JPS633876B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、すぐれた薬理作用を有する新規N²
−置換フエニル−２，６−ジアミノネブラリンに
関する。さらに詳しくは、本発明は、すぐれた冠
動脈拡張作用を有する一般式 〔式中、R¹およびR²のいずれか一方は−COR³
（R³は低級アルキル基を示す）で表わされる基
で、他方は水素原子、ハロゲン原子または低級ア
ルコキシル基である〕で表わされる化合物および
その塩を提供するものである。 上記一般式（）に関し、R¹およびR²のいず
れか一方は、 −COR³ （） （R³は低級アルキル基を示す）で式示される
低級アルカノイル基である。この一般式（）に
おけるR³としての低級アルキル基は、直鎖状・
分枝状のいずれでもよく、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ
炭素数３以下のものが有利である。前記一般式
（）におけるR¹およびR²の他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または低級アルコキシル基であり、ハ
ロゲン原子としては塩素、臭素、弗素などのいず
れでもよく、また低級アルコキシル基としてはメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシなどが挙げられ、とりわけ炭素数３以下のも
のが好ましい。 上記化合物（）は、たとえば下記のプロセス
ＡまたはプロセスＢによつて、容易に製造するこ
とができる。 プロセス Ａ 一般式 〔式中、R¹およびR²は前記と同意義であり、
R⁴，R⁵およびR⁶はそれぞれ保護されていてもよ
い水酸基を示し、Ａはアンモニアと反応してアミ
ノ基を形成しうる活性基を示す〕にアンモニアを
反応させ、必要に応じ保護基除去処理に付すこと
により、化合物（）を得る。 上記一般式（）におけるR⁴，R⁵，R⁶として
の保護されている水酸基の保護基としては、たと
えばカルボン酸由来のアシル基（アセチル、プロ
ピオニル、カプロイル、パルミトイル、ベンゾイ
ル、トルオイル、フロイルなどの脂肪族系、芳香
族系、複素環系、飽和、不飽和のアシル基のいず
れであつてもよい）、ニトロ基、スルホニル基、
イソプロピリデン基、アルコキシアルキリデン基
等が挙げられ、とりわけ炭素数７以下の脂肪族ま
たは芳香族カルボン酸由来のアシル基が好都合に
用いられる。 R⁴，R⁵，R⁶はその全部が保護されていてもよ
く、その一部たとえばR⁴およびR⁵のみが保護さ
れていてもよく、またR⁴，R⁵およびR⁶のすべて
が保護されていない水酸基であつてもよい。 これら保護された水酸基の保護基は、通常化合
物（）にアンモニアを反応させるさい脱離する
が、ベンゾイル基、トルオイル基、ニトロ基、ス
ルホニル基、イソプロピリデン基など、アンモニ
アとの反応のさいに脱離しにくい基については、
必要に応じて、ベンゾイル基、トルオイル基の場
合にはたとえばアルカリ金属との処理により、ニ
トロ基の場合にはたとえば接触還元により、イソ
プロピリデン基の場合にはたとえば酸（ギ酸、酢
酸、塩酸など）との処理など、それ自体公知の方
法によつて容易に除去することができる。 活性基Ａはアンモニアと反応してアミノ基を形
成しうるものであればいかなるものでもよく、た
とえば塩素、臭素、フツ素などのハロゲン原子
や、たとえばメルカプト、アルキルチオ、アラル
キルチオ、アルキルスルフイニル、アルキルスル
ホニルなどの一般式−SO_oＲ（Ｒは水素原子、ア
ルキル基もしくはアラルキル基を示し、ｎは０，
１もしくは２）で表わされる基などが好都合に用
いられる。 本プロセスＡにおいて一般式（）で表わされ
る化合物にアンモニアを反応させるにさいして
は、一般にアンモニアを溶媒に溶解せしめて化合
物（）に対し等モル以上好ましくは約２〜５倍
モル程度使用するのがよい。溶媒としては、たと
えば低級アルコール（メタノール、エタノールな
ど）、メチルセロソルブ、水あるいはこれらの混
合溶媒などが好都合に用いられる。本反応は一般
に約100〜200℃に加熱することにより有利に進行
し、とりわけ気密反応器中で上記温度に加熱する
のがよい。なお、上記原料化合物（）は、米国
特許第3936439号に記載されている方法もしくは
それに準じる方法により製造することができる。 プロセス Ｂ 一般式 〔式中、R⁷，R⁸およびR⁹はそれぞれ保護され
ていてもよい水酸基を示す〕で表わされる化合物
を一般式 〔式中、R¹およびR²は前記と同意義である。〕
で表わされる化合物と反応させ、必要に応じて保
護基除去処理に付すことにより、化合物（）を
得る。 上記一般式（）においてR⁷，R⁸，R⁹が保護
されている水酸基の保護基としては、R⁴，R⁵，
R⁶に関して前述した保護基などが挙げられ、と
りわけプロピオニルが最も好都合に用いられる。
R⁷，R⁸，R⁹は、その全部が保護されていてもよ
く、その一部たとえばR⁷およびR⁸のみが保護さ
れていてもよく、またR⁷，R⁸，およびR⁹のすべ
てが保護されていない水酸基であつてもよい。こ
れら保護された水酸基の保護基は、通常化合物
（）を化合物（）と反応させるさいに脱離す
るが、必要に応じて、カルボン酸由来のアシル基
の場合にはたとえば塩基（アンモニア水、アルカ
リ金属など）との接触処理により、ニトロ基の場
合にはたとえば接触還元により、イソプロピリデ
ン基の場合にはたとえば酸（ギ酸、酢酸、塩酸な
ど）との処理など、それ自体公知の方法によつて
容易に除去することができる。 上記一般式（）で表わされるシアナミド化合
物は、たとえば「ベリヒテ・デア・ドイツチエ
ン・ヘミツシエン・ゲゼルシヤフト」第18巻第
3217−3234頁（1885年）に記載されている方法も
しくはそれに準じる方法により容易に得ることが
できる。 本プロセスＢにおいて化合物（）を化合物
（）と反応させるにさいしては、一般に化合物
（）１モルに対し等モル以上とりわけ好ましく
は約２〜５倍モル程度の化合物（）を使用する
のがよい。本反応は一般に塩基の存在下に行なう
のがよい。塩基としてはアンモニア、１〜３級ア
ミン（環状アミンを含む低沸点のものが好まし
く、たとえばｎ−プロピルアミン、イソプロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジンなど）、
ナトリウムまたはカリウムアルコラート（たとえ
ばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムメトキシエチラート、カリウム第
３級ブチラートなど）などが挙げられ、とりわけ
アンモニアが好都合に用いられる。これらの塩基
は通常化合物（）に対し約10〜100倍モル程度
使用するのがよい。 本反応は、一般に溶媒の存在下に行なうのがよ
い。溶媒としては本反応を阻害しない有機溶媒の
いずれを用いてもよく、たとえば低級アルカノー
ル（メタノール、エタノール、プロパノールな
ど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドあるいはこれらの混合溶媒などが
好都合に用いられる。一般に、本反応は約100〜
200℃に加熱することにより有利に進行し、気密
容器中で反応を行なうのがよい。 かくして生成される化合物の水酸基に保護基が
残存している場合は、前記した保護基除去処理を
行なうことにより容易にこれを除去して化合物
（）を得ることができる。 上記した原料化合物（）は、たとえば特公昭
44−4225号（特許第552745号）または本願出願人
により昭和52年10月21日付で特願昭52−127147号
として出願された「N²−置換２，６−ジアミノ
ネブラリンの製造法」の出願明細書に記載されて
いる方法もしくはそれに準じる方法により、発酵
生産物として安価に入手しうる５−アミノ−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボキサミドから２工程もしくは３工程で好収率を
得ることができる。 かくして生成されるN²−置換フエニル−２，
６−ジアミノネブラリン（）は自体公知の手段
により反応液から容易に採取することができる。
たとえば反応液から過剰の反応剤や溶媒を留去
し、残留物を低級アルカノールなどで洗浄したの
ち、水、低級アルカノールあるいはこれらの混液
で再結晶することにより化合物（）を精製する
ことができる。該化合物（）は、自体公知の手
段により塩たとえば生理学的に許容される酸付加
塩たとえば鉱酸塩（塩酸塩、硫酸塩など）として
得ることもできる。 本発明のN²−置換フエニル−２，６−ジアミ
ノネブラリン（）およびその塩は、文献未載の
新規化合物で、すぐれた冠動脈拡張作用を有し、
しかも降圧作用などの副作用が少なく、かつ低毒
性であり、たとえば哺乳動物（ヒト；たとえば
犬、猫などの愛玩動物；たとえばラツト、マウス
などの実験用動物など）の冠不全、狭心症、心筋
硬塞などの虚血性心疾患の治療薬などとして有用
である。 本発明の目的化合物をこれらの医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬学的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口
的または非経口的に投与することができる。投与
量は対象疾患、投与ルートによつても異なるが、
たとえば冠不全症治療の目的で成人に投与する場
合、経口投与では約１〜10mg／日、静脈注射では
約0.05〜0.5mg／日の投与量が有利である。 以下に、本発明を実施例、参考例、実験例によ
りさらに具体的に説明するが、これらは本発明の
範囲を制限するものではない。 参考例 １ ３−アセチル−４−エトキシアニリン塩酸塩６
ｇを水100mlに溶かし、ロダンカリウム５ｇを加
えた後100℃で４時間加熱した。冷後析出した結
晶を取し、これを10％水酸化カリウム水溶液
130mlに溶解、酢酸鉛19ｇを加え80℃で20分間撹
拌した。析出した硫化鉛を去し、液を酢酸で
中和すると３−アセチル−４−エトキシフエニル
シアナミド1.9ｇが得られた。融点138−139℃。 参考例 ２ ３−アセチルアニリン13ｇをエチルエーテル
100mlに溶かし、臭化シアン20ｇを加え３時間撹
拌した。析出物を去し、液を濃縮乾固すると
油状物質が得られ、放置すると次第に結晶化し
た。水を加えて結晶を粉砕の後取して３−アセ
チルフエニルシアナミド６ｇを得た。融点79−81
℃。 上記と同様にして第１表に示すＮ−置換フエニ
ルシアナミドが得られた。

【表】 実施例 １ ５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−４
−シアノイミダゾール2.4ｇを３−プロピオニル
フエニルシアナミド2.6ｇに20％メタノール性ア
ンモニア30mlを加えオートクレーブ中、180℃で
５時間反応させた。反応液を濃縮乾固し、残渣を
熱湯700mlで抽出し、抽出液を冷却すると褐色結
晶が析出した。これを熱湯300mlで再結晶し無色
針状のN²−（３−プロピオニルフエニル）−２，
６−ジアミノネブラリン350mgを得た。融点148−
150℃。 元素分析値 Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値（C₁₉H₂₂O₅N₆・1/4H₂Oとして）： 54.47 5.41 20.06 実測値 54.36 5.22 20.15 実施例 ２ ５−アミノ−４−シアノ−１−（２，３，５−
トリ−Ｏ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）イミダゾール2.5ｇ，３−アセチルフエニル
シアナミド2.3ｇ，20％メタノール性アンモニア
30mlを実施例１と同様に反応後処理してN²−（３
−アセチルフエニル）−２，６−ジアミノネブラ
リン0.4ｇを得た。融点142−143℃。 元素分析値Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値（C₁₈H₂₀O₅N₆として） 53.99 5.04 20.99 実測値 53.23 5.19 19.75 実施例 ３ ２−ブロムイノシン・アンモニウム塩３ｇ，３
−アセチルアニリン５ｇおよび60％含水メタノー
ル50mlの混合物を10時間煮沸し、冷後晶出した結
晶を取して２−（３−アセチルフエニルアミノ）
イノシン2.2ｇを得た。これをピリジン30mlに溶
かし、無水酢酸15mlを加え２時間室温で放置した
のち、減圧下に濃縮乾固し、得られたアメ状物質
をクロロホルム70mlに溶かし、無水硫酸ナトリウ
ムを加え乾燥した。クロロホルム溶液に氷冷下ジ
メチルホルムアミド２mlおよびオキシ塩化リン２
mlとを加え１時間煮沸した。反応液を濃縮し、残
留する物質を氷水で分解したのち、クロロホルム
100mlで抽出し、水洗したのち濃縮乾固して油状
の２−（３−アセチルフエニルアミノ）−６−クロ
ル−2′，3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルネブラリン
を得た。これを20％メタノール性アンモニア50ml
に溶解し、オートクレーブ中120℃，５時間加熱
したのち、濃縮乾固し、得られた残留物を熱湯で
再結晶してN²−（３−アセチルフエニル）−２，
６−ジアミノネブラリンの結晶0.32ｇを得た。融
点142−143℃。 実施例 ４〜８ 上記実施例１〜３と同様の反応操作、精製処理
を行うことにより、第２表に示す化合物（）が
得られた。

【表】 ＊：上段の数値は計算値を示し、下段の数値
は実測値を示す。
実施例 ９ 本発明化合物（）をたとえば冠不全、狭心
症、心筋硬塞などの虚血性心疾患治療薬として使
用する場合、たとえば次のような処方によつて用
いることができる。 １ 錠剤 (1) N²−（４−アセチルフエニル）−２，６−ジ
アミノネブラリン １mg (2) ラクトース 35mg (3) コーンスターチ 150mg (4) 微結晶セルロース 30mg (5) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠221mg (1)、(2)、(3)と(4)の2/3および(5)の1/2を混和後、
顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加え
て錠剤に加圧成型する。 ２ カプセル剤 (1) N²−（３−アセチルフエニル）−２，６−ジ
アミノネブラリン １mg (2) ラクトース 100mg (3) 微結晶セルロース 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム 10mg １カプセル181mg (1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和したのち、顆
粒化する。しかるのちに残りの(4)を顆粒に加え
て、全体をゼラチンカプセルに封入する。 ３ 注射剤 (1) N²−（４−アセチルフエニル）−２，６−ジ
アミノネブラリン・塩酸塩 0.1mg (2) イノシツト 100mg (3) ベンジルアルコール 20mg (1)、(2)、(3)を全量２mlになるように注射用蒸留
水に溶解し、褐色アンプルに封入して、窒素ガス
置換する。全工程は無菌状態で行なう。 実験例 体重７−12Kgの犬をペントバルビタールナトリ
ウム（30mg／Kg、静注）で麻酔し、人工呼吸下に
左第５肋間を切開し、心臓を露出し、左冠動脈回
旋枝へ股動脈からポリエチレンチユーブを介して
導いた血液で還流した。冠血流量はその体外循環
回路の途中に電磁流量計（MF−２、日本光電
製）を装着して測定した。 被検化合物は1μｇ／mlの生理食塩水溶液とし
てポリエチレンチユーブを介し直接冠動脈内へ
0.1μｇ／犬投与し、投与後30秒、１分、２分、３
分、５分後の冠動脈血流増加率を測定した。結果
は第３表に示すとおりであつた。 なお、冠動脈血流増加率は、下式により計算し
た。 （投与後測定時の冠動脈血流量−投与前の冠動脈血
流量／投与前の冠動脈血流量）×100＝冠動脈血流増加
率（％）

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹およびR²のいずれか一方は−COR³
   （R³は低級アルキル基を示す）で表わされる基
   で、他方は水素原子、ハロゲン原子または低級ア
   ルコキシル基である〕で表わされる化合物または
   その塩。