JPS58213768A - フラン誘導体およびそれらの付加塩、それらの製法、薬剤組成物、ならびにそれらの治療への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、冑十二指腸６ｉｔ賜および酸分泌によるかも
しくは酸分泌を伴うあらゆる症状の治療など臨床に）５
（いて治療上興味ある適用をもつ新規なフラン誘導体、
それらおよび生理学的に受容できるそれらの塩の製法、
それら誘導体および／またはそれらの塩を含有する薬剤
組成物、ならびに、それらの組成物の治療への使用に関
する。

本発明によればζ一般式 （式中Ｒは１〜６蘭の炭素原子を有する直鎖状または分
枝状のアルキレン基である）を有する化合物およびそれ
らの生理学的に受容できる塩が提供される。

生理学的に受容できる塩には、無機酸たとえば塩酸、臭
化水素酸および硫酸、あるいは有機酸たとえばモノおよ
びジカルボン酸たとえば酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、フ
マル酸などの酸とから形成されるものが含まれる。

上記の化合物およびそれらの塩は経口的または非経口的
に投与することができる。

薬剤組成物においては、これらの化合物は一般に適宜な
賦形剤を伴う。経口投与のための剤形はカプセル剤９錠
剤またはシロップ剤であってもよい。

経口投すのための１日量は、２０〜２ｏｏｍ９を含有す
る単位量の形で活性成分１００Ｔｎ？ないしｘ、２ｇｃ
ある。

非経口投与は間隔をおいた注射であってもよく、連続注
入であってもよい。注射液は活性成分１０〜１００１ｎ
ｙ／ｍεを含有しうる。

活性成分Ｆｉ治療すべき疾患に固有な状態に応じて他の
治療薬を伴っていてもよい。

式（Ｉ）の化合物はすべて互変異性であり、間代はすべ
ての互変異性体を包含するものとする。また光学異性体
が存在する可能性もあり、間代はすべての光学的ジアス
テレオマーおよび光学的対掌体な包含するものとする。

本発明の化合物を製造するための好ましい方法は、次式 の化合物を適宜な溶剤中で一般式 ）川−Ｒ−Ｎｌｊ２Ｇｌｌ） （式中Ｒは前記の意味を有する）のヒドロキシアルキル
アミンと反工６させることよりなる。

この方法において起こる化学反応は下記のように略記す
ることができる。

ＣＨ，（１） 化学量論的反応の１：１モル比よりもわずかに（５〜１
５チ）過剰のヒドロキシアルキルアミンを、適宜な溶剤
たとえばメタノール、イングロパノール、クロロホルム
など、またはそれらの混合物中で用いることが推奨され
る。

この方法は０℃と用いる溶剤の沸点との間の温度で行わ
わ、４０〜７（−１℃の範囲が推奨される。

得られた生成物は常法により反応媒体から単離され、普
通の方法で溶剤たとえばインプロパツール、ア七トニ）
　ＩＪル、酢酸エチルなど、またはそれらの混合物中で
結晶化することにより精製することができる。

一般式（１）の化合物を製造するための他の方法におい
ては、一般式 ％式％ （式中、Ｒは互いに等しいものでなければならず、前記
の意味を有する）の化合物を適宜な溶剤中で次式 の化合物と反応させる。

一般式（Ｉ）の化合物を製造するための他の方法は、上
記の式 の化合物を一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）の化合物と反応させる
。

式（ＩＶ）の物質は常法により対応するヒドロキシアル
キルアミン（［１）を１．１−ビス（メチルチオ）−２
−二トロエタンと反応させることによって製造すること
ができる。

一般式（Ｉ）の化合物は、次式 の化合物を一般式 ％式％ （式中Ｘはハロゲン原子である）の化合物または一般式 の化合物と反応させることによっても製造できる。

同様に一般式（Ｉ）の化合物は一般式 （式中Ｙは好ましくは）＼ロゲン原子であり、−ＯＨま
たはアシル基であってもよい）の化合物を一般式 ％式％（ の化合物またはそれらの金属塩、たとえばＡＩＬ　Ｃｕ
。

ＺｎもしくはＰＬＩ塩と反応させることによっても製造
できる。

最後に一般式（Ｉ）の化合物はニトロメタンを一般式 （式中りは脱離する基である）の化合物と反応させるこ
とによっても製造できる。脱離する基の例は、式−８Ｒ
’、−ＯＲ’など（これらの式中Ｒ／は場合によりフェ
ノール残基により置換された１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝状のアルキル鎖である）の基である
。

本発明の目的を具体的に示すためであって制限するもの
ではない若干の詳細な具体例を以下に示す。

例１ α）２−アミノエタノ−ｙ１２．２ｇ（０，２モル）を
イソプロパツール１００ＩＩＪ中のＮ−（２−［：（（
５−（：（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル）
メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−ニトロ
−１−エテンアミン３　！１．１．９　（０，１モル）
の溶液に１時間にわたって徐々に添加した。

添加後、混合物を３５℃に５時間保持し、溶剤を真空下
に蒸発除去し、水５０１Ｒｅを添加し、次いでクロロホ
ルム（２Ｘ５０１１１）で抽出した。有機抽…液を乾燥
させ、活性炭で処理し、ｆ過し、淡縮乾固して、次式 ％式％） チル〕−２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ’
−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミン２８ｇが黄色油状で得た、これをイソプロ
ピルアルコールから再結晶して、メタノールおよびクロ
ロホルムに可溶性、融点１０８〜１０９℃であり、２３
０〜３２０　ｙｎ　　の紫外領域に吸収の最大を示す結
晶性の白色固体２５、ＳＦを得た。ＩＲスペクトルは最
も特異的かつ有意な吸収帯のうちに下記のものを示した
。

：　３４００．３１５０．２９５０．２８３０．２７９
０．１６２０．１５６０゜１４６０、１４０５．１３８
５．１３５０．１２２０．１１８０．１１３０．１０６
０゜１０５０、１０１０．９８０．９４０．９００．８
２０．８００．７６０　ｃｍ−”。

元素分析’　Ｃｕｋｂ４Ｎ＋０４８　　（分子蓋：　３
４４，４４）。

１［算値：　Ｃ：４８８チ；　Ｈニア、０２％；Ｎ：１
６２６％；Ｓ：ソ、６０％。

実測値：　Ｃ：４８．７係；ｆ（ニア、１チ；　　Ｎ：
１７．１チ；Ｓ　：９．１８チ。

ｂ＞　　Ｎ−［２−［［（５−（（ジメチルアミノ）メ
チル〕−２−ンラニル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ’
−（２−ヒドロキシエチル）−２−二トロー１．１−エ
テンジアミン２０＆（５８ミリモル）の試料をエタノー
ル（９９〜１００％）１旧３ｙｎｌに溶解し、塩酸５８
ミリモルを含有するイソプロピルアルコール２５ｍＡを
徐々に添加した。混合物を攪拌下に一夜放置し、固体状
沈殿なｒ取し２、エタノールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−
（２−（（（５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−
フラニル）メチル〕チオ〕エチル］−Ｎ’−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−二トロー１．１−エテンシアミン
塩酸塩１８ｇを、水およびメタノールに可溶な融点１１
９〜１２２℃の白色結晶の形で得た。

ＩＲスペクトルは最も特異的かつ有意な吸収帯のうちに
以下のものを示した。３６００−２５００．１６１０゜
１５７０−１４６０．１４１０．１３４０．１２２５，
１０４０，１００５，９７０゜９３０、７９も、７５０
および６９５ｃＴＩＩ。

元素分析”＊４ＨｔａＣ７Ｎ４０４Ｓ　　（分子量：　
３８０．８９）計算値：　Ｃ：４４．１４チ；　Ｈ：６
．６１チ；Ｎ：１４．７チ；Ｓ：ＢＡｌＴｏ。

実測値：　Ｃ：４４．３１チ；　Ｈ：６．８チ；　　Ｎ
：１４／＄チ；Ｓ：８６チ。

例２ ２−アミンエタノール７８１１７（１，３モル）を半時
間にわたって徐々にトルエン５００＄１１／中の１．１
−ヒス（メチルチオ）−２−二トロエテン９５ｇ（０，
５７モル）の溶液に８０℃で添加した。添加後、混合物
を８０℃に半時間保持し、室温に冷却し、生成した固体
をｒ別し、クロロホルム（１００１×２）で洗浄し、乾
燥して、Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２
−二トロー１．１−エテンジアミン１０７ｇ（収率９７
〜９８チ）を融点１４５〜１４６℃の黄色結晶状で得た
。

水およびメタノールから再結晶した上記固体の試料は下
記の物理的および化学的特性を示した。

白色結晶、融点１４８〜１４９℃、メタノールおよびエ
タノールにわずかに可溶、水圧可溶。メタノール溶液は
３２０ｆＬｍ　に吸収最大値を示す。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠）は特異的かつ有意な吸収帯
のうちに下記のものを示した。

３３００、３０００．２９２０．１６２０．１５８０．
１４８０．１４００．１３５０゜１２９０、１２６０．
１２２０．１０６０．１０１０．８７０．８２５．７６
０゜７３０、６９５および６６０ｃＩｒＬ。

元素分析：　ＣａＨｔｓＮｓＯ＋　　（分子量：　１９
１１９）。

計算値：Ｃ：３７．６９％；　　Ｈ：６．８５％；　　
Ｎ：２１．９７チ。

実測値：Ｃ：３７．５０％；　　Ｈ：６．７９％；　　
Ｎ：２１．８２％。

例３ 下記の化合物を例２に記載した方法により、同様に対応
するヒドロキシアルキルアミンから製造した。

α）（：）−Ｎ、Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシプロピル
）−２−二トロー１−エテンジアミン 融点：１２９〜１３１°Ｃ １、Ｒ，：　３２５０．２９５０．２９２０．１６１０
．１５７０．１４６０゜１４００、１２６０．１２１０
．１１２０．１０８０．１０００゜９３０、９１０．８
４０．７５０．６９０　ｃｍ−’。

元素分析’　ＣａＨ＋ｙＮｓ０４（分子ｔ　：　２１９
．２４）。

計算値：Ｃ：４３．８３％；Ｈニア、８１チ；Ｎ：１９
．１７％。

実測値：Ｃ：４５．９０％；Ｉ■ニア、　７８％；Ｎ：
１９．１４％。

ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン 融点：９４〜９６℃。

１．Ｒ，：　　３３００，２９４０．２８５０，１６０
５，１５７０゜１４６０．１４００．１３４０，１２５
０，１２１０゜１１９０．１０５０，１０３０，１００
０，９４０゜７４０ｓ　（ｉ９０　　Ｃｌ１１−’。

元素分析’　ＣａＨ１７ＮａＣ入　（分子ｌｉｔ　　２
１９．２４）。

計算値：　Ｃ：４３．８３％；　Ｈニア、８１嗟；Ｎ：
１９．１７％。

実測値：　Ｃ：４３．７８％；　Ｈニア、８８％；　Ｎ
：１９．０５俤。

ｃ）　（二ｌ−Ｎ、Ｎ’−ビス〔（１−ヒドロキシメチ
ル）プロピル〕−２−ニトロー１，１−エテンジアミン 融点：１６５〜１３６℃ １、Ｒ，：　　３２５０．２９５０．２８６０，１６０
０，１５８０゜１４２０．１３５０．１２４０．１２０
（１，１１５０゜１１１０、Ｈ１４０，１０００，９４
０，９２０゜８４０．７６０，６９０，６３０　　ｍ−
１゜元素分析’　Ｃｌ０Ｈ２１Ｎ３０４　　（分子ｔ　
　２４７．３０）。

計舞値：Ｃ：４８．５−７チ；　Ｈ：８．５６饅；　Ｎ
：１７．００％。

実測値：Ｃ：４８．４９％；　Ｈ：８．６３斧；　Ｎ：
１６．９２％。

ｄ）　（−）−Ｎ、　Ｎ’−ビス〔（１−ヒドロキシメ
チル）プロピル〕−２−ニトロー１．１−エテンジアミ
ン 融点：１３３〜１６５℃ ■、Ｒ，：　　３２５０，２９５０，２９３０．２８６
０，１６００゜１５８０．１４６０，１４１０，１３４
５．１２４５゜１２００．１’１１５０，１００５．９
９５，９４０゜９１０．７５０，６９０，６３０　礪　
。

元素分析’　Ｃｌ０Ｈ２１Ｎ３０４　　　（分子ｉ　　
２４７．５０）。

計算値：Ｃ二４８．５７チ；　Ｈ：８．５＜Ｓチ；Ｎ：
１７．００％。

実測値：　Ｃ：４Ｂ、６２９ｂ；　Ｈ：８．５０嗟；Ｎ
：１７．１３チロ例４ ２−［［（５−ジメチルアミノ・）メチ）ｖ−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン２１．５ｇ（０１モ
ル）を１時間にわたって徐々に水１００７中のＮ　、　
’Ｎ’Ｎビー（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン２１．９６　、！ｉｉ’（０，
１１５モル）の溶液に８０℃で、攪拌および還流のシス
テムを備えた丸底フラスコ中において添加した。添加後
、得られた混合物を還流下に３時間保持した。次いでこ
れを冷却し、クロロホルム（、２００ｒｎｅ＋　２Ｘ　
１０　Ｑｍｌ）で抽出した。有機抽出液を蒸発乾固させ
、得られた油が薄層クロマトグラフィー（クロロホルム
：メタ、７−ル：アンモニア、７５　／　２５　／　１
　）においてＲ，７’０．４２の単一スポットを示す土
で残置なトルエンで洗浄した。

残置をイノプロピルアルコールに溶解し、活性炭で処理
し、ｆ過し、濃縮乾固して、Ｎ−［２−［（（５−［（
ジメチルアミノ）メチルツー２−フラニル）メチル〕チ
オ〕エチル’）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−２
−二トｌｆｆ−１，１−エテンジ゛ｒミン′２０ｇを黄
色の油として得た。これをイノプロピルアルコールから
結晶化（２て、例１ａ）節により製造した生成物と同じ
特性をもつ白色固体１７．９を得た。

例５ 例１および４に記載した方法に従って下記の化合物を同
様に製造した。

ａ）　（±１−Ｎ−’（２−［：〔（５−（：（ジメチ
ルアミノ）メチルツー２−フラニル）メチル〕チオ〕エ
チル’）−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロピル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン塩酸塩融点：１１９〜１
２１°Ｃ０ １、Ｒ，：　　３７００−２５００．１６１０，１５７
０，１４６０゜１４００．１３５０，１２３０，１１３
０，１０１０゜９７５．９３５，８００，７５５，６９
５　ｃｕｔ　　。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、Ｏ，５−ＨＣｌ（分子１
３９４．９２）。

計算値：　Ｃ：４５６２チ；　）Ｉ：６．８９％；　Ｎ
Ｈ１４，１９チ；８　：　８．１２％。

実測値：　Ｃ：４５．４９饅；　Ｈ：６．７Ｂ％；　Ｎ
：１４．２３チ；Ｓ　：８．１８％。

ｂ）Ｎ−〔２−〔〔（５−〔（ジメチルアミノ）メチ＃
〕−２−’；’ｊラニル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ
′−（３−ヒドロキシプロピル）−２−二トロー１．１
−エテンジアミン塩酸塩 融点二８０〜８２℃ １、Ｒ，：　　３７０（＋−２５００，１６０５，１５
７０，１４６０゜１４０（１，１３５０，１２２５，１
１２０，１００５゜９７０．９３０，７９０，７５０，
６９０　ｃＩＩＬ−机元素分析：　Ｃ，、Ｈ２６Ｎ４０
４　Ｓ・ＨＣｌ（分子量　３９４．９２）。

ｉｔ　＃：　（直：　Ｃ二４５＜Ｓ２％；　　Ｈ：６．
８９％；　　Ｎ：１４．１９％；Ｓ　：８．１２％。

実測値：　Ｃ：４５．４５％；　Ｈ：６７１％；　Ｎ：
１４．１０％；Ｓニア、９８俤。

Ｃ）（士１−Ｎ−［２−（［（５−［（ジメチルアミノ
）メチルヨー２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル〕’
　−Ｎ’−Ｃ（’　１−ヒドロキシメチル）プロピル〕
−２−二）ｌ”１’、］−エテンジアミン塩酸塩 融点＝９８・〜１０２°に。

ＬＲ，、：　　３７００−２５００．１（ｉ０５．１５
７５．１４７０゜１４１０．１３６ｉ）、１３０５．１
２４０，１２００゜１１３５．１０４５．１ｔＨ５，９
８０，９４５゜８７０．８００，７６０，７００，６３
０，６００ａｎ”−足累分１’ｌ”　Ｃ＋ｎ：ＨｚａＮ
４０４Ｓ−ＨＣｌ　　（分子ｆｆｌ　４０８．９５）。

計算値：ｃ；４Ｚｏｏ％；　）［ニア、１５％；　Ｎ：
１３．７０％；Ｓニア、ｆ１４’ル。

実６１１Ｊ値：Ｃ：４Ｚ１５％；　ｎ：７０２％；　Ｎ
：１３゜６１チ；Ｓニア、７７俤。

ｄ）（−）−Ｎ−［：２−（［：（ｓ−［（ジメチルア
ミノ）メチル〕−２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル
］−Ｎ’−（（１−ヒドロキシメチル）プロピル１）−
２−二トロー１．１−エデンジアミン塩酸塩 融点：９９〜１０３°Ｃ０ Ｔ、Ｒ，：　　３７００−２４５０．１６０５，１５７
５，１４７０゜１４１０．１３６０．１３０５．１２４
０．１２００゜１１３５．１０４５．１０１５，９８０
，９４５゜８７０、ｓｏＯ，７６０，７００，６３０，
６００Ｃ１ｉ−１゜元素分析：　Ｃ１６Ｈ２ｓＮ４０４
Ｓ−ＨＣｌ　（分子量４０８．９５）。

計算値：Ｃ：４７．００優；　Ｈニア、１５％；　Ｎ：
１３．７０チ；Ｓニア、８４チ。

実測位：Ｃ：４７．１５％；　Ｈニア、０２チ；　Ｎ：
１３．６１チ；Ｓニア、７７％。

例６ ２−（〔［（５−ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕−エタンアξン２１．５、！ｉ／　
（０，１モル）を１時間にわたって徐々に水６０ｎｔ５
中のＮ−（ヒドロキシエチル）−１−メチルチオ−２−
ニトロ−１−エテンジｒミン１７．８　ｇ（０，１モル
）の溶液に添加した。添加後、混合物を６８℃に８時間
保持した。これをクロロホルム（２ｘ５１：ＨＪ）で抽
出し、有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、活性炭で処理し、濾過し、濃縮乾固して、Ｎ−〔２−
〔〔（５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニ
ル）メチル〕チオ〕エチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン２６９
を黄色の油として得た。これをイソプロピルアルコール
から結晶化して例１０）節により製造した生成物と同じ
特性をもつ結晶性の白色固体２１を得た。

例７ 水１５ｍ中の水酸化カリウム２．２４，９（４０ミリモ
ル）の溶液を水２０ｍｅ中の５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−２−フランメタンチオール・オキザレー）（
１：１）２．６１，１１０ミリモル）およびＮ−（２−
クロロエチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−２
−ニトロ−１，１−エテンジアミン２．（１９，９（１
０ミリモル）の溶液に４５℃で窒素雰囲気下に攪拌しな
がら徐々に添加した。

溶液を４５℃で２％時間、室温で１５時間攪拌した。混
合物に空気を１５分間吹き込み、これをエーテル（２Ｘ
１５ｍ／）で抽出し、水性画分を真空下で蒸発させた。

テトラヒドロフラン７Ｑｔｘｌ、過剰の無水炭酸ナトリ
ウム、および活性炭な残置に添加したＣ１これを１過し
、有機相をデカンテーションにより分離し、真空下に濃
縮して、黄色の油１．９１を得た。これをイングロビル
アルコールーエチルエーテルから結晶化して、例１α）
節により製造した生成物と同じ特性をもっＮ−（２−［
［（５−Ｃ（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル
）メチル〕チオ〕エチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−二トロー１．１−工７ンジアミン１．６９
を得た。

例８ エチルエーテル１５ｍｊおよび過剰の無水炭酸ナトリウ
ムを水中の５−〔（ジメチルアミン）メチル〕−２−フ
ランメタンチオールオキザレート（１：１）０．１３１
０．５ミリモル）、亜ニチオン酸ナトリウム００５ｇお
よび無水炭酸ナトリウム０１５ｇの混合物に添加した。

混合物を１過し、ｒ液を真空下で蒸発させた。残置ＶＣ
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−にトロメチレン）
−１−アジリジンメタンアミン０．０８７９（０，５ミ
リモル）およびメタノール４１を添加した。混合物を蒸
発乾固させ、残置な９５〜１００℃に１時間加熱し、シ
リカ上でクロマトグラフィー°麩理した（メタノール−
０，８８Ｎ）ら；　７９：１）。適切な溶離液を真空下
で蒸発させて、例１α）節　により製造した生成物と同
じ特性をもつＮ−［２−［［（５−〔（ジメチルアミノ
）メチル〕−２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル〕−
Ｗ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン０、１２９を得た。

例９ ニトロメタン８ｇ中のＮ−（２−（［（５−〔（ジメチ
ルアミノ）メチル〕−２−フラニル）メチル〕チオ〕エ
チル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−８−メタル
イソチオ尿素２Ｉの液液を９８〜゛１００℃に２２時間
加熱した。混合物を真空下に蒸発させ、油状の残置をイ
ソプロピルアルコール８耐０耐に溶解し、活性炭で処理
し、１過し、５℃に冷却１−１沈殿させて、例１α）節
により製造した生成物と同じ特性をもつＮ−（２−［（
（５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル）
メチル〕チオ〕エチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−二トロー１．１−エテンジアミン１．６ｇを
得た。

例１０ 水１５ｍｔ中の水酸化カリウム２．２４１４ｏミリモル
）の溶液を水１ＯＷＬｔ中の５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−２−クロルメチルフラン塩酸塩２．１．１１
０ミリモル）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
’−（２−メルカフトエチル）−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン２．０７ＪＦ（１０ミＩＪモル）の溶液
（攪拌下）Ｋ４５℃で窒素雰囲気下において徐々に添加
した。溶液を４５℃で２時間、室温で５時間攪拌した。

混合物に空気を１５分間吹き込み、これをエーテルで抽
出し、水相をクロロホルム（２Ｘ２５ｍ）で抽出した。

クロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
活性炭で処理し、濾過し、真空下に濃縮した。残置をイ
ソプロピルアルコール８耐に溶解し冷蔵庫に入れた。、
Ｎ−（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ’−（２−
ヒドロキシエチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミン０．９ｇが析出した。生成物は例１α）節により製
造した生成物と同じ特性を有Ｆ７ていた。

例１１ この例は例１、ｈ）の化合物Ｎ−（２−（（（５−〔（
ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル）メチル〕チ
オ〕エチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン塩酸塩を活性成分とし
て含有する薬剤組成物数種の製造に関する。

α）それぞれ上記の化合物（例１　、　ｈ））　１６５
．８９９を含有するゼラチン−■カプセル１０００個を
製造した。

組成は以下のとおりであった。

カプセル１０００個につき 化合物（例１、ｂ））−−−−−−−−−、１６５，８
９，Ｖ微結晶セルロース　−−−−−−−−−−一−−
５４，１１＃二酸化ケ・イ素−−−−−−−−〜−一−
−−−−３，００ｙステアリン酸マグネシウム　−−−
−−，−ｚ、ｏｏｙこれらの成分な篩にかけたのち十分
に混和し、得られた粉末を適宜な充填機によりゼラチン
カプセルに充填した、 ｈ）それぞれ化合物（例１．ｈ）＞１６５．８９Ｍ９を
含有する錠剤１０００錠を下記の成分から製造した。

錠剤１０００個につき 化合物（例１、ｈ’））　−−−−−１６５，８９，ｉ
９微結茜セルロース−１−−−−−−一−−−−−−１
１８．１１ｇ二酸化ケイ素−−−−−−−−−−−、−
−−−一−’−”　１２．００ｇステアリン酸マグネシ
ウム、−−−−、−−−−一、　　４．００ｇ上記の化
合物（例１、ｂ））を微結晶セルロースおよび二酸化ケ
イ素と混和したのちステアリン酸マグネシウムと混合し
た。混合物を均質化したのち、プレスにより圧縮して、
それぞれ上記化合物（例１、ｂ））　１６５．８９１ｎ
ｙを含有する錠剤１０００個を成形した。

Ｃ）各５ｍｅの用量につき１６５．８９＃の化合物（例
１、Ａ））を含有するシロップＩＯＪを下記の成分から
製造した。

１０１につき 化合物（例１、ｈ））　−、−、、、、、−、、−３５
１，７８９シヨ糖　−、、−２−−−−−ｍ−〜−−−
−−−−−−，７，０００，００，９グリセリンＵ、　
Ｓ、　Ｐ、−、−−−−−−−−−−−−−−５００，
００＃塩化ナトリウム　−−、−−−、ｓｏ、ｏｏｇｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチルー−−−、、−ｉｏ、ｏｏ
、ｐｐ−ヒドロキシ安息香酸イソプロピル−２，００，
９ソルビン酸　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−ｉｏ、ｏｏｙ水酸化ナトリウムーーー−−−ｍ−−
−−−適量甘味剤および矯味矯臭剤−−−−−−−−−
一−−−適量蒸留水　−−−−−−一−−−−−−−−
−−−−−−，ｉ　ｏ　ｚとなる量ｐ−ヒドロキシ安安
息香ツメチルｐ−ヒドロキシ安息香酸イソプロピルおよ
びノルビン酸を緩和に加熱しなから矯味矯臭剤を除く残
りの物質と共に適量の蒸留水に溶解した。矯味矯臭剤は
シロップが冷却したのち、最終的に１０７にまで満たす
前に混合すべきである。

ｄ）各５ｄの用量につき５５．２９９の化合物（例１、
ｂＪ）を含有する注射用アンプル１０００本を下記の成
分から製造した。

５ノにつき 化合物（例１、Ａ））−−−〜−−，−−−−５５，２
９９塩化ナトリウム−−−−−−−−−−−−−−−−
、５５，，００，９注射用の水−−−−一−−−−−−
−−−−−−−，５１となる量化合物（例１、ｂ））お
よび塩化ナトリウムを攪拌下に注射用の水適量に溶解し
、次いで５１にまで満たし、ｆ過し、滅菌した。

例１２ 例１１の薬剤組成物を例５の対応する化合物から同様に
して調製した１、 薬理学的記載 本発明の化合物は主としてヒスタミンＨ２受容体通断活
性、胃酸分泌の抑制、胃潰瘍の予防などの作用をもつ。

毒性はきわめて低く、耐容性は良好である。

ラット子宮１１□　受容体連断活性 この実験はラニチジンに比較して例１．ｂ）の生成物が
もつヒスタミンＨ２受容体に対する選択性を判定するた
めに行われた。

発情期のラットを用い、子宮摘出の３０時間前にスチル
ベストロール１ｏ　ｏ　ｍｃｇを筋肉内注射により投与
した。実験当日に子宮角（ｕｔｅｒｉｎｅ　ｈｏｒｎ）
を摘出し、臓器浴中でデジャロン（１）ｅ　Ｊａｌｏｎ
）ｉに懸濁し、２８℃に保持し、９５　％　０．　　お
よび５％ＣＯ６を通気した。そののち、ＫＣ／　　溶液
を添加して臓器浴中に４．２〜／ｍｅ、すなわちデジャ
ロン血清の場合の１０倍の濃度となすことにより、持続
性の子宮収縮を誘発させた。子宮は良好な反応を得るた
めに必要な量のヒスタミンの添加によって弛緩した。

同じ実験を、ヒスタミンの添加前に例１、ｂ）の生成物
またはラニチジンを添加し、次いで対照試販の場合と同
じ割合のヒスタミンを添加することにより行った。

臓器浴中５．４５Ｘ１０−５ＭのヒスタミンによってＫ
Ｃ／　　により生じた収縮が７４．５　％抑制された。

例１、ｂ）の化合物またはラニチジンをあらかじめ釉々
の１１ｉ＆で添加することによって、その濃度に比例し
た推々の程度にヒスタミン誘発性の反応が拮抗された。

得られた結果を次表に示す１同様に、得らオ［た結果を
添付のグラフに示す。

グラフにおいて■１は濃度、Ｚは拮抗（低下率チによる
）であり、実線は例１、ｂ）の生成物、破線はラニチジ
ンを示す。

以上に得られた結果から、ヒスタミン反応の５Ｄ％拮抗
を生じるのに有効な良度（）！：Ｃ５０）　は、上記の
実験条件下において例１、ｈ）の生成物一ついては５．
５Ｘ１０　　　Ｍ、　ラニチジンについては８２５　Ｘ
　１　［Ｊ　　Ｍ　であると推定される。

従ってこの実験によって、ラット子宮の１１．受容体に
対してｔ！１１．ｂ）の生成物が選択的作用なもつこと
、および本物質のＥＣ，ｏ　　はラニチジンの場合より
も５０チ低いので本物質はラニチジンよりも活性が大き
いことを示すことができた。

幽門結紮 以下に示したピッシェルらの方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃＥｘｐ、　　Ｔｂｅｒ　、　　１１０．　１８８．　
１９５４）に従った。

体’ｔ２５０〜３００ｇの雄ウィスターラットを用いた
。動物を１０匹ずつの組に分け、実験開始前２４時間絶
食させた。ただし水は自由に飲むことができた。

これらのラットをエチルエーテルで麻酔し、開腹術を施
［７、幽門を結紮した。次いで腹部切開部を縫合した。

処置は腹部切開部を縫合する前ＶＣＢ−１）大腿静脈を
介して静脈内に、Ｂ−２）十二指腸内に行われた。

幽門結紮の３時間後に胃液の容積を測定し、ベックマン
・センチユリ−８８−１ｉｐＨメーターによりｐＨを測
定１７た。

得らｉた結果を表Ｂ−１およびＢ−２に示す。

その総酸性度は０．　Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨを用いた滴定
により測定された。

表Ｂ−１−例１、ｂ）の生成物、ラニチジンまたはシメ
チジンで静脈内処理された動 物に対応する対照値と比較した容積、 ｐＨおよび総酸性度（ｏ、ＩＮ・Ｎｄ０ｎによる滴定）
の変化（％） 表Ｂ−２：　例１、ｂ）の生成物、ラニチジンまた目シ
メチジンで十二指腸内処理され た動物に対応する対照値と比較した容 積、ｐＨおよび総酸性度（０，ｌＮ−ＮａＯＨによる滴
定）の変化（％） 以上に得られた結果から、静脈内および十二指腸内処理
後の例１、ｈ）の生成物の活性はきわめて高く、両液の
容積が減少し、Ｔ）Ｈが上昇することが認められる。ラ
ニチジンと比較した場合、例１、ｈ）の生成物は十二指
腸内投与された場合実質的に同じ活性をもち、静脈内投
与された場合かなり高い活性をもつことが認められる。

また例１、ｂ）の生成物（ゴ、十二指腸内および静脈内
共にシメチジンよりも活性が高い、 急性毒性 次表に示すように、ラットおよびマウスにおける例１、
ｈ）の生成物の急性毒性は低い。

【図面の簡単な説明】

図面はＭＣＩ　　により収縮したラット子宮にあらかじ
め種々の濃度（Ｍ）の例１、ｂ）の生成物またはラニチ
ジンを添加することによるヒスタミン訪発性反応の拮抗
（Ｚ、低下率チで示す）を示すグラフであり、実線は例
１、ｂ）の生成物、破線はラニチジンを示す。 特許出願人　　インク・ソシエテ・アノニム（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 （式中Ｒは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分
   校状のアルキレン基である）を有するフラン誘導体およ
   びそれらと薬剤学的に受容できる酸との酸付加塩。 （２）　　ｉｔが−ｃｔｉ２−ｃ）１！−である場合に
   一般式がとなる、特許請求の範囲第１項記載のフラン誘
   導体。 （３）生成物がＮ−［２−［［（５−（（ジメチルアミ
   ノ）メチル〕−２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル”
   ｌ−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−２−二トロー１
   ．１−エテンジアミンである、特許請求の範囲ｔＩＡ２
   項記載のフラン誘導体。 （４）特許請求の範囲第１項記載のフラン誘導体の製法
   であって、一般式 ％式％ （式中Ｒは同項に示した意味を有する）のヒドロキシア
   ルキルアミンを適宜な媒体中で次式 の化合物と反応させることよりなる方法。 （５）特許請求の範囲第１項記載の７ラン紡導体の製法
   であって、一般式 （式中、Ｒは互いに等しいものでなければならず、同項
   に示した意味を有する）の化合物を適宜な媒体中で次式 の化合物と反応させることよりなる方法。 （６）特許請求の範囲第１項記載のフラン誘導体の製法
   で））って、一般式 ％式％） （式中Ｒは同項に示した意味を有する）の化合物を適宜
   な媒体中で次式 ％式％（３１ の化合物と反応させることよりなる方法。 （７）特許請求の範囲第１項記載の７ラン一訪導体の製
   法であって、次式 の化合物を一般式 （式中Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは同項に示した意味
   を有する）の化合物と反応させることよ７りなる方法。 （８）特許請求の範囲第１項記載のフラン誘導体の製法
   であって、次式 の化合物を一般式 （４） Ｃ−ＣＨ−Ｎｏ。 ／ ＣＨ２ （式中Ｒは同項に示した意味を有する）の化合物と反応
   させることよりなる方法。 （９）特許請求の範囲第１項記載のフラン誘導体の製法
   であって、一般式　　　″ （式中Ｙはハロゲン原子であり、また−０１１またはア
   シル基であってもよい）の化合物を一般式 （式中Ｒは同項に示した意味を有する）の化合物または
   それらの金属塩、たとえばＡｇ、　Ｃｕ。 Ｚｎもしくはｐｂ塩と反応させることよりなる方法。 （１０）特許請求の範囲第１項記載のフラン誘導体の製
   法であって、ニトロメタンを一般式（式中りは脱離する
   基であり、Ｒは同項に示した意味を鳴する）の化合物と
   反応させることよりなる方法。 （１１）適用に有効な量の特許請求の範囲第１項ないし
   第３項に記載の化合物から選ばれた活性成分を賦形剤お
   よび／または他の薬剤学的に受容できる活性成分と共に
   含む、胃、十二指腸潰瘍および酸分泌を伴うあらゆる症
   状の治療のための薬剤組成物。 （１２）活性成分をさらに経口投与または非経口投与に
   適した状態で含有する、特許請求の範囲第１１項記載の
   薬剤組成物。 （１３）フラン誘導体およびそれらの付加塩、それらの
   製法、薬剤組成物、ならびにそれらの治療への使用。