JPS5835191A - セフアセトリルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記化学構造式（１） （１） で示される７　−（２，−シアノアセトアミド）−３−
（ヒドロキシメチル）−８−オキソ−１−５−チア−１
−アゾビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−
カルがン酸アセテート（以下、一般名セファセトリルで
示す）の製造方法に関する。

セフアセドリルのナトリウム塩であるセフアセドリルナ
トリウムは黄色ブドウ球口、化膿連鎖球菌、肺炎球菌等
に基因する人間及び動物の各種の疾病の治療剤として有
用であシ、従来も下記イヒ学構造式（２） （２） Ｃ示される７−アミノセファロスポラン酸を出発原料と
して、これに第三級アミンの存在下にシアノ＃酸の酸ハ
ロゲン化物、シアノ酢酸の混合酸無水物又はシアノ酢酸
と脱水縮合剤を反応させてセフアセドリル（１）ｔ−Ｊ
＆ｌ！造することが行なわれている（％公昭４６−４７
４７号）。

しかし、上記従来法は第三級アミンで７−アミノセファ
ロスポラン酸（２）を有機溶媒に可溶化し、これによシ
均−系反応としているにもかかわらず、反応速度が小さ
く、収率も低い。また、反応によシ得られるセフアセド
リル（１）は純度が低いため、クロマトグラフィー等の
手段によシ精製する必要があシ、このため後処理が繁雑
なものとなシ、特に第３級アミンの除去に問題がある。

更に、反応にシアノ酢酸の酸／為ログン化物を用いる場
合には、酸ハロダン化物が重合を起し易い不安定な化合
物であるので、取扱い上問題がある。

混合酸無水物を用いる場合には、副生成物が多量に生成
する上、反応を低温下で行なう必要がある等の問題があ
る。また、脱水縮合剤を用いる場合には収率及び後処理
に問題がある。

本発明者らは上記問題を解決するために種々検討してい
るうちに、７−アミノセファロスポラン酸（２）のシリ
ル誘導体と特定のシアノ酢酸のエステル誘導体とを反応
させると、第三級アミンの添加金製せずして、室温下で
迅速にセフアセドリルが高収率で得られ、副反応もはと
んど認められないことｔ知見し、本発明を完成したもの
である。

即ち、本発明は下記反応武人に示すように、７−７　Ｚ
ノセファ冒スポツン酸のシリル誘導体（３）と特定のシ
アノ酢酸エステル誘導体（４）とを反応させてセフアセ
ドリルのシリル誘導体を得、次いでこれを脱シリルして
セフアセドリル（１）ｆ：得るものである。

（３）　　　　　　　　　　　　　　　（４）（１） （式中Ｒはトリアルキルシリル基、Ｙは置換数が４以下
のハロゲン置換フェノキシ基、置換数が４以下のハロゲ
ン置換フェニルチオ基、２−ペンゾチアゾールチオ基、
２−ペンゾチアゾールオΦシ基、２−ベンゾオキサゾー
ルチオ基又は２−ベンゾオキサゾールオキシ基を示す）
以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の出発物質である７−ア建ノ噌フア四ス４ツン酸
のシリル誘導体（３）は、７−ア建ノセフアａス４ラン
酸（２）又はその有機もしくは無・機塩類に公知の方法
でシリル化剤を反応させて簡単に製造できるものである
。

シリル化剤としてａ　Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルア
セドア建ド、トリメチルクロルシラン、Ｎ−トリメチル
シリルアセトアミド、ヘキサメチルジシラデン等の公知
のシリル化剤又はこれらの混合物部が好適に使用できる
。

シリル化反応は、必要によ少溶媒の存在下に、７−ア々
ノセフアロス４２ン酸（２）又はその塩類とシリル化剤
とを混合することによシ行なわれる。

シリル化剤の混合割合は、シリル化剤の種類によシ異な
るが、　Ｎ、０−ビストリメチルシリルアセドア考ドの
場合、７−ア省ノセフアロスポツン酸（２）又はその塩
類１モルに対し２モル以上加えることが好ましい。この
ようＫして製造した７−ア建ノセフアロス４ラン酸のシ
リル誘導体（３）は常法によｐ単離し、もしくは単離す
ることなくそのまま本発明の出発物質として使用できる
。

本発明においては、まず上記方法等にょシ製造した７−
アミノセファロスポラン酸のシリル誘導体（３）にシア
ノ酢酸エステル誘導体（４）ｔ−反応させるものである
。

シアノ酢酸エステル誘導体（４）としては下記一般式 （式中Ｘは水素又はフッ素、塩素、臭素等のハロゲンを
示す） で示される置換数が４以下のハロダン置換フェノールと
シアノ酢酸とからなるエステル、下記一般式 （式中Ｘは上記と同じ自答を示す） で示される置換数が４以下のへ四グン置換チオフェノー
ルとシアノ酢酸とからなるエステル、下記化学構造式 で示される２−メルカプトベンゾチアゾールとシアノ酢
酸とからなるエステル、下記化学構造式で示される２−
ヒドロキシベンゾチアゾールとシアノ酢酸とからなるエ
ステル、下記化学構造式で示される２−メルカプトベン
ゾチアゾールとシアノ酢酸とからなるエステル、下記化
学構造式で示される２−ヒトミキシベンゾオキサゾール
とシアノ酢酸とからなるエステル等が好適に使用できる
。

反応は上記７−アミノセファロスポラン酸のシリル誘導
体（３）とシアノ酢酸エステル誘導体とｔ溶媒中で混合
して行なわれる。混合割合は７−ア建ノセフアロス４ラ
ン酸のシリル誘導体１モルに対して１〜３モルとするこ
とが収率、反応後の後処理等の点で好ましい。溶媒とし
てはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン等のケトン類や塩化メチレン、り日ロホルム、四
塩化炭素、二塩化エチレン、トリクレン、パークレン等
の含ハＯＰン系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブ
チル等のエステル類、その他アセトニトリル、ジメチル
スルフオラン等が望ましい。

反応は室温程度の温度で行なうことが好ましく、特に低
温としなくても副反応は起きない。反応時間は通常３０
分〜５時間程度とすることが好ましい。

このようにして得られたセフアセドリルのシリル誘導体
は、次いで水又はアルコール類と反応させて脱シリルを
行ない、本発明の目的化合物であるセフアセドリル（１
）に導く。アルコール類としては、　例えば’ｆルアル
コール、エチルアルコール。

ノロビルアルコール、ブチルアルコール、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、グリセリン等が使用で
きる。セフアセドリルのシリル誘導体のギ〉齢の１００
倍程度以上の水又紘アルコールを添加することＫよシ、
シリル基は分解除去され、セフアセドリルが得られる。

この脱シリル反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の酸又は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸水素二カリウ
ム等のアルカリの存在する場合には、極めて迅速に達成
される。反応温度は０〜３０℃程度が好ましく、反応時
間は数分〜１時間程度である。

このようにして得られたセフアセドリルは通常の方法で
単離精製することができ、また全知の方法によりアルカ
リ金属塩、アンモニウム塩、更には有機塩基との塩等に
誘導することができる。

以上詳述したように、本発明はセフアセドリルを製造す
るに当シ、出発物質として７−ア建ノセフアロス４ラン
酸のシリル誘導体を用いて、これにシアノ酢酸エステル
誘導体を反応させるようにしたので、反応が温和かつ迅
速なものとなシ、目的とするセフアセドリルを収率棗く
得ることがで龜る。更に、シアノ酢絃エステル鋳導体は
安定な化合物であるので、保存もしくは取扱う際に何ら
特別の配慮を必要とせく都合が曳い。更に、本反応にお
いては、従来法のように三級アミンを使用していないの
で、繁雑でかつ処理量の少ないクロマトグラフ輸−によ
らずとも簡単に精製ｔすることができ、このため精製工
程が単純化される等の利点を有する。

以下、実施例によシ本発明を更に具体的に説明する。

〔実施例１〕 ７−アミノセファロスポラン酸２．７１　（ｈ　ｏミリ
モル）ｔ−塩化メチレン４０−に懸濁し、窒素雰囲気下
においてＮ、０−ビストリメチルシリルアセトアミド５
．１　ｉ　（２５ミリモル）を加えると、全体が均−滴
液となった。次いで、この均一溶液に２．３，４．６−
チトラクロロフエニルシアノアセテー）　４．０　Ｎ　
（１３ミリモル）會添加した後、室温で２時間攪拌を行
なった。得られた反応混合物上減圧に保って溶媒ｔ−貿
去した後、残渣にｅｒｒ−ｖエテル１００ｓ１７１１及
びｌ　Ｏ％　ＩＪン酸水素二カリウム水溶液１００ｄｔ
加えて攪拌した。水層を分取し、これ【各５０−の酢酸
エチルを用いて２回簿浄した。

次いで、酢酸エチル１００ｗｊｔ−加えた後、１７重量
−塩酸でｐＨ６２に調節し、抽出を行なった。酢酸エチ
ル層を分取し、これを水洗した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒上留去した〇これｔイソノロビル
エーテルで洗浄した後、真空乾燥してセフアセドリル２
，９１１（収率８６１）’ｉ得た。　ｍ、ｐ、１６８〜
１７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ法）２２４０ｍ　　（ＣＮＮ）、１７７０
ｍ　　（Ｃ＝Ｏ）〔実施例２〕 ７−アミノセファロスポラン酸１．３　ｓ　ｔｐ　（５
ミリモル）をアセトニトリル２０−に懸濁し、窒素雰囲
気下においてＮ−）リメチルシリルアセトア建ド２．６
１１（２０ミリモル）ｔ−加えると、均一溶液トナった
。これＫ　２．４．５−　）リフ薗ロフェニルシアノア
セテー）　２．０　Ｎ　（７，６１リモル）のアセ）＝
−）リル溶液１０ｓｄ’に室温下で滴下し、５時間攪拌
上行なった。以下、実施例１と同様に操作し、セフアセ
ドリル１．３　ｂ　ｙ　（収率ｓｏｇ！Ｉ）を得た。

ｍ、ｐ、１６８〜１７０℃ 出鵬人　物東邦医薬研究所 代理人　弁理士　小島隆司 弁理士高畑端世

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　７−７ミノセフアロス４ラン酸のシリル誘導体に置
   換数が４以下のハロダン置換フェノール、置換数が４以
   下のハロゲン置換チオフェノール、２−メルカグトベン
   ゾチアゾール。 ２−ヒドロキシベンゾチアゾール、２−メルカ！トペン
   ゾオキサゾール又は２−ヒドロキシベンゾオキサゾール
   とシアノ酢酸とからなるシアノ酢酸エステル誘導体管反
   応させてセフアセドリルのシリル誘導体を得、次いでこ
   れを脱シリルすることを特徴とするセフアセドリルの製
   造方法。 ２７−７ｔノセフアロスｌラン酸のシリル誘導体が７−
   アミツセフアロスポラ７ｔＲとＮ。 ０−ビストリメチルシリルアセドアミド、トリメチルク
   ロルシラン及びＮ−）リメチルシリルアセトアミドから
   選ばれるシリル化剤とを反応させて製造したものである
   特許請求の範囲第１項記載の製造方法。