぞれ（Ｃ＋〜１゜アルキルカルボニル）ア
ミノまたは（Ｃ＋〜１０アルキルカルボニル）オキシで
ある式（１−ｃ　）の化合物に、前者の化合物を適当な
アシル化剤例えばアシルハロゲン化物または酸無水物と
反応させることにより転化することができ；Ｒ４がアミ
ノである式（Ｉ−ｃ）の化合物を亜硝酸またはその適当
なアルカリ金属もしくはアルカリ土金属を用いてアミン
基をジアゾニウム基に転化し、続いて該ジアゾニウム基
をアジ化ナトリウムまたはいずれかの他の適当なアルカ
リ金属もしくはアルカリ出金属アジ化物を用いてアシド
基に転化することによりＲ４がアジドである式（ＩＣ）
の化合物に転化し得る。

式（Ｉ）の化合物は、塩基的特性を有し、従つてこれら
は、適当な酸、例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸な
どの酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸例えば
酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ
プロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、エタンニ酸、
プロピン酸、ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブテンニ酸、（
Ｅ）２−プテンニ酸、２−ヒドロキシ安息香酸、２３−
ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキシ＝１．２．３
−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼン
スルホン酸、シクロへ−ｔ−サンスルファミン酸、２−
ヒドロキシ安息香酸、４アミノ−２−ヒドロキシ安息香
酸などの酸で処理することにより、その治療的に活性な
無毒性の酸付加塩に転化し得る。逆にアルカリで処理す
ることにより塩を遊離塩基に転化し得る。

また、上に使用される酸付加塩なる用語は、式（Ｉ）の
化合物か生成することができる溶媒和物を含み、そして
該溶媒和物は本発明の範囲内に包まれる。かかる溶媒和
物の例には、例えば水和物、アルコラードなどがある。

上記の製造における多数の中間体及び出発物質は、該化
合物または類似の化合物を製造する従来公知の方法によ
り製造し得る公知の化合物である。

例えば、式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の中間体のあるもの並
びにその製造は、米国特許第４，４５２，７９９号、同
第４，５２４．２０６号及び同第４．５９０゜１９６号
並びにヨーロッパ特許公開明細書第０゜３０２．４２３
号に記載され：式（ＩＩ）の中間体及びその製造は、米
国特許第４，８０４．６６３号及びそこに引用された文
献に記載されている。他の中間体は、類似の化合物を製
造する従来公知の方法により製造することができ、これ
らのあるものについて製造方法を以下に示す。

ＸがＮＲ’であり、そしてＲ３がアリール以外であり、
該基がＲ３−ｂで表わされ、化合物が式で表わされる式
（［ＩＩ）の中間体は新規であり、そ式中、Ｐは、保護
基例えば（Ｃｔ〜、アルキルまたはアリール）カルボニ
ル、（Ｃ１〜６アルコキシもしくはアリールオキシ）カ
ルボニルまたはフェニルメチルを表わす、 の中間体を酸もしくは塩基加水分解または接触水添によ
り脱保護することにより得ることができる。

式（Ｘｆｆ）の保護された中間体は、式式中、Ｗ２は、
上に定義した反応性脱離基を表わす、 のチオアミドから酸、例えば酢酸の存在下で、式Ｒ’−
ｂ−ＮＨ−ＮＨ，（ＸＸｒＶ）のヒドラジン誘導体を用
いる縮合及び続いてのアルカリ中での環化により製造し
得る。また式（ｘｘｍ）のチオアミドは、２．４−ビス
（４−メトキンフェニル）＝２．４−ジスルフィド−１
，３，２，４，−ジチアホスフェタン（ローソン試薬）
との反応により式Ｘ１が酸素であり、中間体が式（Ｖｌ
−ａ）で表わされる式（Ｖｌ）の中間体は、一般に、中
間体（ＩＩ）及び（１）からの式（Ｉ）の化合物の製造
について記載したＮ−アルキル化法に従って、上記の式
（Ｉ［）のアルキル化試薬及び式（ＸＸ■）のアミドキ
シムから誘導し得る。

のアミドから得られる。

式（ＸＸＶ）のアミドは、式（ＸＸ■）のカルボン酸ま
たはその官能性誘導体、例えばハロゲン化物、対称また
は混合無水物、を用いて従来公知のＮ−アシル化法に従
って一保護されたピペラジン（ＸＸＶＩ）をＮ−アシル
化することにより製造し得る。

また試薬（ＸＸ■）は、式 の適当に置換されたベンズアルデヒドオキシムから、反
応不活性溶媒中の該オキシム（ＸＸｆｆ）の溶液を塩素
ガスで処理し、続いて適当な塩基例えばトリアルキルア
ミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエチルアミンで処理する
ことにより、かくて得られた式 わされる式（Ｖｌ）の中間体は、中間体（Ｉｔ）及び（
■）からの式（Ｉ）の化合物の製造について前記した方
法により式（ＩＩ）のアルキル化剤を用いて式（ｘｘｒ
ｘ）の適当に置換されたヒドラゾンアミドをＮ−アルキ
ル化することにより得ることができる。

の中間体から塩化水素を除去し、そして生じた式のニト
リルＮ−オキシドをピペラジンで処理することにより容
易に得ることができる。この反応式の重要な特徴は、中
間体（Ｘ　Ｘ　Ｘ）及び（ＸＸＸＩ）を更に中間体（Ｘ
Ｘ■）に転化する前に、精製も単離も必要としないこと
である。

ＸがＮＲ”であり、中間体が式（Ｖｌ−ｂ）で表中量体
（ＸＸＩＩ）は、ピペラジンを、式のヒドラジドをハロ
ゲン化剤、例えばペンタクロロホスホラン、三塩化リン
などの試薬を用いてハロゲン化して得られる式 の試薬で処理することにより製造し得る。

式（１）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及び立体化学的異性体は、神経伝達物質並びに殊に伝達
物質セロトニン及びドーパミンの強力な拮抗剤である。

該伝達物質を拮抗させることは、これらの伝達物質の放
出、殊に過剰の放出により誘導される現象に付随する種
々の症候を抑制するか、または緩和する。本発明の化合
物を用いる治療的適応症は、主にＣＮＳ分野、胃腸及び
心臓血管分野並びに関連する領域にある。セロトニン拮
抗剤は、精神病、攻撃的挙動、不安、うつ病及び偏頭痛
を治療するのに有効であると報告されている。ドーパミ
ン受容拮抗剤は、鎮静特性を有することが知られている
。セロチン及びドーパミン両者に対する拮抗剤は、精神
分裂病の正及び負の両方の症候の緩和を与えるように見
えることから特に興味深い。更にまた本化合物は、自閉
症の有用な治療剤として考えられる。胃腸分野における
治療的用途は、例えば抗下痢剤、胃−食道逆流の阻止剤
並びに殊に化学療法及び放射線治療を受けている癌患者
における制吐剤としての用途である。更に、セロトニン
は、有効な気管及び血管収縮剤であり、かくて本拮抗剤
は、高血圧症及び血管疾病に対して使用し得る。加えて
、セロトニン拮抗剤は、多数の他の特性、例えば食欲の
抑制及び体重減少の促進作用を有し、このことは肥満症
を防除する際に有効であり；そしてまた飲酒及び喫煙の
習慣をやめようとしている中毒者の禁断症状の軽減に有
効であることがわかるであろう。

その有用な薬理学的特性からみると、本化合物は、投与
目的のために種々の製剤学的形態に調製し得る。本発明
の製薬学的組成物を製造するためには、塩基または酸付
加塩の形の有効量の化合物を、投与に望まれる調製物の
形態に依存して、広い種々の形態の製薬学的に許容し得
る賦形剤と十分に混合する。これらの製薬学的組成物は
、好ましくは経口、肛門、経皮または非経口的注射によ
る投与に適する投与単位形態にするのが望ましい。

例えば、経口投与形態に組成物を調製するには、通常の
製薬学的媒質、例えば径口液体調製物、例えば懸濁剤、
ンロツブ、エリキシル及び液剤、の場合には水、グリコ
ール、油、アルコールなど二または粉剤、丸剤、カプセ
ル剤及び錠剤の場合には固体賦形剤、例えはでん粉、糖
、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩解剤などを使用し得る
。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルが最も
有利な径口投与単位形態であり、この場合固体の賦形剤
が用いられる。非径口的組成物においては、賦形剤は通
常少なくとも大部分において滅菌水からなるが、他の成
分例えば溶解助剤も含有し得る。

例えば、注射溶液は、賦形剤が食塩水溶液、グルコース
溶液ま−たは食塩及びグルコース混合溶液からなるもの
が調製し得る。また注射用懸濁液は１、丸、。

適当な液体賦形剤、懸濁剤などを使用し得る場合に調製
し得る。皮下投与に適する組成物において、賦形剤は随
時、皮膚に重大な傷害を与えない少量の任意の特性の適
当な添加剤と組合わせて、浸透促進剤及び／または適当
な潤滑剤を含んでいてもよい。該添加剤は、皮下投与に
役立ち、モして／または所望の組成物を調製する際に有
用であり得る。これらの組成物は、種々の方法で、例え
ば皮膚透過性パッチ（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｐａｔ
ｃｈ）　、スポット−オン（５ｐｏｔ−ｏｎ）または軟
膏として投与し得る。対応する塩基に比して高い溶解度
のために、（Ｉ）の酸付加塩は、水性組成物の調製にお
いて明らかにより適している。

投与の容易さ及び投与量の均一化のために、上記の製薬
学的組成物を投与単位形態で組成物化することが特に有
利である。ここに本明細書及び特許請求の範囲に用いら
れる投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に
分割された単位を表わし、各々の単位は必要とされる所
望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活
性成分及び付随する賦形剤を含む。かかる投薬単位形態
の例には、錠剤（記号付き、または被覆された錠剤を含
む）、カプセル、丸剤、粉末分包、ウェハ、注射溶液ま
たは懸濁液、ティースプーンフル（ｔ６ａｓｐｏｏｎｆ
ｕｌ）　、テーブルスプーンフル（ｔａｂｌｅｓｐｏｏ
ｎｆｕｌ）など、及びその分離された複合体がある。

精神病の治療における本化合物の有用性から、本発明が
精神病にかかった温血動物の治療方法を提供することは
明らかであり、該方法は抗精神病有効量の式（Ｉ）の化
合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩の賦形剤
との混合物全身性の投与からなる。精神病の治療に精通
せる者は、ここに示される試験結果から容易に有効量を
決めることができよう。一般に有効量は、０．０１ｍｇ
／ｋｇ−４ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０４１
１１ｇ／ｋｇ〜２　ｍｇ　／　ｋｇ体重であると考えら
れる。

次の実施例は、説明のためのものであり、本発明の範囲
を限定するものではない。ここで、特許せぬ限りすべて
の部は重量によるものである。

Ａ、中間体の製造 実施例１ ａ）１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−オール１１
４部及び塩化ホスホリン２３０部の撹拌された混合物に
Ｎ、Ｎ−ジエチルエチルアミン１６０部を滴下しながら
加えた（発熱反応）。完全に添加した後、反応混合物を
１３５°Ｃで一夜撹拌した。混合物を砕いた氷中に注ぎ
、そして生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を２．２
′オキシビスプロパン中で沸騰させた。溶媒をデカンテ
ーションで除去しくこれを２回くり返した）、そして残
留物を４溶離液としてトリクロロメタン及びメタノール
（９７：３容量）の混合物を用いるシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラクショ
ンを捕集し、そして溶離液を蒸発させて残留物として３
−クロロ−７メチルー１．２−ベンゾイソオキサゾール
６０部（５１，５％）を生成させた（中間体ｌ）。

ｂ）ピペラジン１２０部及びｌ−ブタノール４００部の
撹拌され、そして加熱された（９０℃）混合物に３−ク
ロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール６
０部を滴下しながら加えた。

添加が完了した後、撹拌を還流温度で６時間続けた。冷
却後、反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。

残留物を水中に取り入れ、そして生成物をトリクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残留物を溶離液としてトリクロロメタン及びメ
タノール（９５：５容量）の混合物を用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フ
ラクションを捕集し、モして溶離液を蒸発させた。

残留物を静置して固化させ、残留物として７−メチル−
３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール５６部（７１，５％）を生成させた（中間体２）
。

実施例２ ａ）ｌ−ピペラジニルカルボン酸エチル３２部、３−ク
ロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール１７部及びＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド４５部の混合物を１５０℃で０
．５時間撹拌した。５０°Ｃに冷却後、反応混合物を氷
水中に注いだ。水層をデカンテーションで除去し、そし
て油層を水中で撹拌した。油層からの生成物をトリクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残留物を溶離液としてトリクロロメタン及
びメタノール（９５：５容量）の混合物を用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精
製７ラクシヨンを捕集し、そして溶離液を蒸発させて残
留物として４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジンカルボン酸エチル１３部（４４
％）を生成させた（中間体３）。

ｂ）４−　（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル
）−１−ピペラジンカルボン酸エチル１２゜５部及び水
中の４８％臭化水素酸溶液１８７．５部を還流温度で１
．５時間撹拌した。蒸発後、残渣を２−プロパツール中
に取り入れ、そして溶媒を再び蒸発させた。残渣をメタ
ノールに溶解し、再び蒸発させ、そして２−プロパノン
中で撹拌した。生成物を濾別し、そして乾燥して３−　
（１−ピペラジニル）−１，２−ペンシイマチアｌ−ル
二臭化水素酸塩１１．５部（７３％）を生成させｌこ　
。

実施例３ ａ）Ｉ−（フェニル−メチル）ピペラジン６４部及びテ
トラヒドロフラン３６０部の撹拌され、そして冷却され
た混合物（１０°Ｃ）に２０分間にわたって塩化２．４
−ジフルオロベンゾイル３２゜５部を加えた。添加が完
了した際に、室温になるまで撹拌を続けた。生じた塩を
濾別し、そして濾液を真空中で蒸発させた。残留物を溶
離液としてトリクロロメタン及びメタノール（９５：５
容量）の混合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した。精製フラクションを捕集し
、そして溶離液を蒸発させて残留物として１−（２，４
−ジフルオロベンゾイル”）−４−（フェニルメチル）
−ピペラジン５０Ｆ＆（８７，８％）を生成させた（中
間体５）。

ｂ）ｌ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−４−（フ
ェニルメチル）−ピペラジン３０部、２゜４−ビス（４
−メトキシフェニル）−２，４−ジスルフィド−１，３
，２，４−ジチアホスフェタン１９部及びベンゼン１７
４部の混合物を撹拌し、そして３時間還流した。反応混
合物を蒸発させ、そして残留物をトリクロロメタンに溶
解した。残留物を溶離液としてトリクロロメタンを用い
るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。精製７ラクシヨンを捕集し、モして溶離液を真空
中で蒸発させた。残留物を室温で２日間静置した。生成
物を濾別し、そして乾燥してｌ−［（２，４−ジフルオ
ロフェニル）チオキソメチル］　−４−（フェニル−メ
チル）ピペラジン２５部（７９，２％）を生成させた（
中間体６）。

ｃ）１−　［（２，４−ジフルオロフェニル）チオキソ
メチル］　−４−（フェニルメチル）−ピペラジン４０
部、ｌ−ブタノール１４４部、ヒドラジン−水和物１３
部及び酢酸２４部の混合物を還流温度で一夜撹拌した。

冷却後、炭酸ナトリウム５０部を加え、そして撹拌を還
流温度で３時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、
そして水及びメチルベンゼンを加えた。１５分間撹拌後
、分離した有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残留物を溶離液としてトリクロロメタン及びメタノー
ル（９２：８容量）の混合物を用いるシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フラク
ションを捕集し、モして溶離液を蒸発させた。残留物を
アセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、そ
して乾燥して６−フルオロ−３−［４−（フェニルメチ
ル）ピペラジニル１−ＩＨ−インダゾール１２部（３２
゜２％）を生成させた；融点１６２．０°Ｃ（中間体７
）。

ｄ）６−フルオロ−３−［４−（フェニルメチル）−ヒ
ペラジニル］−１１−Ｔ−インダゾール１２部、ラネー
・ニッケル触媒１部及びメタノール２００部の混合物を
ｌθ％木炭担持白金触媒２部を用いてバール（Ｐａｒｒ
）装置中にて常圧及び５０°Ｃで水添した。計算量の水
素が取り込まれた後、触媒をケイソウ上上で濾別し、モ
して濾液を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル
から結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して６
−フルオロ−３−（［−ピペラジニル）−１８−インダ
ゾール７．７部（９２，０％）を生成させた（中間体８
）。

実施例４ ａ）ピペラジン１２．５部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエチルア
ミン３．６部及びトリクロロメタン７５部の撹拌された
混合物にトリクロロメタン７５部中の塩化２−フルオロ
−Ｎ−フェニルベンゼンカルボヒドラゾノイル９部の溶
液を加えた。全体を室温で２時間撹拌した。炭酸カリウ
ム５部の添加後、反応混合物を還流温度で３０分間撹拌
した。混合物を冷却し、水１００部で洗浄し、そして層
を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
て残留物として１−（２−フルオロベンゾイル）−ピペ
ラジン、２−フェニルヒドラジン６部（５５，８％）を
生成させた（中間体９）。

ｂ）３−　（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−
ピリド−ｆｌ、２−ａｌ　　ピリミジン−４ｔ−ｙ４．
５部、ｔ−（２−フルオロベンゾイル）ピペラジン、２
−フェニルヒドラジン６部、炭酸ナトリウム５，０４部
、ヨウ化カリウム０．１部及び４−メチル−２−ペンタ
ノン１２０部の混合物を還流温度で一夜撹拌した。無機
塩を濾別し、モして濾液を蒸発させた。残留物を溶離液
としてトリクロロメタン及びメタノール（９５：５容量
）の混合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。精製フラクションを捕集し、モ
して溶離液を蒸発させた。残留物を２プロパツールから
結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して３−　
［２−［４−［（２−フルオロフェニル）（２−フェニ
ルヒドラゾノ）メチル］−１−ピペラジニル］エチル１
−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌ　ピリミジ
ン−４−オン２．５ｍ　（２５，８％）を生成させた；
融点１８０’Ｃ！（中間体１０）。

実施例５ ａ）２．４−ジフルオロベンズアルデヒド９８部、ヒド
ロキシルアミン−塩酸塩４９部、メタノール１６０部及
び塩酸を飽和させた２−プロパノール８０部の混合物を
撹拌し、そして４時間還流させた。反応混合物を真空中
で濃縮し、そして残留物を２．２′−オキシビスプロパ
ン中で摩砕した。生成物を濾別し、そして乾燥して２．
４−ジフルオロベンズアルデヒド、オキシム塩酸塩６０
部（４５，０％）を生成させた（中間体１１）。

ｂ）２．４−ジフルオロベンズアルデヒド、オキシム塩
酸塩５８部及びトリクロロメタン７５０部の撹拌され、
そして冷却された（−１０’Ｏ）混合物を通して塩素を
３０分間にわたって吹き込んだ。過剰の塩素を窒素気流
を用いて除去し、モしてＮ、Ｎ−ジエチルエチルアミン
４２部を滴下しながら溶液に加えた。完了後、撹拌を続
け、その間に反応温度を室温に到達させた。沈殿を濾別
した。濾液を一２０’Ｏに冷却し、そしてトリクロロメ
タン９００部中のピペラジン８６部の撹拌され、そして
冷却された（−１部°Ｃ）溶液に１０分間にわたって加
えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次に混合物を
３０°Ｃまで加熱し、そして濾過した。濾液を真空中に
て２５°Ｃで濃縮した。過剰のピペラジンを水１００部
で２回洗浄することにより除去した。分離した有機層を
乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。濃縮物を２
，２′−オキシビスプロパン中で摩砕した。固体生成物
を濾別し、そして乾燥してｌ−［（２，４−ジフルオロ
フェニル）（ヒドロキシルイミノ）メチル］ピペラジン
５０部（６９，１％）を生成させた（中間体１２）。

ｃ）６−　（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−
７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−ピリミジ
ン−５−オン−臭化水素酸塩８部、■［（２，４−ジフ
ルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル１　ピペ
ラジン４．８部、炭酸水素ナトリウム８部及び４−メチ
ル−２−ペンタノン１８０部の混合物を還流温度で２０
時間撹拌した。反応混合物を熱時濾過し、そして濾液を
真空中で蒸発させた。残渣を溶離液としてトリクロロメ
タン及びメタノール（９５：５容量）の混合物を用いる
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。精製フラクションを捕集し、そして溶離液を真空中
で濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化させた
。生成物を濾別し、そして乾燥して６−　［２−［４−
［（２，４−ジフルオロフェニル）−（ヒドロキシイミ
ノ）メチル］−１−ピペラジニル１エチル］−２，３−
ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
ピリミジン−５−オン４．４部（５０，５％）を生成さ
せた（中間体１３）。

実施例６ ５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン５
８部、３−アセチル−４，５−ジヒドロ２（３Ｈ）−フ
ラノン７６部、１２Ｎ塩酸溶液１゜２部及びメチルベン
ゼン５４０部の混合物を撹拌し、そして水分離器を用い
て２時間還流させた。

室温に冷却後、塩化ホスホリル３４０部を滴下しながら
２０〜４０℃で加えた（この温度を保つためには冷却が
必要であった）。全体を徐々に９５°Ｃの還流温度に加
熱した。塩化水素ガスの発生が開始した。次に混合物１
００部を留去し、残留物を撹拌し、そして２時間還流さ
せた。冷却後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を
撹拌しながら氷／水酸化アンモニウム混合物中に注いだ
。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を各々溶離液と
してトリクロロメタン及びメタノール（９５：５容量）
の混合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより３回精製した。

精製フラクションを捕集し、そして溶離液を蒸発させた
。残留物を２，２′−オキシビスプロパンから結晶化さ
せて６−（２−クロロエチル）−２゜７−シメチルー５
Ｈ−１，３，４−チアジアゾロ［３，２−ａ］　ピリミ
ジン−５−オン１１．８部を生成させた：融点１１８°
Ｃ（中間体１４）。

実施例７ ａ）５−メチル−３−インオキサゾールアミン５０部、
３−アセチル−４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノ
ン７０部、メチルベンゼン４３５部及びポリリン酸１６
部の混合物を撹拌し、そして水分離器を用いて３時間還
流させた。反応混合物を真空中で濃縮して油状残渣とし
て４．５ジヒドロ−３−［１−（５−メチル−３−イン
オキサシリル）イミノ１エチル］　−２（３Ｈ）−フラ
ノン９９部（９５，１％）を生成させた（中間体＋５）
。

ｂ）４．５−ジヒドロ−３−［１−（５−メチル−３−
インオキサシリル）イミノ１エチル１−２（３Ｈ）−フ
ラノン９８部、メチルベンゼン３４８部及びトリクロロ
メタン３００部の撹拌された混合物に塩化ホスホリル１
５０部を滴下しながら加えた。添加が完了した際に、撹
拌を還流温度で３時間続けた。反応混合物をその容量の
半分まで濃縮し、そして残留物を粉砕した水中に注いだ
。

全体を水酸化アンモニウム溶液で処理し、そして生成物
を４−メチル−２−ペンタノン２４０部で２回抽出しＩ
；。−緒にした抽出液を乾燥し、濾過し、そして真空中
で蒸発させた。残留物をトリクロロメタンに溶解し、シ
リカゲル上で濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。

残留物をメチルベンゼン及び２．２′−オキシビスプロ
パンの混合物から結晶化させて６−（２−クロロエチル
）−２，５−ジメチル〜７Ｈ−イソオキサゾロ［２，３
−ａコ　ピリミジン−７−オン９６部（８８，２％）を
生成させｆ−、融点１６５℃（中間体１６）。

Ｂ、最終化合物の製造 実施例８ ３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［ｌ、２−ａｌ　ピリ
ミジン−４−オン−塩酸塩５部、３−（ｌ−ピペラジニ
ル）−１，２−ペンズイソチアゾールニ塩酸塩５部、炭
酸ナトリウム８部、ヨウ化カリウム０．２部及び４−メ
チル−２−ペンタノン２００部の混合物を還流温度で２
０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸
発させた。残留物を溶離液としてトリクロロメタン及び
メタノール（９５：５容量）の混合物を用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し゛た。精
製７ラクシヨンを捕集し、そして溶離液を蒸発させた。

残留物を２−プロパツール中で（Ｅ）−２−ブテンジオ
エート塩に転化した。

塩を濾別し、そしてエタノールから結晶化させた。

生成物を濾別し、そして乾燥して３−　［２−［４−（
１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル１エチル］　−６，７，８，９−テトラヒドロ
−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１゜２−ａ１ピリミジン
−４−オフ（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：　ｌ）
７．４部（８５％）を生成させた；融点１８６．０°Ｃ
（化合物１）。

実施例９ ７−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−８−メ
チル−２８，６Ｈ−ピリミド−［２，ｌｂ］　　［１，
３１チアジン−６−オン−臭化水素酸塩７．４部、７−
メチル−３−（１−ピペラジニル）−１，２−ペンツイ
ソオキサゾール４．４部、炭酸ナトリウム１０部及びＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド９４部の混合物を９０℃で
一夜撹拌した。

冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、そして生成物を４−
メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残留物を溶離液としてトリ
クロロメタン及びメタノール（９５：５容量）の混合物
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。精製クラクションを捕集し、そして溶離液
を蒸発させた。残留物を４−メチル−２−ペンタノンか
ら結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して３．
４−ジヒドロ−８−メチル−７−［２−［４−（７−メ
チル−１，２−ペンツイソキサゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル１エチル〕〜２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２
，１−ｂ］　　［１，３］−チアジン−６−オン３．８
部（４４，６％）を生成させＩ；；融点１７０．０℃（
化合物２）。

実施例１０ テトラヒドロ７ラン４５部中の６−　［２−［４−［（
２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メ
チル１−■−ピペラジニル］エチル］−２，３−ジヒド
ロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌ　ピリ
ミジン−５−オン４．４部の溶液を室温で撹拌した。５
０％水素化ナトリウム分散体０．５部を一部ずつ加えた
。添加が完了した際に、メチルベンゼン１０８部を加え
、そして反応混合物を還流温度で１８時間撹拌した。冷
却後、エタノール１６部を加え、統いて酢酸３部を加え
た。全体を１０分間撹拌した。混合物を水酸化アンモニ
ウムで処理し、そして生成物を４−メチル−２−ペンタ
ノンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残留物を溶離液としてトリクロロメタン及びメ
タノール（９５：５容量）の混合物を用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製フ
ラクションを捕集し、モして溶離液を蒸発させた。残留
物をアセトニトリルから再結晶させた。生成物を濾別し
、そして乾燥して６−　［２−［４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソオキサゾール３−イル）−１−ピペ
ラジニル１エチル１−２゜３−ジヒドロ−７−メチル−
５Ｈ−チアゾロ［３゜２−ａｌ　ピリミジン−５−オン
３．８部（９１，４％）を生成させた；融点１９３．０
’（！（化合物３）。

実施例１１ ３−　［２−［４−［（２−フルオ・ロフェニル）（２
−フェニルヒドラゾノ）メチル］−１−ビペリジニル］
エチル１−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌ　
ピリミジン−４−オン２．５部、炭酸カリウム１部及び
１．２−エタンジオール２７゜８部の混合物を還流温度
で一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、次に水中に注い
だ。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を溶離液として
トリクロロメタン及びメタノール（９５：５容量）の混
合物を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製した。精製フラクションを捕集し、モして溶
離液を蒸発させた。残留物を２−プロパツール中の塩酸
塩に転化した。塩を濾別し、そして乾燥して３−　［２
−［ｉ　（１−フェニルＩＨ−イミダゾールー３−イル
）−１−ピペラジニル］エチル］　−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン０．７部（２５，５％
）を生成させた。融点２６０．０°Ｃ（分解）（化合物
４）。

第１表に示すすべての化合物は、上段「実施側御」と記
した欄に示す実施例（実施例８〜１０）に示される製造
方法に従って製造された。

Ｃ）薬理学的試験例 本発明の化合物の抗精神病薬としての活性は、２つの異
なった試験方法の少なくとも１つ、即ちラットにおける
アポモルフイン−トリプタミン−及びノルエピネフリン
試験及びイヌにおけるアポモルフイン−試験において得
られるデータにより明らかである。試験は、下記の方法
に従って行い、そして試験データを第３表に要約する。

実施例１２ この試験に用いた実・駆動物は、成熟した牡のウィスタ
ー（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（体重２４０±ｌｏｇ）であ
った。−夜断食した後、動物を検査される化合物の水溶
液で皮下または径口的に処置しく１ｍ！／　１００　ｇ
体重）（時間−０）、そして隔離された観察カゴ中に置
いた。３０分後（時間−３０分）、アポモルフイン塩酸
塩（Ａ　Ｐ　Ｏ）　１．２５ｍｇ／ｋｇを静脈注射し、
そしてラットを次のアポモルフイン誘導された現象の存
在または不在について１時間にわたって観察した：興奮
及び常動的な咀爵。

この１時間の期間の最後に（時間＝９０分）同じ動物に
トリプタミン（Ｔ　ＲＹ）　４０ｍｇ／ｋｇを静脈注射
し、そして代表的なトリプタミン誘導された耳の両側の
強直性急発作及び充血の存在を記録した。最後に処置２
時間後（時間＝１２０分）、ノルエピネフリン（Ｎｏ　
Ｒ）　１．２５ｍｇ／ｋｇで誘発試験を行い、そして起
りうる死亡率を６０分間後までに観察した。

第３表は多数の化合物のＥＤ、。値を示す。ここに使用
されるように、ＥＤ、。値はアポモルフイントリプタミ
ン−またはノルエピネフリン誘導された現象からの動物
の５０％を保護する投薬量を表わす。

イヌにおけるアポモルフイン試験（ＡＰＯ−イヌ） 用いた方法は、Ｐ、Ａ、ジャンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）
及びＣ，Ｊ、、Ｅ、二−メギールズ（Ｎｉｅｍｅｇｅｅ
ｒｓ）によるＡｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　（Ｄ
ｒｕｇ　Ｒｅｓ、）　、９．７６５〜７６７　（１９５
９）に記載されている。第３表に示す化合物を異なった
投与量でピーグル犬に皮下または経口投与し、そして動
物を１時間後にアポモルフイア　０．３１　ｍｇ／ｋｇ
　（ｓ、ｃ、）　ノｅ４準投与で誘発試験した。

第３表は、多数の化合物のＥＤ、。値を示す。ここに用
いられるように、ＥＤ５゜値は、嘔吐から５０％の動物
を保護する投与量を表わす。

＠３表に示す化合物は、本発明を限定する目的ではなく
、式（Ｉ）の範囲内のすべての化合物の宵月な薬理学的
活性を例示するためにのみ示すものである。

Ｄ０組成物実施例 次の調製物は、本発明に従って動物及び人間の患者に全
身的に投与するために適する投与単位形態における代表
的な製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ。

１、）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。

実施例１３：経口用ドロップ Ａ、１．５００　ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０．
５ｇ及びポリエチレングリコール１．５βに６０〜８０
°Ｃで溶解した。３０〜４０°Ｃに冷却後、ポリエチレ
ングリコール３５Ａを加え、この混合物を十分に撹拌し
た。次に精製水２．５１中のナトリウムサッカリン１７
５０ｇの溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．
５β及び容量５０ｇにするために十分な量のポリエチレ
ングリコールを加え、１ｍβ当たりＡ、１．１０ｍｇか
らなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適
当な容器に充填した。

実施例１４：経口用溶液 ４−ヒドロキン安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキン
安息香酸プロピルＩｇを沸騰している精製水４１に溶解
した。この溶液３忍にまず２，３一ジヒドロキシブタン
ジオイツク酸１０ｇ１その後、Ａ、１．２０ｇを溶解し
た。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、こ
れに１．２．３プロパントリオール１２１及び７０％ソ
ルビトル溶液３２を加えた。ナトリウムサッカリン４０
ｇを水０．５１に溶解し、きいちごエツセンス２ｍβ及
びグーズベリーエッセンス２ｍＪ２を加えた。後者の溶
液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量２０２に
し、茶さじ一杯（５ｍβ）当たり活性成分２０ｍｇから
なる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。

実施例１５：カプセル剤 Ａ、１．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ。

殿粉５６ｇ１ラクトース５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ
素０．８ｇ及びステアリン酸マグネンウム１．２ｇを共
にはげしく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各２
０ｍｇからなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセ
ルに充填した。

実施例１６：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、１．１００　ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２０
０ｇの混合物を十分に混合し、その後、本釣２００ｍｊ
９中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロ
リドン［コリトン−Ｋ（Ｋｏ　ｌ　１１ｄｏｎ−に９０
■］　　ｌＯｇの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物を
ふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結
晶性セルロース［アビセル（Ａｖｉｃｅｌ■）］ｌｏｎ
ｇ及び水素添加した植物脂［ステロテックス（５ｔｅｒ
ｏｔｅｘ■）］　　１５ｇを加えた。全体を十分に混合
し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０＋ｎｇを含有する
１０，０００個の錠剤を得た。

被覆 変性エタノール７５＋ｎｌ中のメチルセルロース［メト
セル（ＭｅＬｈｏｃｅｌ）　６０　ＨＧ■］ＩＯｇの溶
液に、ジクロロメタン１５０ｍβ中のエチルセルロス［
エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）　２２ｃｐｓ’］　５　ｇ
の溶液を加えた。次にジクロロメタン７５ｍｊ！及びｌ
、２゜３−プロパントリオール２．５−を加えた。ポリ
エチレングリコールｌｏｇを溶融し、そしてジクロロメ
タン７５ｍｊ２に溶解した。後者の溶液を前者に加え、
次にオクタデカン酸マグネシウム２．５ｇポリビニルピ
ロリドン５ｇ及び濃色素懸濁液［オバスプレイ（Ｏｐａ
ｓｐｒａｙ）　Ｋ−１−２１０９０１３０ｍβを加え、
全体を均質化した。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。

実施例１７：注射液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰本釣０．
５１に溶解した。約５０°Ｃに冷却後、撹拌しながら乳
ａ４ｇ、プロピレングリコル０．０５ｇ及びＡ、１．４
ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射
用水を補足して容量１２にし、■−当たりＡ　、　Ｉ　
、　４　ｍＢの溶液を得た。この溶液を濾過によって減
菌しくＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＶｌ［ｐ、８１１）、無菌の容器に充填した。

実施例１８：生薬 Ａ、１．３ｇをポリエチレングリコール４００２５＋Ｉ
ｌｐ中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇ
の溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ＠）
］　　ｌ　２　ｇ及（ｆ３００　ｇ　ｉ：ｔルｔ：メニ
十分な量のトリグリセリド［ワイテプゾル（Ｗｉｔｅｐ
ｓｏｌ）５５５＠］　を共に溶融した。後者の混合物を
前者の溶液と十分に混合した。かくして得られた混合物
を３７〜３８°Ｃの温度で型に注ぎ、各々活性成分３０
ｍｇを含有する１００個の生薬を製造した。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

式中、Ｒは、水素または０１〜６アルキルであり　　； Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ
、Ｃ１〜６アルキルオキシまたは０１〜６アルキルであ
り； Ｘは、Ｏ，ＳまたはＮＲ３であり；ここに該Ｒ３は水素
、Ｃ１〜、アルキル、アリールまたはアリール０１〜６
アルキルであり Ａｌｋは、Ｃ１〜４アルキレンであり：そしてＱは、式 ％式％ Ｙｌ及びＹ２は、各々独立してＯまたはＳであり　　： Ｒ″は、水素、ハロ、Ｃ，〜、アルキル、Ｃ，〜６アル
コキン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、（Ｃ，〜１ｏアルキルカルボニル）オキシ、アミ
ノ、モノ−及びジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、（０１
〜１ｏアルキルカルボニル）アミン、フェニルメトキン
またはアジドであり： Ｒｓは、水素またはハロであるか；或いはＱは、式 ％式％ Ｒ１は、水素またはＣ３〜６アルキルであり；Ｚは、−
８−または−ＣＲ’−ＣＲ’であり；ここに該Ｒ７及び
Ｒ８は、各々独立して水素またはＣ＋＋Ｓアルキルであ
るか：或いはＺは、−ＣＨ，−であり、ここに水素原子
１個はヒドロキシまたは０１〜．アルキルで置換される
ことができ； Ａは、二価の基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２−であり、ここに後者の２個の基において水素
原子ｌまたは２個はＣＩ〜６アルキルで置換されること
ができるか：或いはＡは、二価の基−ＣＲ’＝　ＣＲ”
であり、ここにＲ９及びＲｌｏは、各々独立して水素、
ハロ、アミノまたはＣ１〜６アルキルであるか；或いは
Ｚが−８−である場合、Ａは、−ＣＲ”＝Ｎ−であるこ
ともでき、ここにＲ”は水素またはＣ２〜６アルキルで
あるか：或いはｚが−ＣＲ’＝ＣＲ”である場合、Ａは
、−〇−でもあることができ；そして 各々のアリールは随時独立してＣＩ〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニド
ａ及びトリフルオロメチルから選ばれる３個までの置換
基で置換されていてもよいフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たは該化合物の立体異性体。

２、Ｒが水素であり、　Ｒｌ及びＲ２か各々独立して水
素、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり：ＱがＹｌ及び
Ｙ２が酸素であり。モしてＲ４及びＲ５が水素である式
（ａ）の基であるか、またはＱがＲ６がＣ３〜６アルキ
ルである式（ｂ）の基である、上記ｌに記載の化学的化
合物。

３、Ｒ２が水素またはハロであり：Ｘが○、ＳまたはＮ
Ｈであり：Ｑが式（ｂ）の基であり、Ｚが−５−または
−ＣＲ’＝ＣＨ−であり、ここに該Ｒ７が水素または０
１〜６アルキルであるか、或いはＺかＣＨ２であり、こ
こに水素原子１個が０１〜。

アルキルで置換されることができ；そしてＡがＣＨ２−
ＣＨ２−または−ＣＨｚ　　ＣＨｘ　　ＣＨｚ−であり
、ここに後者の２個の基の各々において水素原子ｌまた
は２＠がＣ１〜、アルキルで置換されることができるか
、或いはＡが−ＣＲ’＝ＣＲ１０−であり、ここに該Ｒ
″及びＲＩＤが各々独立して水素またＣ＋−ａアルキル
である、上記２に記載の化学的化合物。

４、Ｒ’が水素、フルオロまたはメチルであり；Ｒ２が
水素であり、−Ｚ−Ａが−３ＣＨ２−ＣＨ２Ｓ−ＣＨ２
−Ｃ１１２−ＣＨ２−１−５−Ｃ）Ｉ＝ＣＲ１０−−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２〜、−ＣＨ（ＣＨｓ）−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨｚ−１−Ｃ（ＣＨ，）＝Ｃ）Ｉ−
ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ）Ｉ＝ＣＲ１’−
であり、ここにＲ”が水素またはメチルである、上記３
に記載の化学的化合物。

５、Ｘが０またはＮＨであり；そしてＲ１が水素または
６−フルオロである、上記４に記載の化合物。

６、不活性賦形剤及び活性成分として抗精神病効果量の
上記１〜５のいずれかに記載の化合物からなる抗精神病
組成物。

７　温血動物に抗精神病的に有効量の上記１〜５のいず
れかに記載の化合物を投与することからなる、精神病に
罹患した該温血動物の処置方法。

８、式 式中、Ｒは水素またはｃ　＋＋ｇアルキルであり；Ｒ１
及びＲ２は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキン、０１
〜．アルキルオキンまたは０１〜６アルキルであり： Ｒ３−ｂは水素、Ｃ３〜６アルキルまたはアリールＣ３
〜、アルキルである、 を有する化合物、該化合物の製薬学的に許容し得る酸付
加塩または該化合物の立体異性体。

９．ａ）式 式中、Ｒ，Ｒ宜、Ｒ２及びＸは式（Ｉ）で定義されたも
のである、 の試薬を反応不活性有機溶媒中にて随時塩基の存在下及
び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下で、昇温下で撹拌
することにより式 ％式％） 式中、Ｑ及びＡｌｋは、式（Ｉ）で定義されたものであ
り、そして Ｗは脱離基である、 のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化するか：ｂ）式 式中、ＱＳＡｌｋ及びＲは、式（１）で定義されたもの
である、 のピペラジン誘導体を反応不活性有機溶媒中にて随時塩
基の存在下及び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下で、
昇温下で撹拌することにより式式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸ
は、式ＣＩ）で定義したものであり、そして Ｗｌは脱離基である、 のベンゾアゾールを用いてＮ−アルキル化するか； 式中、ｘｌは酸素またはＮＲ３を表わし、Ｗは脱離基で
あり、そして ＱｌＡｌｋ、Ｒ１Ｒ’　　Ｒ”及びＲ３は、式（１）で
定義されたものである、 の中間体を反応不活性溶媒中にて随時昇温下で環化し、
かくて式 式中、ｘｌは酸素またはＣＲ３であり、そしてＱ、Ａｌ
ｋ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２及びＲ１は、式（Ｉ）で定義したも
のである、 の化合物を生成させるか； ｄ）式 式中、Ｑ％Ａｌｋ、Ｒ，Ｒ’　　Ｒ２及びＲ１２は、式
（１）で定義されたものである、 の中間体を昇温下で、随時反応不活性溶媒の存在下及び
随時塩基の存在下で環化し、かくて式式中、Ｑ、Ａｌｋ
、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は、式（・Ｉ）で定義したものであ
る、 の化合物を生成させるか；或いは ｅ）式 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は、式（１）で定
義したものである、 の化合物を反応不活性溶媒中にて随時昇温下で塩基で処
理することにより式 ％式％（） 式中、Ｗは、脱離基であり、そして Ｒ３−２は、０１〜６アルキルである、のアルキル化剤
を用いてＮ−アルキル化し、かく に６ 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は、式（ｒ）で定
義したものであり、モして Ｒは、Ｃ３〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ，
−，アルキルである、 の化合物を生成させ；そして必要に応じて酸で処理する
ことにより式（Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒性酸
付加塩形に転化するか；または逆に酸塩をアルカリで遊
離塩基に転化し、そして／またはその立体異性体形を製
造することを特徴とする、上記１〜５のいずれかに記載
の式（Ｉ）の化金物の製造方法。

特許出願人　ジャンセン・ファーマシューチカ　拳ナー
ムローゼーフエンノ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは、水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり
   ； Ｒ＾１及びＲ＾２は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシまたはＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルであり； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ＾３であり；ここに該Ｒ＾３は
   水素、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、アリールまたはアリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキルであり； Ａｌｋは、Ｃ＿１＿〜＿４アルキレンであり；そしてＱ
   は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の基であり、ここに Ｙ＾１及びＹ＾２は、各々独立してＯまたはＳであり； Ｒ＾４は、水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルカ
   ルボニル）オキシ、アミノ、モノ−及びジ （Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、（Ｃ＿１＿〜＿１
   ＿０アルキルカルボニル）アミノ、フエニルメトキシま
   たはアジドであり； Ｒ＾５は、水素またはハロであるか；或いはＱは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） の基であり、ここに Ｒ＾６は、水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；
   Ｚは、−Ｓ−または−ＣＲ＾７＝ＣＲ＾８であり；ここ
   に該Ｒ＾７及びＲ＾８は、各々独立して水素またはＣ＿
   １＿〜＿６アルキルであるか；或いはＺは、−ＣＨ＿２
   −であり、ここに水素原子１個はヒドロキシまたはＣ＿
   １＿〜＿６アルキルで置換されることができ； Ａは、二価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり、ここに後者の２個の
   基において水素原子１または２個はＣ＿１＿〜＿６アル
   キルで置換されることができるか；或いはＡは、二価の
   基−ＣＲ＾９＝ＣＲ＾１＾０であり、ここにＲ＾９及び
   Ｒ＾１＾０は、各々独立して水素、ハロ、アミノまたは
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであるか；或いはＺが−Ｓ−で
   ある場合、Ａは、−ＣＲ＾１＾１＝Ｎ−であることもで
   き、ここにＲ＾１＾１は水素またはＣ＿１＿〜＿６アル
   キルであるか；或いはＺが−ＣＲ＾７＝ＣＲ＾８である
   場合、Ａは、−Ｏ−でもあることができ；そして 各々のアリールは随時独立してＣ＿１＿〜＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、
   アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから選ばれる３
   個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
   、 を有する化合物、該化合物の製薬学的に許容し得る酸付
   加塩または該化合物の立体異性体。 ２、不活性賦形剤及び活性成分として抗精神病効果量の
   特許請求の範囲第１項記載の化学的化合物からなる抗精
   神病組成物。 ３、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ、、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは、式（ I ）で定
   義されたものである、 の試薬を反応不活性有機溶媒中にて随時塩基の存在下及
   び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下で、昇温下で撹拌
   することにより式 Ｑ−Ａｌｋ−Ｗ（II） 式中、Ｑ及びＡｌｋは、式（ I ）で定義されたもので
   あり、そして Ｗは脱離基である、 のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化するか；ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｑ、Ａｌｋ及びＲは、式（ I ）で定義されたも
   のである、 のピペラジン誘導体を反応不活性有機溶媒中にて随時塩
   基の存在下及び随時アルカリ金属ヨウ化物の存在下で、
   昇温下で撹拌することにより式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは、式（ I ）で定義した
   ものであり、そして Ｗ＾１は、脱離基である、 のベンゾアゾールを用いてＮ−アルキル化するか； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｘ＾１は酸素またはＮＲ＾３を表わし、Ｗは脱離
   基であり、そして Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、式（
   I ）で定義されたものである、 の中間体を反応不活性溶媒中にて随時昇温下で環化し、
   かくて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） 式中、Ｘ＾１は、酸素またはＮＲ＾３であり、そしＱ、
   Ａｌｋ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、式（ I ）
   で定義したものである、 の化合物を生成させるか； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾１＾２
   は、式（ I ）で定義されたものである、 の中間体を昇温下で、随時反応不活性溶媒の存在下及び
   随時塩基の存在下で環化し、かくて式▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I −ａ−１） 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は、式（ I
   ）で定義したものである、 の化合物を生成させるか；或いは ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−２） 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は、式（ I
   ）で定義したものである、 の化合物を反応不活性溶媒中にて随時昇温下で塩基で処
   理することにより式 Ｒ＾３＾−＾ａ−Ｗ（VIII） 式中、Ｗは、脱離基であり、そして Ｒ＾３＾−＾ａは、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルである、の
   アルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、かくて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ−１） 式中、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は、式（ I
   ）で定義したものであり、そして Ｒ＾３＾−＾ａは、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリール
   またはアリールＣ＿１＿〜＿５アルキルである、 の化合物を生成させ；そして必要に応じて酸で処理する
   ことにより式（ I ）の化合物を治療的に活性な無毒性
   酸付加塩形に転化するか；または逆に酸塩をアルカリで
   遊離塩基に転化し、そして／またはその立体異性体形を
   製造することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載
   の式（ I ）の化合物の製造方法。