JPS5829307B2 - ５− チカンアルコキシクロモンルイ ノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は２・６−シヒドロキシアセトフエノンに一般
式 〔式中、Ｘは酸残基、Ｙは低級アルキレン基またはヒド
ロキシ置換低級アルキレン基、Ｚは−０−または−Ｓ−
１Ｒ２は水素、低級アルキル基、フェニル基またはベン
ジル基をそれぞれ意味する〕で示されるｆヒ合物を反応
させて一般式 （式中、Ｙ、ＺおよびＲ２は前と同じ意味）で示される
２−置換オキシ−６−ヒトロキシアセトフエノン類とし
、ついでこれに一般式 Ｒ１−Ｃ０−（式中Ｒ１は水素、低級アルキル基、フェ
ニル基、ピリジル基またはチェニル基を意味する）で示
される基を導入するアシル化剤を反応させて、一般式 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ，およびＲ２は前と同じ意味）で示
される２−置換オキシ−６−アジルオキシアセトフエノ
ン類とし、ついでこれを転移反応に付して一般式 （式中、ＹＳＺ、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味）で示
される２−アシルアセチル−３−置換オキシフェノール
類とし、ついでこれを閉環反応に付して、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺは前と同じ意味）で示
される５−置換アルコキシクロモン類を得ることからな
る５−置換アルコキシクロモン類の製造法に関するもの
である。

この発明の反応は２・６−シヒドロキシアセトフエノン
に化合物（Ｉ）を反応させることにより行なわれる。

化合物（Ｉ）とは前記一般式（Ｉ）で示されさらに詳細
には塩酸、硫酸、臭ｆヒ水素酸、よ５ｒヒ水素ｉ？、
フルキル硫酸、）ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ジアルキルカルバミン酸等の酸の酸残基をＸとして
有し、ヒドロキシ基で置換されたまたは置換されないメ
チレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチ
レン、インブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等の低級
アルキレン基をＹとして有し、−０−または−Ｓ−を２
としテ有し、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ヘンチル
、ヘキシル等の低級アルキル基、フェニル基またはベン
ジル基をＲ２として有し、ここで上記のフェニル基はカ
ルボキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第
３級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル
基を置換外として有していてもよい。

この発明の反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。

使用される塩基としては例えば水酸ｆヒナトリウム、水
酸ｆヒカリウム等の水酸ｆヒアルカリ金属、水酸化カル
シウム、水酸１ヒマグネシウム等の水酸１ヒアルカリ土
類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカ
リ金属、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸ア
ルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等の炭酸水素アルカリ金属等の塩基が挙げられる。

またこれらの塩基は混合して使用することも出来る。

なお、この反応においては生成するハロゲン化水素等を
除去するために、空気や窒素ガスのような不活性の気体
を導入しながら行うのが好ましい。

この反応は有機溶媒中で行なわれる。

繁用される有機溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、■−メチルビペリジノン、１−
メチルピロリジノン等が挙げられるが、その他の反応に
関与しないベンゼン、ジオキサン、ｎヘキサン、アセト
ン等の一般有機溶媒はいずれも使用することができる。

この反応の温度は特に限定されないが通常、加温ないし
加熱下で行なわれることが多い。

こうして生成する化合物（ｎ）は一旦単離精製してから
次の工程の反応で使用してもよいが、粗製のま又で次の
工程で使用することもできる。

次にｆヒ合物（ｎ）にＲ１−Ｃ０−で示される基を導入
するアシルｆヒ剤を反応させて１ヒ合物（ＩＩＩ）ニ導
＜。

アシルｆヒ剤は、Ｒ１−Ｃ０ＯＨもしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体として使用される。

反応性誘導体としては酸無水物、活性アミド、活性エス
テル等があげられるが、具体的にはたとえば酸アジド、
ジアルキル燐酸混合無水物、フェニル燐酸混合無水物、
ジフェニル燐酸混合無水物、ジベンジル燐酸混合無水物
、ハロゲンｆヒ燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合
無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、ハロ
ゲンｆヒ水素酸混合無水物（例えば酸クロライド）、硫
酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボ
ン酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合無水物
、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合無水物、
幻称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾール等との酸アミド、シアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ビニルエステル、フロパルギル
エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２・４−ジニ
トロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、メタンスルホニルフェ
ニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニ
ルチオエステル、ｐニトロフェニルチオエステル、ｐ−
クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル
、ピラニルエステル、ヒリジルエステル、ピペリジルエ
ステル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−Ｎジメチルヒ
ドロキシアミン １−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしくはＮ−ヒドロキ
シフタルイミドとのエステル等のエステル類等があげら
れ、これらは使用する酸の種類に応じて適宜選択される
。

この反応でアシル化剤として遊離の酸（Ｒ１−ＣＯＯＨ
）を使用する場合には、たとえばＮ−Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルＮ′−モル
ホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイ
ミド、Ｎ−Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ−Ｎ’−
ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ／（３
−ジメチルアミノフロビル）カルボジイミド、Ｎ−Ｎ’
−カルボニル基（２−メチルイミダゾール）、ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチ
レン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜燐酸ト
リアルキルエステル、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐
酸イソプロピルエステル、オキシ塩化燐、３塩ｆヒ燐、
塩ｆヒチオニル、オキサリルクロライド、トリフェニル
ホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキ
サゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル
）インキサゾリウムヒドロキサイド分子内塩、（クロロ
メチレン）ジメチルアンモニウムクロライド等の縮合剤
を添加して反応を行なうのが好ましい。

上記アシル化剤により導入されるＲ１−Ｃ０−基からカ
ルボニル基を除いた基Ｒ１としては、水素、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基
、フェニル基ピリジル基またはチェニル基を意味し、上
記のフェニル基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの
様なハロゲンを置換分として有していてもよい。

この反応でアシル１ヒ剤が固体のものを使用する場合に
は、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム、ピリジ
ン等の反応に悪影響を与えない有機溶媒を使用して行な
うのが好ましい。

またこの反応は、トリアルキルアミン、Ｎ−Ｎ−ジアル
キルベンジルアミン、ピリジン等の有機塩基を添加して
行なうと有利に進行する場合がある。

反応温度は特に限定されず、ｆヒ合物（ＩＩＩ）、アシ
ル１ヒ剤、溶媒等の種類に応じて適宜選択される。

こうして生成する（ヒ合物（ＩＩＩ）は一旦単離精製し
てから次の工程の反応で使用してもよいが、粗製のまま
で次の工程で使用することもできろ。

次にｆヒ合物（ＩＩＩ）を転移反応に付して１ヒ合物（
ＩＶ）に導く。

転移反応は塩基の存在下に加温ないし加熱することによ
り容易に進行する。

塩基としては、例えばピリジン、モノ（もしくはジもし
くはトリ）アルキルアミン、ジメチルアニリン等の有機
塩基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土類金属等のアルカリ
性金属もしくはそれらの水酸ｆヒ物、水素１ヒ物、アル
コキサイドおよび炭酸塩等が挙げられる。

この反応にお℃・て使用されろ塩基の中、液体のものは
溶媒を兼ねて使用することができるが、必要に応じて、
ベンゼン、ジオキサン等のこの反応に悪影響を与えない
溶媒を用いてもよい。

この反応における加熱温度は特に限定されないが溶媒の
沸点程度で充分である。

こうして生成する（ヒ合物（ＩＶ）は一旦単離精製して
から次の工程の反応で使用してもよいが、粗製のま呈で
次の工程で使用することもできる。

次にｆヒ合物（ＩＶ）を閉環反応に付して目的物質（Ｖ
）に導く。

閉環反応は通常例えばポリ燐酸、硫酸、塩酸、酢酸等の
縮合剤の存在下に行なわれる。

この反応においては特に溶媒を必要としないカ、例えば
エタノール、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等のこの
反応に悪影響を与えない溶媒を使用してもよい。

反応温度は特に限定されず、室温〜溶媒の沸点程度の加
熱下に行なわれることが多い。

この発明の目的物質（Ｖ）は新規物質であって抗アレル
ギー作用を有する医薬として有用である。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 １ ２・６−シヒドロキシアセトフエノン５０．０？、１−
エトキシ−２−ブロモエタン６０．５ ？、炭酸カリウ
ム５４．５Ｐおよびジメチルホルムアミド２５０ＣＣの
混合物を窒素気流下に８０°Ｃの油浴中で４時間攪拌す
る。

反応液を放冷抜水水中に注入し、濃塩酸で中和した後酢
酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、乾燥し、脱色した後溶媒を留去する。

残留物を蒸留するとｂｐ１６０℃（５ｍｍＨｇ）の２−
（２−エトキシエトキシ）−６−ヒドロキシアセトフエ
ノン５３Ｐを得る。

氷晶は直ちに固ｆヒしｍｐ４３°Ｃの黄色結晶となる。

上記の様にして得られた２−（２−エトキシエトキシ）
−６−ヒドロキシアセトフエノン５３１をピリジン５０
ｃｃに溶解した液を、ニコチン酸４９．５’Ｐと塩１ヒ
チオニルから製したニコチン酸クロライドの塩酸塩をピ
リジン３５０ｃｃにけんたくした液に、室温攪拌下に滴
下した後１１０℃の油浴中で２時間攪拌する。

反応液を放冷抜水水中に注入し、濃塩酸で酸性とする。

ついで炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出
する。

抽出液を水洗し、乾燥し、脱色した後溶媒を留去すると
油状の２−（２−エトキシエトキシ）−６−ニコチノイ
ルオキシアセトフェノンを得る。

上記の様にして得られた２−（２−エトキシエトキシ）
−６−ニコチノイルオキシアセトフェノン、５０％水素
ｆヒナトリウム２８．４グおよびピリジン５００ＣＣの
混合物を１００ ’Ｃに加熱下に２時間攪拌する。

反応液を放冷後、これにエタノールを加えて過剰の水素
ｆヒナトリウムを分解し、ついで濃塩酸でｐＨ＝４に調
節した後酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、乾燥し、脱色した後溶媒を留去すると
２−にコチノイルアセチル）３−（２−エトキシエトキ
シ）フェノールを得ろ。

上記の様にして得られた２−にコチノイルアセチル）−
３−（２−エトキシエトキシ）フェノールに９９％エタ
ノール５００ＣＣおよび濃塩酸５０ｃｃを加え、２．５
時間加熱還流する。

反応液を放冷抜水水中に注入し、炭酸水素ナトリウムで
中和した後酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、乾燥し、脱色した後液媒を留去する。

残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー精製を行な
った後ベンゼン・石油エーテル混液から再結晶するとｍ
ｐ１２２〜１２４℃、淡黄色針状晶の５−（２エトキシ
エチルオキシ）−２−（３−ピリジル）クロモン７．４
グを得る。

元素分析：Ｃｌ８Ｈ］□０４Ｎ 計算値 Ｃ６９，４４、Ｈ５，５０，Ｎ４．５０実験値
Ｃ６９，６３、Ｈ５４７、Ｎ４．３３同様にして次の
ｆヒ合物を得る。

２−（２−（２−フェニル−５−クロモニルオキシ）エ
チルオキシ） 安息香Ｈ（ｍｐ １８４〜１８５．５℃
） ５−（２−エチルチオエチルオキシ）−２−フェニルク
ロモン（ｍ９１１０〜１１１℃）５−（２−ベンジルオ
キシエチルオキシ）−２フエニルクロモン（ｍｐ１０２
〜１０３℃）５−（２−エトキシエチルオキシ）クロモ
ン（ｂｐ１８３℃（４ｍｍＨｇ ） ） ５−（２−フェノキシエチルオキシ）クロモン（ｍｐ
１００〜１０１’Ｃ） ５−（２−エトキシエチルオキシ） −２−（３クロロ
フエニル）クロモン（ｍｐ１２７〜１２８．５℃） ５−（２−フェノキシエチルオキシ）−２−フェニルク
ロモン（ｍｐ１９６〜１９７℃）２−（２−（２−フェ
ニル−５−クロモニルオキシ）エチルオキシ）安息香酸
メチルエステル（ｍｐ １６０−１６１°Ｃ） ５−（２−フェノキシエチルオキシ）−２（２−チェニ
ル）クロモン（ｍｐ１７３〜１７４５’ｃ ） ５−（２−エトキシエチルオキシ）−２−フェニルクロ
モン（ｍｐ ９４〜９６°Ｃ） ５−（２−フェニルチオエチルオキシ）−２フエニルク
ロモン（ｍｐ １７０〜１７１’Ｃ）５−（２−エトキ
シエチルオキシ）−２−（２チエニル）クロモン（ｍ９
１１１〜１１３℃）５−（２−フェノキシエチルオキシ
）−２−メチルクロモン（ｍｐ１４２〜１４４℃） ５−（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ
）−２−フェニルクロモン（ｍｐ１３２〜１３３℃） ５−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２−フェニルク
ロモン（ｍｐ １２３．５〜１２４．５℃）５−（２−
ヒドロキシエチルオキシ）−２（２−チェニル）クロモ
ン（ｍｐ １６０〜１６１．５℃） ５−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）
−２−フェニルクロモン（ｍｐ８５〜８６．５°Ｃ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、フェニル基、ピ
   リジル基またはチェニル基、Ｙは低級アルキレン基また
   はヒドロキシ置換低級アルキレン基、２は一〇−または
   −８−１Ｒ２は水素、低級アルキル基、フェニル基また
   はベンジル基をそれぞれ意味する〕 で示される２−アシルアセチル−３−置換オキシフェノ
   ール類を閉環反応に付して、一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２
   、ＹおよびＺは前と同じ意味）で示される５−置換アル
   コキシクロモン類を得ることを特徴とする５−置換アル
   コキシクロモン類の製造法。 ２２・６−シヒドロキシアセトフエノンに一般式 〔式中、Ｘは酸残基、Ｙは低級アルキレン基またはヒド
   ロキシ置換低級アルキレン基、Ｚは一〇または−８−１
   Ｒ２は水素、低級アルキル基、フエ＝／１４またはベン
   ジル基をそれぞれ意味する〕で示される化合物を反応さ
   せて一般式 （式中、Ｙ、ＺおよびＲ２は前と同じ意味）で示される
   ２−置換オキシ−６−ヒトロキシアセトフエノン類とし
   、ついでこれに一般式 Ｒ１−Ｃ０−（式中Ｒ１は水素、低級アルキル基、フェ
   ニル基、ピリジル基またはチェニル基を意味する） で示される基を導入するアシルｆヒ剤を反応させて、一
   般式 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味）で示
   される２−置換オキシ−６−アジルオキシアセトフエノ
   ン類とし、ついでこれを転移反応に付して一般式 （式中、Ｙ、 Ｚ、 Ｒ，およびＲ２は前と同じ意味）
   で示される２−アシルアセチル−３−置換オキシフェノ
   ール類とし、ついでこれを閉環反応に付して、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよび２は前と同じ意味）で示
   される５−置換アルコキシクロモン類を得ることを特徴
   とする５−置換アルコキシクロモン類の製造法。