JPS5879993A

JPS5879993A - １，３，３，５，５，５−ペンタアジリジノ−１−チア−２，４，６−トリアザ−３，５−ジホスホリン−１−オキシドの製造法

Info

Publication number: JPS5879993A
Application number: JP17872381A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Akagi; 博赤木; Daisuke Suzuki; 大助鈴木; Toshiro Uchida; 俊郎内田
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd; Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd; Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Priority date: 1981-11-06
Filing date: 1981-11-06
Publication date: 1983-05-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はエチレンイミンと１．５．３．５．５−ペンタ
ム０−１−チア−２，４，６−）ジアザ−６，５−ジホ
スホリン−１−オキシド（以下、Ｓよという）との反応
による１、　３．５．５．５−ペンタアジリジノ−１−
チア−２，４，６−）ジアザ−３，５−ジボスホリンー
１−オキシド（以下、５ｏＡｚという）の１１蜆な製造
法に関する。

ｊ３０Ａｚは公知の化合物であり、きわめて強い制ガン
作用を発現することが報告されている。

（Ｊ、Ｆ、Ｌａｂａｒｒ’ｅ、Ｅｕｒ、Ｊ、０ａｎｏｅ
ｒ　、１５．６３７（１９７９）およびＪ、Ｏ，Ｖａｎ
　ｄｅ　Ｇｒａｍｐｅｌ　ｅｔ　ａｌ　％Ｉｎｏｒｇａ
ｎｉｏａＧｈｉｍｉｃ　ａ　ＡＧ　ｔａ’ｓ　５３、Ｌ
’１１１５’；’（１９８１）　＃照）。し力）し、そ
の製造法は、学問的な興味でのみ研究が行なわれており
、工業的見知から大組合成法の開発を指向した研究はな
されていなかった。

しかし、５ＯＡｚの制ガン作用がより訃しく報告され（
Ｊ、Ｆ、Ｌａｂａｒｒｅ　ｅｔ　ａｌ　、、Ｏａ’ｎｃ
ｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒ　％１２．２４５（１９８１）参照
）　、５ＯＡｚの有用性が脚光を浴びるにしたがって、
その実用的な製造法を開発するための研究が活発になぎ
れるようになってきている。

５ＯＡＺ製造の出発原料として用いらｎ６ｓ工は公知化
合物であり、たとえばグラムペルらによっつで報告され
ている方法（Ｈ，Ｈ，Ｂａａｌｍａｎ　、　Ｈ，Ｐ。

Ｖｅｌｖｉｓ、Ｊ、０．Ｖａｎｄｅ　ｇｒａｍｐｅＬ＼
Ｒｅ、　’Ｉ’ｒａｖ。

Ｏｈｉｍ、、９１．９３５（１９７２）参照ンによって
製造できる。しかしその製造法によれば、常に１．３．
５．５−テトラハロー１．６−シチアー２．４．（Ｓ−
）リアザー５−ホスホリンー１，３−ジオキシド（以下
、Ｓ２という）がＳ工に対して約３０〜６０％（モル％
）の割合で副生ずることが知られている。　Ｓ工と８２
を混合物のままで５ＯＡＺの製造に供したばあい、従来
法では５ＯＡｚの収率が低下するためＳ工はＳ、がら分
離したものを使用する必要があり、精製のための煩雑な
操作を余儀なくされている。

従来の５ＯＡｚの一般的製造゛法は、（１）溶媒として、ジエチルエーテル、ジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル系有機溶媒、ヘ
キサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系有機溶媒・ベ
ンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水
素系有機溶媒またはアセトニトリルなどのニトリル系有
機溶媒などを無水の状態で使用し、（幻塩化水素受容体として、エチレンイミンの過剰量、
第３級アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ土類金属
水酸化物などを用い、（ｉｉｉ）反応温度を約−１００
〜１０ｏ０ｏの範囲内にして、エチレンイミンとＳ工を
反応させることがらなっており、５ＯＡｚを６０％程度
の収率でえている。

かかる従来法は、とくに大スケール（工業的規模）で実
施するばあいに、つぎに述べる問題点がある。

（ａ）　　テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの
溶媒はＳ工および５ＯＡｚに対する溶解性が良好である
が、水と混合しつる溶媒でありかつ吸湿性も高いために
、ほかの溶媒類にくらべて無水状態にする操作が煩雑か
つ困難である。

（ｂ）　　ジメチルエーテル、ジエチルエーテルなどは
発火点が低く、可燃性のため、とくに工業的天童取扱い
に注意を要し、また防災上の特別な装置を必要とする。

（ａ）　　ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ベン
セン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ニトロベンゼン
などの水と混合しない溶媒では、水企加えて水−有機溶
媒の抽出系とした際の５ＯＡＺの有機溶媒中での分配係
数が低く、シたかって抽出効果がわるい。そのためＳ　
ＯＡｚと塩化水素受容体・塩化水素塩（たとえばトリエ
チルアミン・ＨＯ７塩など）とを分離する際に、溶媒抽
出による方法が適用できず、非常に煩雑な操作が要求さ
れる。

（ｄ）　　（ｃ）にあげた溶媒は、Ｓ工および５ＯＡｚ
に対する溶解度が小さいため、反応に　用いるには多電
が要求され、経済的でない。

（θ）　　５ＯＡｚの反応収率は原料であるＳ工の純度
に大きく依存しており、高純度のＳ工を使用しないと収
率が低下する。

本発明はかかる従来の問題に鑑みなされたものであり、
従来法の問題が克服せられた工業的７７ＳＯＡｚの製造
法を提供することを目的とする。

すなわち本発明は、エチレンイミンとＳよとの反応をハロゲン化炭化水素系
有機溶媒中で塩化水素受容体の存在下に行なうことを特
徴とする５ＯＡｚの製造法に関する。

本発明に用いるハロゲン化炭化水素系有機溶媒としては
、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジク
ロルエタン、１．１−ジクロルエタン、１．１．１．２
−テトラクロルエタン、１、１．２．２−テトラクロル
エタンなどが好ましい。

ハロゲン化炭化木葉系有機溶剤を用いることによってえ
られる本発明の特徴をつぎにあｋｆ６゜（Ａ）ハロゲン
化炭化水素系有機溶媒は、一般に水の含有率が低く、吸
湿性も殆んどないので、使用前に蒸留などの前処理を行
なわなくてもよい。

（Ｂ）ハロゲン化炭化水素系有機溶媒は、一般に安定か
つ不燃性のため大量取扱いに際しての危険性が小さく、
また簡単な操作で容易に回収できる。

（０）ハロゲン化炭化水素系有機溶媒は、Ｓ工および５
ＯＡＺに対する溶解度が高く（とくに０Ｈ２０１２また
は０ＨＯ１３では非常に高い）、反応時の溶媒使用量を
少なくできるが、それによって反応液が高濃度になって
も収率の低下はない。

（Ｄ）ハロゲン化炭化水素系有機溶媒は、水−有機溶媒
の抽出系としたときの５ＯＡｚの分配係数が高い。たと
えば塩化メチレン−水抽出糸では５ＯＡＺはほぼ定量的
に塩化メチレン層に抽出され、塩化水素受容体・Ｈｏｔ
塩などの水溶性副生成物から容易に分離することが可能
となる。したがって大幅に操作を簡略化でき、大量製造
には好適である。

（Ｉｎ）反応収率が原料であるＳ工の純度に殆んど依存
せず、５０％程度の低純度のＳ工を用いても特別の操作
なしで５ＯＡＺ　’Ｅ好収率かつ高純度でうろことがで
きる。

つぎに本発明の好ましい実施態様について述べる。すな
わち、Ｓ工のハロゲン含社に対して１〜２当量の第３級アミン
（塩化水素受容体として）および１〜２当量のエチレン
イミンをＳｌとほぼ同一重量のハロゲン化炭化水素系有
機溶媒に溶かし、ついで約−１００〜６０°０、好まし
くは約−７８〜−６０°０に冷却し激しく攪拌しなから
Ｓ工（純度約５０〜１００％）をハロゲン化炭化水素系
有機溶媒に溶かした溶液を徐々に滴下する。滴下終了後
、反応液は約−６０〜６０°ｏ１好ましくは約−１０〜
０°０に保ったまま約１２〜１７時間攪拌を続ける。反
応終了後、反応液に５〜１０％硫酸水溶液を加えて攪拌
し、ついで静置して２層に分離させる。水層を除くこと
により、過剰のエチレンイミン、塩化水素受容体、塩化
水素受容体・ＩＩＯ！塩などを除去することができる。

有機層は粉末の炭酸ナトリウムを加えて中和、乾燥を行
ない、ついで減圧下で濃縮する。えられる残渣は再結晶
、カラムクロマトグラフィーなどの公知の精製法によっ
て精製することにより５ＯＡｚを収率６５％以上および
純度９９％以上でうろことができる。

本発明に用いるＳ工は、そのハロゲン原子がフッ素原子
、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のものがあげら
れるが、なかんづく塩素原子であるものが好ましい。

また本発明に用いる塩化水素受容体は、従来法において
用いられているものが用いられうるが、なかんづく第３
級アミン類が好ましい。その具体例としては、たとえば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルア
ミン、トリブチルアミン、エチル−ジイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチル−ピロリジン、Ｎ−メチル−ピペリジン
、Ｎ−メチル−モルホリンなどがあげられる。

つぎに実施例をあげて本発明の製造法をより具体的に説
明するが、本発明はそれらの実施例のみに限定されるも
のではない。

実施例１メカニカルスターラー、塩化カルシウム管および滴下ロ
ートを付した６ノ容の６ツロフラスコに、トリエチルア
ミン８５４＋ｎ１（Ｓ工に対して１．ＯＦ当量）　、エ
チレンイミン３７８ｍ１（ｓ工に対して１．２倍当量）
および塩化メチレン４００ｍ１を加え攪拌してそれらを
均一な溶液とした。つぎにドライアイス−アセトン浴中
で−６０〜−７０°０に冷却し、Ｓ工（純度：１００％
）　４００ｇを塩化メチレン４００ｍｊに溶かした溶液
を１時間３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を
約−５°Ｏに保ちながら１７時間反応を続けた。反応終
了後、−５°０の反応液に１７の５％硫酸水溶液を温度
が１５°ａを超えないように注意しながら徐々に加えて
ＰＨｔ−３〜４に調節した。静置して水層と有機層を分
離させたのち、塩化メチレン層を分取し、ついで炭酸ナ
トリウムの粉末５０ノを加えて中和、乾燥した。

つぎに炭酸ナトリウムを澱過して除き、ｐ液を減圧下で
濃縮して残渣６７５ｇをえた。この残渣はエーテル−塩
化メチレン混合溶媒４１からの書結晶を６回くり返して
５ＯＡ２の結晶３５０ｇ（収率８０％）をえた。

えられた５ＯＡｚの結晶の純度を高速液体クロマトグラ
フィーで分析したところ９９．７％以上であった。

融　　点：　１０５〜１０５．５°０元素分析値：　０１０Ｈ２ＯＮ８”２ＳＯ（分子量３６
２．２３として）理論値部）：　ｏ３３．１５　　Ｎ５
．５６　　Ｎ３０．９３実測値（２））：　（１３３，
４５Ｎ５．３０　　Ｎ３１．１４３１Ｐ−ＮＭＲ分析値
（溶媒−〇ＤＯ１３、外部標準二８５％リン酸）　；３
′５．９１ｐｐｍ実施例２Ｓ工（純度＝１００％）に代えて第１表に示す重鼠比の
ＳよおよびＳ２の混合物を用い、Ｓ工およびＳ２の塩化
メチレン溶液を滴下したのちの反応温度を第１表に示す
温度としたほかは実施例１と同様にして実験を行ない、
５ＯＡｚの結晶をえた。えられた５ＯＡｚの収率（Ｓ工
の使用量を基準として）および純度を第１表に示す。

第　　　１　　　　表第１表かられかるように、Ｓ、が分離されていないＳ工
を原料として用いても５ＯＡＺを７０％以上の好収率で
かつ９９％以上の高純度でうろことができた。

以上述べたように、本発明によれば簡便でかつ工業的大
量生産に好適な５ＯＡＺの製造法が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】１　エチレンイミンと１．３．５．５．５−ペンタハロ
ー１−チア−２，４，６−）ジアザ−６，５−ジホスホ
リンー１−オキシドとの反応を、ハロゲン化炭化水素系有機溶媒中で塩化水素受容体の存
在下に行なうことを特徴とする１、　３．３．５．５−
ペンタアジリジノ−１−チア−２，４，６−）ジアザ−
６，５−ジホスホリンー１−オキシドの製造法。２　前記ハロゲン化炭化水素系有機溶媒が塩化メチレン
、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、１，１−ジ
クロルエタン、１．１．１．２−テトラクロルエタンま
たは１．１．２．２−テトラクロルエタンである一特許
請求の範囲第１項記載の製造法。６　前記塩化水素受容体が第６級アミン類である特許請
求の範囲第１項または第２項記載の製造法。４　前記第６級アミン類がトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エ
チル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−ピロリジン
、Ｎ−メチル−ピペリジンまたはＮ−メチル−モルホリ
ンである特許請求の範囲第６項記載の製造法。