JPS58986A - セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な７−アシルアミノ−３−ビニルヤフ
ァロスボラン酸誘専体のシン異性体およびその医薬上許
容される塩Ｗ４に関するものである。

さらに詳細ＫＦｉ、こＯ発明は抗菌活性を有する新ｍ１
ｋｙ−アシルアミノー３−ビニルセフ１０スポツン酸誘
導体のシン異性体、その医薬上許容される塩類、および
それらの製造方法、それらを主成分とする医薬組成物に
関するものである。

したがって、仁の発明の目的は、多数の病原性微生物に
対して優れ九抗菌活性を示し一抗菌性薬剤、種に経口投
与用薬剤として有用な新規７−アシルアミノ−３−ビニ
ルセフアースボラン酸誘導体のシン異性体およびその医
薬上許容されるＪｌＩ類を提供するにある。

この発明の他の目的は、７−アシルアミノ−３−ビニル
セフ１０スボラン酸Ｓ尋体のシン異性体またはそのｍ類
の！Ｉ！造方決方法供するＫあ石。

この発明の別の目的は、上記７−アシルアミノ−３−ビ
ニルセファロスポランｅａｓ体のシン異性体およびその
医薬上許容される塩類を有効成分として含む抗菌剤を＃
ｌ供するＫある。

この発明の目的とする７−アシルアミノ−３−ビニルセ
７アロスボクン酸＃Ｉ辱体のシン異性体ハ新規化合物で
あり、下記一般式により表わすことができる。

（式中　Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいアミノ
チアゾリル基またはハロゲンで置換されていてもよい保
護されたアミノチアゾリル基、Ｒ１はカルボキシもしく
は保護され九カルボキシ（低級）アルキル基　Ｒ８はカ
ルボキシ基または保護されたカルボキシ基をそれぞれ意
味する） 下記に示す方法によって得られる目的化合ｌ１ｋＪｆＩ
）およびそれに対応する原料化合物（■）、（至）およ
び叫において、これら化合物中の不斉脚素原子に基づき
ｉａｔ九＃ｉ２個以上の立体真性体の対が存在し得るが
、これらの異性体は何れもこの発明に包含されるものと
する。

目的化合物（Ｉ）の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩類特に慣用の非毒性塩が含まれ、そのような塩類
としては塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機塩
基との塩類、例えばナトリウム塩、カリクム塩幡のアル
カリ金属塩、カルシクム塩、マグネシクム１１４１のア
ルカリ土類金属塩、アンモニクム塩、有機塩基との塩類
、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩
、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｍ、Ｈ’−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢駿塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メクンス
ルホン駿塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスル
ホン酸塩等の有機カルボン酸マ九はスルホン酸付加塩、
アル奪二ン、アスパラギン駿、グルタミン酸等の塩基性
または酸性アミノ酸との塩類噂が壽まれる。

この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩類は下記反応
式の方法により製造される。

（１）方法１ （Ｉ）　　またはその塩類 （２）方法２ （１−ｂ）　　まえはその塩類 ｉｍ＋　　方法３ （４）方法４ （１−ｃ）またはその塩類 （６）方法５ （Ｉ−ｅ）またはその塩類 （−）方決６ （１−ｇ）ｔたはその塩類 （１）方５７ （Ｉ−１）ま九はその塩類 １式中、Ｒ１，ＢＳおよびＲ５１ｉ前と同じ意味、ＲＡ
　はハロゲンで置換されていてもよい保護されたアミノ
チアゾリル基、呪は７１０ゲンで置換されていてもよい
アミノチアゾリル基、糧は保護されたカルボキシ（低級
）アルキル基、ＲＡはカルボキシ（低級）アルキル基、
Ｒ：Ｆｉ保護され九カルボキシ基、Ｒ９１１ｉ保護され
たカルボキシ（低級）アルコキシカルボニル基、畔はカ
ルボキシ（低級）アルコキシカルボニル基　Ｒ４はアミ
７基または保護されたアミノ基、Ｘ”Ｆｉ／’ロゲンを
それぞれ意味する］方決ｌおよび５で用いられるＦＩｌ
粁化金化合物］）、（８）および［）＃−１新規化合物
を含み、下記一般式で示される。

〔式中、ＲＡ　は式 Ｒ’　−しＨ（ＣＨ，）＠ＣＣＭＨ−１ｂ ＲＬ−Ｃ−■匪−１または 蒜 ＼ （ＩＲ” ＢＬＣＨ＝Ｍ− （式中、ＢＳは置換もしくは非置換アリール基　ＢＳは
保護されたアミノ基、Ｒｂは保護され九カルボキシ基を
意味し　Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味）で示される基
、ＲＢＦｉ式 ％式％ （ （式中　ＸＩおよびＸ５Ｖｉそれぞれハロゲン、Ｒ’ｄ
アリール基を意味する） で示される基を意味し、Ｒ’ｔｌｉ前と同じ意味てあり
、ＲＡが式 ％式％ （式中、Ｈｑｄ非置換アリール基を意味する）で示され
る基の場合ＫＦｉ、ＲＢＦｉ式％式％ ） で示される基であるものとする］ またはその塩類 （２） Ｒ墨 〔式中、Ｒｏ＃′ｉアミ７基、ま九は式ゝ０Ｒ２ ＲＬＣＨユＮ− （式中、ＲｃおよびＲｄは結合されてオキソ基ま九は保
護されたオキソ基を形成し、”ｔ　”ｒ　Ｒ”＋　　Ｒ
ｂおよびｘｌは前と同じ意味） で示される基を意味し、ＨａＦ！前と同じ意味であり、
Ｒｏがアミ７基の場合には、ＲｓＦｉカルボキシ基であ
るものとする〕 ま九はその塩類 ＯＲ： ［式中　Ｘ４は水素ｔたはハロゲン、Ｒ８はカルボキシ
基もしくは保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味し　
Ｂ：　、　ＨＱおよびＲｄ　Ｂそれぞれ前と同じ意味ま
たはその塩類 〔式中　Ｒ：、Ｒ４およびＲ＠はそれぞれ前と同じ意味
１ またはその塩類 上記武で示される１ＩＡＰ＋化合物■ないし■の適当な
塩類としては、化合物＜１１について例示したのと同種
のものが一＆壇れる。

原料化合物のないし■は、例えば、公知化合物力・ら出
発して下肥プロセスのないし■、−また＃ｉこれ走間様
の方法、または常法によりＩｌｌ！遇される。

ｋ］ （■−Ｃ） ま九はその塩類 １式中、ｎ”、　′Ｒｇ、　Ｒ”オヨＵ：Ｘ’Ｆｉツレ
ーＰｈ前記ト陶じ意味］ プロヤスの−（り （■−ｄ） ま九はその塩類 （■−ｅ） またはそのｊＪ！頽 １式中、Ｒａ１ＲｂおよびＢ！　＃ｉそれぞれ前記と同
じ意味） （■−ｆ）　　　　　　　　　　　　（■−ｇ）または
その塩１ＩｉＩ　　　　　　　　　　　　またはその塩
類（Φ−１）　　　　　　　　（■−ｈ）〔式中％　”
＆　ｅ　Ｒ’およびｚＲ＃′ｉそれぞれ前記と同じ意味
］ ［式中　Ｈ！、　Ｈ３およびｘｌＦｉそれぞれ前記と同
じ意味］ （■−１）　　　　　　　　　　　　　（■−ａ）０Ｏ
Ｈ （■−ｂ） またはその塩類 １式中、　Ｒ：　、　Ｒ’およびＲ−はそれぞれ前記と
同じ意味） プロセス■−（３） Ｒ” （■−ｅ） ま九はその塩類 Ｊ （■） またはその塩炉 ［式中、ＲＪＬ、　Ｒｂ、　Ｒ”オヨＯＲ”＃ｉソｈソ
ｈ前記ト同じ意味］ プロセス■ （■−ｄ）　　　　　　　　　　　　　（■−Ｃ）また
はその塩類 ［式中’　”　＋　Ｒｄ、　Ｈ：およびｘｌはそれぞれ
前記と同じ意味％　Ｒｆａ保農されえカルボキシ基を意
味する］ プロセス■ ＸＪ（ 式中、Ｒ：　、　Ｒ’、　Ｒｏ、　ＲｄオヨヒＲ”　ｔ
ｉ七ｈ！ｔＬ前Ｊじ意味Ｊ 下記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通シである。

低級なる語は、特にことわらなｈ限り、ｌないし７個の
酸素原子を有する基を含むものとして用いる。

上記定義中の低級アルキル部分としては、直１ま九は分
枝状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素＃１
ないし４のアルキルが好ましい。

適当な保護されたカルボキシとしては、ペニシリンま九
はセフ１０スポリン化合物の３位ま九け４位で慣用され
るエステル化されたカルボキシが會まれる。

エステル化されたカルボキシにおける適当なエステル部
分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、１１ｇ３級ブチルエステル、ペン
チルエステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル幡の低級アリールエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ンプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエス
テル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
（低級）ナルキルエステル、メチルチオメチルエステル
、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステ
ル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキル
チオ（低級）アルキルエステル、２−ヨードエチルエス
テル、λ２，２−）！７クロロエチルエステル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエス
テル、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イン
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
、エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサ
ノイルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシメチルエステル、ｌ−
アセトキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステル、２
−メシルエチルエステル悸の低級アルカン−スルホニル
（ａｉｌ　）アルキルエステル、ベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエ
ステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３，ｓ−ジ１１３１ブチルベンジルエステル
等の１個また＃′ｉ２個以上の適当な置換基を有してい
てもよいモノ（もしくはジーもしくはトリ）フェニル（
低ＩＩ）アルキルエステルのよりなｌａまた＃′ｉ２個
以上の置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル
エステル、フェニルエステル、トリルエステル、第３級
ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル、ブリチルエステル等の１
個または２個以上の適当な置換基を有していてもよいア
リールエステル、フタリジルエステル等の複素環式エス
テル、カルボキシメチルエステル、ｌもしくＦｉ２−カ
ルボキシエチルエステル、ｌもしくは２もしくｔｉ３−
カルボキシブチルエステル等のカルボキシ（低級）アル
キルエステル、メトキシカルボニルメチルエステル、エ
トキシカルボニルメチルエステル、第３級プトキシカル
ボニルンチルエステル、ｌもＬ＜１ｌｔ２−ブトキシカ
ルボニルエチルエステル、１もしくＦｉ２もしく１ｌｉ
３−１１３級ブトキシカルボニルプロビルエステル等の
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキルエステルの
ような保護されたカルボキシ（低級）アルキルエステル
等が含まれる。

適当な保護・されたアミノとしては、ペニシリンおよび
セファロスポリン化合物で用いられる慣用アミノ保護基
、例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等のモノ（もしくはジもしくけトリ）フェ
ニル（低級）アルキルのようなアル（低級）アルキル、
１−メトキシカルボニル−１−７’ロペンー２−イル等
の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキリデンもし
くけそのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレン
等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置換され九
アミノ基が含まれる。

適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換された脂肪族アシルが含まれる。

脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環式も
しくは環式のものが含まれ、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、
インバレリル、ピノ（ロイル、ヘキサノイル等の低級ア
ルカノイル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスル
ホニル等の低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第４級ブトキシカルボニル等の低級ア
ルコキシカルボニル、アクリロイル、メタクリロイル、
クロトノイル等の低級アルケノイル、シクロヘキサンカ
ルボニル等のＣ５−Ｃ，シクロアルカンカルボニル、ア
ミジノ等が含まれる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル７タロイル等のアロイル、ベンゼンスルホ
ニル、トシル等のアレーンスルホニル、フェニルカルバ
モイル、トリルカルノ（モイル、ナフチルカルバモイル
等のア゛リールカルノ（モイ′ル等が一＆まれる。

複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリル力をボニ
ル等の複素環カルボニル等が含まれる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、７エ二ルヘキサノイ
ル等のフェニル（低級）アルカノイルのようなアル（低
級）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、７エネ
チルオキシカルポニル等のフェニル（低級）アルコキシ
カルボニルのようなアル（低級）アルコキシカルボニル
、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のフ
ェノキシ（低級）アルカノイル吟が含まれる。

複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、７リルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。

これらのアシル基は、さらに１個または２個以上の適当
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう
素、ふつ素等のノ・ロゲン、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、グチルチオ
、ペンチルチす、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ、
ニトロ等が含まれ、このような置換基を有する過当なア
シルとしては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル◆のモノ（もしく
はジ本しくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロ
メトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２
，２．２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボ
ニル、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルレボ
ニル勢のニトロ（もしくはハロモジくは低級アルコキシ
）フェニル（低級）アルコキシカルボニル等が含まれる
。

適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード等が
含まれる。

適当な置換もしくは非置換アリールとしては、フェニル
、トリル、キシリル、ナフチルヒドロキシフェニル、ジ
ヒドロキシフェニル等が含まれる。

適当な保護されたオキソとしては、ジメトキシ、ジェト
キシ、ジプロポキシ等のジ（低級）アルコキシ、エチレ
ンジオキシ、トリメチレンジオキシ、プロピレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ、ヘキナメチレンジオキシ
吟の低級アルキレンジオキシのようなビス（置換オキシ
）が含まれる。

適当なアリールとしては、フェニル勢があけられる。

適当な低級アルコキシカルボニル部分としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル等が含まれる。

さらに、上記の定義におけるよシ好ましい例をあげると
次のとおりである。

ＢｌおよびＲヨにおける［）・ログンで置換されていて
もよいアミノチアゾリル」としては、例えば２−１ミノ
チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロチアゾ
ール−４−イル吟があげられる。

Ｒ１および呪における「ノ・ロゲンで置換されていて゛
もよい保護されたアミノチアゾリル」としては、例えば
２−アシルアミノチアゾール−４−イル（さらに好まし
くは、２−低級アルカンアミドチアゾール−４−イル、
もつとも好ましいのは２−ホルムアミＶチアゾールー４
−イル）、２−アシルアミノ−５−７１０チアゾール−
４−イル（さらに１１１７ましくＦｉ２−低級アルカン
アミド−５−）１０チアゾール−４−イル、もつとも好
ましいのは２−ホルムアミド−５−クロロチアゾール−
４−イル）があげられる。

Ｒ３およびＲ”Ｋおける「カルボキシ（低級）アルキシ
」としては、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチ
ル、カルボキシプロピル、１−メチル−１−カルボキシ
エチル、カルボキシヘキシル等があげられ、もっとも好
ｉしいのはカルボキシメチルおよびｔ＝≠≠友三ｌ−カ
ルボキシエチルである。

′Ｒ１およびＲ：における「保護されたカルボキシ（低
級）アルキル」としては、例えばエステル化され九カル
ボキシ（低級）アルキル、さらに好まＬ＜Ｆｉｌ−１８
３級ブトキシカルボニルエチル勢の低級アルコキシカル
ボニル（低級）アルキル、ベンジルオキシカルボニルメ
チル、ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル等のモノ
もしくはジもしくａ）’Ｊフェニル＜低ｅ＞アルコキシ
カルボニル（低級）アルキル、クロロメトキシカルボニ
ルメチル、２−ヨードエトキシカルボニルメチル、２゜
λ２−トリクロロエトキシカルボニルメチル等のモノも
しくはジもしくはトリクロロ（低級）アルコキシカルボ
ニル（低級）アルキルがあげられる。

ＲａおよびＲ１における［保護され九カルボキシ」とし
ては、例えばエステル化され九カルボキシがあげられ、
さらに好ましくはベンジルオキシカルボニル、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のモノもしくは
ジ本しくはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル
、カルボキシメトキシカルボニル、カルボキシメトキシ
カルボニル、カルボキシプロ盃キシカルボニル等のカル
ボキシ（低級）アルコキシカルボニル、９３級ブトキシ
カルボニルメトキシカルボニル、メトキシカルボニルエ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルメトキシカルボ
ニル、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、ｌ−も
しく＃′１２−第３級ブトキシカルボニルエトキシカル
ボニル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキ
シカルボニルのようなエステル化されたカルボキシ（低
級）アルコキシカルボニルがあけられ石。

Ｒ８におりる　［保護されたカルボキシ（低級）アルコ
キシカルボニル」としてハ、例えばＲ３およびＲ：の説
明で具体的にあげたエステル化されたカルボキシ（低級
）〜アルコキシカルボニルの例示がそのままあげられる
。

ｐ３ｙ＞ｙ石「カルボキシ（低級）アルコキシカルボニ
ル」として社、例えばＲ１＄ＰよびＲ３の説明で具体的
に列挙したものがそのままあげられる。

’１４における「保護されたアミノ」としては、例えば
アシルアミノが挙げられ、さらに好ましくけ低級アルカ
ンアミドがあげられる。

Ｒ１における「保護されたアミノ」としては、例えばア
シルアミノがあげられ、さらに好ましくはメトキシカル
ボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等の低級アル
コキシカルボニルアミノ、７エ ニルクシレイド フレイド、ツタルイミド等があげられる。

ＲｂＫおける［保護されたカルボキシ−１としては、例
えばエステル化されたカルボキシがあげられ、さらに好
ましくけベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカルボニル等のモノもしくはジもしくはトリフェニ
ル（低級）アルコキシカルボニルがあげられる。

ＨｅおよびＲｆＫお叶る［保護され九カルボキシ」とし
ては、例えばエステル化されたカルボキシがあげられ、
さらに好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニルがあけられる。

目的化合物中の製造における方法１ないし７を詳しく説
明すると次の過少である。

（１）　　方法１ 化合物のまたはその塩類は、化合物（１）もしくはその
アミノ基における反応性誘導体またはその塩類に、化合
物１）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体
またはその壜ｗｉを反応させることによシ製造される。

原料化合物１）および１）の適当な塩類としては、化合
物中について述べたのと同種のものが含まれる。

化合物（菖）のアミノ基における適当な反応性誘導体と
しては、慣用されるもの弓ｔまれ、例えばビス（トリメ
チＶシリＶ）アセトアミド、トリメチルシリルアセトア
ミド等のＶリル化合物との反応で得られるＶリル誘導体
、イソＶアネー）、インチオシアネート、アミノ基とア
竜、トアルデヒド、イソベントアルデヒド、ベンズア〃
デヒド、？リチルアＶデヒド、フエニＶアセトアルデヒ
ド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズア
ルデヒド、ｐ−クロロベンメアにデヒド、とドロｍＶナ
フトアνデヒド、フルフフーＶ、チオフェンカルボアル
デヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メチルエチに
ケトン、メチルイソブチにケトン、アセチルア七トン、
アセト酢酸エチＪＩ／岬のケトン化合物等のカルボニル
化合物との反応で得られるシップ塩基またはその互変異
性体が含まれる。

化合物１）の力Ｖポキシ基における適当な反応性誘導体
として灯、酸ハライド、ｌ！無水物、活性アミド、活性
エステル等が含まれ、そのうち好ましいものとしては、
酸クロライド、酸ブロマイド、ｆ％燐酸Ｃ例えば９７１
Ｗキｌ”１４１１！、　ｙ工＝ｓｙ燐酸、ジフエニＶ燐
酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン北隣ｉ１１り混合無水物
、シアＡ／キル亜燐酸混合無水物。

亜硫酸混合無水物、チオ＠！酸混合無水物、ＲＷＩＩ混
合無水物、アルキル吹酸（例えばメチル＃Ｉ！酸、エチ
ｐｖｐ酸、プロピル次階等）混合無水物、脂肪族カルボ
ン酸Ｃ例えばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロス酢酸等）混合無水物、
芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）混合無水物等の
混合＃無水物、対称型＃無水物、イミダゾ−Ａ／％４−
置換イミダゾール、ジメチにビフゾーＡ／、　　）リア
シーＶ、テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物と
の活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエステＡ／、　２．
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニＶエ
ステル、ペンタクロロフェニＶエステＩｖ、メジＶフェ
ニＶエステル、フエ二ＶアゾフェニＭエステル、フェニ
ルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ
−クレＶルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノ
リルチオエステν、腕−ヒドロキシ化合物Ｃ例えばＭｌ
Ｍ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（ｌＨ）−ピリドン、Ｈ−ｅドロキＶサクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシフタシイミド、１−とドＰキシベンゾシ
リアゾール、１−ヒドロキ￥−６−クロロペンゾトリア
ゾーＶ等）とのエステル等の活性エステル等が含まれる
。適当な反応性誘導体は、夾際に用いる化合物中、（■
）の種類に応じて適宜選択される。

この反応は、好１しくにリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、力Ｓ／νつ五等のアルカリ土類金
属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水素化
カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化す）　
ＩＪウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アｋｔ１１１金属
、羨酸水素ナトリウム、次階水素カリウム等の炭酸水素
アルカリ金属、ナトリウムメトキサイド、ナ）リウムエ
トキサイド、カリウム第３級ブトキサイド等のアＶ力啼
金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のアシカン酸ア
〃カリ金属、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン
、ピリジン、ルチジン、ピコリン等のピリジン化合物、
キノリン等のような有機種たけ無機塩基の存在下に行な
われる。

この反応において、化合物１）を遊離酸またはその塩の
状態で使用する際は１例えばＮ、Ｎ−ジシクロヘキシＶ
カルボジイミド、菖−シクロヘキシル−１ｉ−（４−ジ
エ千Ｖアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、、ｍ、
ｉ−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、ＩＩ−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合
物、腫。

Ｎ−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ−ｖ）。

ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン鴫ジ
フエニＶケデンーＮ−シクロヘキシＶイミン等のケテン
イミン化合物、エト＊ｓ’アセチレン。

β−クロロビニルエチルエーテル等のオレフィンもしく
ケアセチレンエーテル化合物、１−（４−クロロベンゼ
ンスルホ二Ｖオキシ１−６−クロロ−１１１−ベンゾト
リアシーＶ等のＮ−ヒドロ１Ｉｔ−ジベンゾトリアシ−
１’化合物スルホン酸エステル、トリアルキルホスファ
イトもしくはトリフェニルホスフィンと４塩化度素、ジ
スｌ＠／フィトもしくはジアゼンジヵＶポキシレート（
例えばジアゼンジカＶボン酸ジエチルエステル）との組
合せ、ポリ燐酸エチｖ１ポリ燐酸イソプロピＶ、塩化ホ
スホＩＪｗ、５樵化燐等の燐化合物、塩化チオニル、塩
化オキサリＶ％践−エチルベンズイソキサゾリウム壜、
Ｎ−エチル−５−フエ二Ｍイソオキサゾリワムー５−ス
にホンー−ジメチＶホルムアミド等の夏、Ｈ−ジ（低Ｉ
＆）アルキルホルムアミド、Ｈ−メチリホルムアミド等
のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわゆるビ
ルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが好ま
しい。

この反応は、通常水、アセトン、ｙｔ＊サン、アセトニ
トリル、クロロホＶム、ベンゼン、塩化メチレン、エチ
レンクロフィト、デトフヒドロフ？／、＃酸−ｆ４ル、
Ｎ、Ｉｌ−ジメチにホルムアミド、ピリジン、ヘキサメ
チＶホスホルアミド等のこの反Ｆ；ｒｃｇ影響を及ぼさ
ない慣用ｆ＃縄またはこれらの混合物中で行なわれる。

これらの屏暉中、親水性溶媒は水と混合して用いること
ができる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

この反応において、前述のビルスマイヤー試薬の存在下
に行なう場合、原料化合物のＲ１におけるアミノ基が反
応中にＮ、Ｈ−ジ（低級）アルキにアミノメチレン）ア
ミノｂｈＶｃ、ｗっだ化合物が得られることがめるが、
この場合吃この児＃４に含まれるものとする。

（２７方法２ 化合物（Ｊ−ｂ）またはその塩類は、化合物（１−ａ）
またはその塩ＩＩＩＡを−におけるアミノ保護基の脱離
反応に付すことにより製造される。

この脱＃１ｆ応Ｋに、加水分解、還元、ｌたはイミノハ
ロゲン化とイミノエーテＶ化および必要に応じて加水分
解とを結合してなる結合方証等の慣用される方法で行な
われる。

（１）　　加水分解 加水分解は、酸もしくは塩基の存在下に行なわれる。

適当な酸としては、へ峻、臭化水素酸、硫酸等の無機鹸
、ぎ綾、＃臥トリフシオロ酔峻、プロビオンー−メタン
スシホン…−ベンゼンスＶホンｗ、Ｐ−）ルエンスＶホ
ン酸等の有ａｉｉ＊。

綾性イオン交換樹脂等が用いられる。この反応において
、トリフＶオロ酢酸％ｐ−）Ｂエンスルホン酸等の有機
ｗ全相いめ場合、アニソ−に等のカチオン捕捉剤の存在
下に反応を行なうことが望ましい。

適当な塩基としては、方法１で述べた塩基の具体例をそ
の１１あげることができる。

この加水分解に適当な酸および４ｍは、除去される保護
基の槁類に応じて選択され、例えば置換または非置換ア
シフキ５ｙ−ｂｊ＆／ボール、置換または非置換低級ア
Ｖカッイル等の−におけるアミノ保護基に対して加水分
解を適用するのが好ましい。

加水分解は、通常水、メタノール、エタノール、プロパ
ノ−Ｊ／、第３級ブチにアＶコーｊｓ／、テトラヒドロ
フフン、ｗ、ｍ−ＮメチシホＶムアミド、ジオキサン等
のこの反応に悪影響會及ぼさない慣用溶媒またはこれら
の混合物中で行なわれ、上紀峻が液体の場合に浴Ｖ＆會
兼ねることができる。

加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし若干加温して反応が行なわれ（鍼）　　還元 還元は化学還元またに接触還元等の慣用方法により行な
われる。

化学還元で用いる適当な還元剤としては、錫、画船、鉄
等の命属もしくに塩化クロム、＃酸りロ五等の金属化合
物とぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフＶオロ＃酸、ｐ
−トルエンスＶ本ン峡、−蒙、臭化水嵩鹸等の＊＊もし
くは黒機酸との組合せか用いられる。

接触還元で用いる適当な触媒としては、白金板、スポン
ジ白金、白金黒、コロイド白金、鹸化白金、白金線等の
白金触媒、スポンジパフジウムーバラＶウム黒、鹸化パ
ッジラム、パラジウム脚素、コロイドパフＶウム、バッ
ジラム硫酸バリウム、パラジウム鍛錬バリウム等のバラ
９９ム触縄、還元ニフケシ、ｍ化ニフケＶ、ラネーニッ
ケに等の＝フケＶ触謀、Ｉ！１元コバルト、ラネーコバ
にト等のコバｖト触媒、還元鉄、フネー鉄等の鉄触媒、
１１１元鋼、ラネー銅、つ縮マン銅等の銅触媒等の慣用
触媒が含まれる。

越尤方澄は保ｔＩＩＪｌｉの植舶に応じて適宜選択さし
、例えばハロ（低＠）アＶコキＶ力にポニＶ等のＲヨに
藝杖るアミノ保護基に対しては化学還元１に通用するの
が好ましく、置換またに非置換アＩＷ（低級）アＶコキ
シカルボニｖ等に対し。

ては接触還元１ｋｉ＠用するのが好鷹しい。

還元社、水、メタノール、エタノ−Ｖ、プロパノ−Ｖ％
１１．Ｍ−ジメチルホＶムアミト等のこの反応に息影ｗ
ｔ及ぼさない慣用＃縄、またはこれらの混合物中で行な
われる。また、上記化学還元に用いる酸が液体の場合は
溶媒を兼ねることかで龜る。さらに、接触還元に用いる
溶媒としては、上記のもの以外にジエチＶエーテＶ、ジ
オキサン、テトラヒドロフフン等またはこれらの混合物
のような慣用ｆ＃謀が用いられる。

還元の反応温度は特に限定されないが、ｉｌ！Ｉ常冷却
ないし加温下に反応が行なわれる。

［相］　イミノハロゲン化（第１工程）、イミノエーテ
Ｖ化Ｃ第２工＠１および必要に応じて行なう加水分解（
漱終工程）の結合方法 この方法のＷＪｌおよび第２工程は、無水屡縄中で行な
う仁とがｍｌＬ、い。第１工程（イミノハロゲン化）に
おける適当な溶媒としては、メチレンクロライド、クロ
ロホにム、ジェチＶエーテｊＬ／％テトフヒドロフフン
、ジオキサン等の非プロトン８１［が含まれ、＠２工程
（イミノエーテル化）は通常第１工程と向じ爵縄中で行
なわれる。これら２つの工程は通常冷却下または室温で
行なわれる。これら２つの工程と最終工程（加水分解）
は、１バフチで行なうことが望ましい。

適当なイミノハロゲン化剤としては、３塩化隣、５樵化
燐、６臭化燐、５臭化燐、オキシ壜化鱒等の燐ハロゲン
化合物、塩化チオニル、ホスゲン等が含まれる。

適当なイミノエーテル化剤としては、メタノール、エタ
ノーシ、プロパノーＶ、イソプロパノ−Ｖ、ブタノ−Ｖ
等のアルカノ−Ｖまたｔｉ２−メトキノエタノ−ｐｖ、
　２−エトキＶエタノール等のアＶコキシ′に１′する
対応するアＶカッ−に、およびナトリウムメトキサイド
、カリウムニドキサイド、マグネシウムエトキサイド−
リチウムメトキサイド等のアルカリ土類もしくはアルカ
リ土類金属のような金属のアνコキサイドが含まれる。

得られた化合物社、必要に応じて常法により加水分解す
る。加水分解は、好ましくは室温または冷却下に行なわ
れ、反応混合物を単に水または吸湿させたメタノ−Ｖ、
エタノ−Ｖ等の親水！に中に注入し、必要に応じて酸ま
友に塩基を添加するだけで進行する。

適当な酸としては、中頃の加水分解で述べたものが含ま
れ、適当な塩基として框、方法１で述べたものが含まれ
る。

上に説明した方法は、脱離する保Ｓ基の線類に応じて適
宜選択される。

この反応において、ｎ１２およびＲ３中の保護された力
Ｖホキｙが反応中に遊離力ＶホキＶに変る場合があるが
、仁の場合もこの発明に含まれるものとする。

（３）方法６ 化合物（１−＜１）またはその塩類は、化合物（ｌ　−
ｏ　）またはその塩類ｔＲ：における力にホキＶ基の脱
離反応に付すことによシ製造される。

この反応に、加水分解、還元等の慣用方法により行なわ
れる。

加水分解および還元の方法および反応条件Ｃ反応温度、
溶媒等）は、方法２で記載した化合物（１−ａ）におけ
るアミノ保護基の脱離反応と寮質的Ｋｌｔｌｉ１様なの
で、上記の記載を援用する。

この反もにおいて、Ｂ１中の保護されたアミノおよび／
またｔｉ−中の保護された力にポキシか反応中に遊離ア
ミノおよび／また扛遊離力に＊キＶに変る場合があるが
、この場合奄この発明に含１れるものとする。

（４）　　方法４ 化合物（１−ｏ）またはその塩類は、化合物（１−ａ）
またはその塩類をカにホキＶ保護基の導入反応に付すこ
とにより製造される。

この方法で出いる力にホ！ＩｒＶ保護基の導入剤として
は、アルコールまたはそのハフイド、スルホキイト、ス
Ｖフエイト、ジアゾ化合物等の反応性均等物のようなエ
ステル化剤が含まれる。

この反応は塩基の存在下に行なうことができ、塩基の適
当な例としては、方法１で述べ友ものが含まれ％またこ
の反応は、よう化ナトリウム等のよう化金属の存在下に
行なうのが好ましい。

この反応は通常Ｎ、Ｈ−ジメチＶホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノ−Ｖ等
のこの反応Ｋｇ影響を及ぼさない慣用＃縄またはそれら
の混合溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし若干
加温する程度で反応が行なわれる。

力ＶホキＶ保護基の導入剤としてアＶコー＃ｉｅ用いる
場合、方法１で述べた縮合剤の存在下に反応を行なうこ
とが望ましい。

この反応において、化合物（１−＜１　）４Ｃおける１
１２中の力ＶホキＶが反応中に保護された力ＶホキＶに
変る場合があるが、この場合もこの発明に含まれるもの
とする。

（ｂ）　方ｌシロ；５ 化合物（１−ｅ）またにその指順に、化合物（ＩＶ）ま
たはそ８ｍＫ化合物（ｖＩ′に反応させることにょシＩ
Ｉ！される。

化合物Ｇ）の過当な塩類としては、化合物中について例
示したのと同じ塩基との塩類が含まれる。

この反応は、１常酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホ
シム、４塩化ＩＭ素、テトラヒドロフフン、ジオキサン
、水等のこの反応に悪影４１Ｉｌｌを及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

（６）−万屋ｊユ 化合物（１−ｇ　）ｔたはその樵−は、化合物（１−ｆ
　）鵞たはその＊＠ｋＲ”中のカルホキＶα 保護基の脱離反応に付すことにより行なわれる。

この反＆ｃＡは、加水分解、＃Ｌ元等の慣用方法により
行なわれる。

加水分解および還元の方法？よび反応条件（反応温度、
溶媒等）ｒＬ、方法２で記載した化合物（１−ａ）ＶＣ
おけるアミノ保護基の脱離反応と実質的に同様なめで、
上記の記載を援用する。

この反応において、Ｅ　中の保護されたアミノおよび／
またはＲ中の保護された力Ｖボキシが遊離アミノおよび
／ｌたは遊離力ルボキＳ／に変る場合があるが、この場
合もこの発明に含まれるものとする。

（７）　　方法７ 化合物（Ｊ−１）またはその樵ＩＩ４は、化合物（１−
ｈ）またはその塩類１ｋＲ３にお轄る力ＶホキＶ保護基
の脱離反応に付すことにより製造される。

この反応に、加水分解１、還元等の慣用方ｆｋにより行
なわれる。

加水分解および還元の方法および反応条件（反応温度、
溶媒等）Ｆｉ、方法２で記載した化合物（１−ａ）［お
けるアミノ保護基の脱離反応と東質的に同様なので、上
記の記載を援用する。

このＩｉ応において、Ｒ中の味躾されたアミノおよび／
またはＲ２中の保護場扛たカルホキンか反応中に遊離ア
ミノおよび／または遊離力にホキＶに変る場合がめるが
、この場合もこの発明に含まれるものとする。

？ 上記方法１ないし躯もで得られる目的化合物中に、例え
ば抽出、沈殿１分別結晶、再結晶、クロマトグラフィー
等の慣用方法により単＃１１柄要される。

原料化合物の製造（おける方証■ないし■を詳しく説明
すると、次の連やである。

（１）　　ｆｃす１Ｓン１す 〔工程ム〕 化合物（■−ｂ）またにその朧如は、化合物（■−＆）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体ｔたはその
壜鎮に、化合物１）もしくはその力ＶホキＦｊ＆におけ
る反応性誘導体ｌたαそのへ＃ｌｋ反応させることによ
り製造される。

化合物Ｃ■−ａ）およびＣ■−ｂ）の過当な塩類として
ｒｉ、化合物中について例示したのと同種のものが含１
れる。

化合物（■−ａ）のアミノ基における適当な反応性誘導
体とじては、方法１における化合物１）について例示し
たのと同じものが含まれる。

この反応に方ｇｊ１について説明したのと実質的Ｋｆｊ
ｊ４様に行なわれるので、反応方法、反応条件Ｃ反応温
度、溶媒、塩基等）については上記の記載會援用する。

〔工程Ｂ〕

化合物（■−０）またはその塩類は、化合物（■−ｂ）
ｔたはその塙ｗ４にハロゲン化剤？反応させることによ
り製造される。

化合物Ｃ■−０）の適当な塩類として框、化合物中につ
いて例示したのと同じ旭賄が含まれる。

この反応に用いられる過当なハロゲン化剤としては、！
１福化燐、５樵化燐、オキＶ旭北隣、３臭化燐、５臭化
燐等の燐ハロゲン化物、権化チオニＡ／専のハロゲン化
チオニジ、ホスゲン等のとドロキシ基ｔハロゲンに変え
るために慣用されるものが用いられる。

この反応Ｌ１方広１について述べた有機塩基ノヨうな塩
基の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は、通常メチレンクロライド、クロロホＶム、
エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応に急影響
を及はさない慣用ｆ＃媒、またはこれらの混合物中で行
なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

（２）プロセス■−（２） 化合物（■−ｅ）またはその塩類は、化合物Ｃ■−ｄ）
またにその璽ｍをアミノ保護基および力にホキＶ保護基
の導入反応に付すことにより製造される。

この反応は、方法１および４におけるアｓ／に／化反応
および力Ｖボキシ保護基の導入反応について記載したの
と寮質的に同様に行なわれるので、反応条件Ｃ反応温度
、溶媒等）に、上記の記載を援用する。

（３）プロセス■−（３） 〔工程Ａ〕 化合物Ｃ■−ｇ）またはその一類は、化合物（■−ｆ）
ｔ７’ｊｆｌその撫１１に式Ｒ”−ＣＥＯ（式中、Ｒは
前と同じ意味）で示される化合物的を反応させることに
よ）製造される。

化合物（■−ｆ）およびＣ■−ｇ）の適当な塩類として
は、化合物中について例示したのと同じ塩類が含まれる
。

コノ反応け、モレキ：Ｌフーシ＋＋　フヤ７４１−ｔ’
列挙した塩基の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は、通常、水、肩６厘−ジメチルホルムアミド
等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用辱謀中で行なわ
れる。

反応温度ヰ特に限定されないが、通常、冷却下ないし加
温下に反応が行なわれる。

〔工ＩＩＢ）　　　　　・ 化合物（■−ｈ）は化合物（■−ｇｌｔ＆けそのｊ１１
類にカルボキシ保護基を導入することによシ製造される
。

この反応は、方′ｆｋ４について説明したのと実質的に
同様に行なわｎるので、反応条件（反応温度、溶媒、塩
基等）Ｋついては上記の説明を援用する。

〔工程０〕 化合物（■−１）は、化合物（■−ｈ）にハロゲン化剤
【反りさせることにより製造される。

この反応は、プロセス■−（１）の〔工程Ｂ〕について
説明したのと実質的に同様に行なわれるので１反応条件
（反応温度、Ｍ謀、ハロゲン化剤等）Ｋついては上記の
説明１に援用する。

（４）ｌヱ３４東云史 化合物＠）またはそのｊｊ１傾は、化合物（置）もしく
はそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩類に
、化合物りもしくはその力にポキシ基における反応性誘
導体またはそのｍｓ’ｉ反応させることによりｌ１１１
ｍされる。

化合物・の適当な壜舶としては、化合物中について例示
し九樵基との福と向確のものが含すれる。

化合物・の適当な反応性誘導体としては、方法１におい
て化合物１）について例示したのと同じものが含まれる
。

この反応は方法１について説明したのと実質的に同様に
行なわれるので、反応方法、反応条件Ｃ反応温度、＃ｌ
謀、塩基等）については上記の記載を援用する。

（６）　　プロセス■−（２） 〔工１！Ａ） 化合物（■−ａ）は、化合物【■−１）Ｋ式ＰＬＲ）３
ｆ式中、Ｒ６は前と同じ意味）で示されるトリ置換本ス
フィンを反応させ、次いで生成したホスホニウム化合物
に塩基′を反応させ、さらに生成したホスホニウム化合
物にホシムアＶデしドを反応させることにより製造され
る。

この反応において、トリ置換ホスフィンを作用させる場
合、よう化ナトリウム、よう化カリウム、臭化ナトリウ
五等のアＶカリ金属ハフイドのような金属へフィトの存
在下に行なうのが好ましい。

この反応で用いる適当な塩基として框、方法１について
例示したものが含まれる。

この反応は、通常Ｍ０Ｍ−ジメチＶホＶムアミド、ジメ
チルスＶホキサイド、メチレンクロフィト、テトフヒド
ロフフン、酢酸エチル、ジオキサン、ア−にシン、テト
フ歓ドロフラン、水等のこの反応に悪影響を及ぼさない
慣用溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、ｄ常冷却下ないし若干
加温する程度の温度で反応が行なわれる。

〔工！１Ｂ〕 化合物（■−ｂ）筐たはその一類に、化合物Ｃ■−ａ）
′ｔ−７ミノ保ｔＩＩ基およびカルボキシ保Ｍ基の脱離
反応に付すことにより製造される。

化合物（■−ｂ）の適当な一類として汀、化合物中につ
いて例示したのと同榛のものが含筐ｎる。

この反応に、加水分解のような慣用さｎる方法で行なわ
れる。

加水分解は、万ｍ２について説明したのと実質的ＶＣＸ
様に行なわれるので、加水分解方法および反応条件（反
応温度、溶媒尋）については上記の記載管援帛する。

（６）プロセス■−（３） 〔工程ム〕 化合物（■−０）′ｆたはその塩類は、化合物（■−６
）またはその塩類にハロゲン化剤を反応させ、次いで生
成したハロゲン体に式Ｐ（Ｂ　　）。

ｃ式中Ｒ６は前と同じ意味）を反応させ、生成したホス
ホニウム化合物に塩基を反応させ、さらに生成したホヌ
ホリデン化合物にホＶムアルデヒドを反応させることＫ
よシ製造される。

この反応は、プロセス■−（１）〔工程Ｂ〕およびプロ
セス■−（２）〔工程Ａ〕と実質的に同様に行なわれる
ので、反応条件Ｃ反応温度、溶媒。

塩基、ハロゲン化剤等）については上記の記載を援用す
る。

〔工程Ｂ〕 化合物（１）またにその塩類は、化合物Ｃ■−０）また
はその檻如會アＳ／Ｊ％／基の脱離反応に付すことによ
り製造される。

この反応は、通常イミノハロゲン化とイミノエーテＶ化
および必要に応じて加水分解からなる結合方法により行
なわれる。

この結合万Ｂおよび反応条件Ｃ反応温度、溶縄尋）は、
方ｇｔ２について説明したのと実質的に同様なので、上
記の説明を援用する。

（７ン　プロセス■ 〔工程ム〕 化合物（■−ｂ）に、化合物（■−ａ）に化合物情）ま
たはその反応性誘導体を反応させることによシ製造され
る。

化合物（Ｖｌ）の適当なＮ応性誘導体としては、クロリ
ド、プロミド、Ｂ−ダイト等のパライトがめげられる。

この反応は通常塩基の存在下に行なわれ、そのような塩
基としては方法１において例示したものが七〇筐まあけ
られる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温ないし加熱下
に反応が行なわれる。

〔工程Ｂ〕

化合物（■−Ｃ）は化合物Ｃ■−ｂ）［ハロゲン化剤を
反応させることＫより製造される。

ハロゲン化剤の適当な例としては、塩素、臭素等のハロ
ゲン、次亜塩素酸、次ｍ福素酸第６級ブチＶ等の次亜ハ
ロゲン酸もしくはそのアルキ〜エステＶ％蓋−グロモア
セトアミド、Ｉ−ヨードアセトアミド、厘−プロ毫すク
シンイミド、舗−クロロナクＶンイミド、Ｎ−クロロフ
タＶイミド等ＯＮ−ハロアミド化合物、ＪＩＩ化納−銅
、臭化第１銅等のハロゲン化第−銅、ビリＶニウムハイ
ドロプロミドパープロミド％ジオキサンプロミド等があ
げられる。

この反応に、通常Ｘ、メタノー１ｖ、エタノ−ｗ、　り
ａｃｌ＊ｕＡ、／チレンクロリド、ｉｉＦ＃等のアＶカ
ン龍、テトフヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
に１ジメチＪ／本Ｖムアミド等のこの反応に悪影響１及
ぼさない慣用１１９！縄、またはこれらの混合物中で行
なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温ないし加熱下
に反応が行なわれる。

この反応において、敞を溶媒として使用した場合、Ｒｆ
における力ＶホキＶ保ｍ基が反応中に脱離することがあ
るが、このような場合もこの反応に含まれる。

〔工程Ｃ〕

化合物ｔ■−ｄ）またはそのｘｍｈ、化合物（■−ｏ）
ｋＲ’中の力ＶホキＶ保＃ＩＩ＆の脱離反応に付すこと
によシ製造される。

化合物Ｃ■−６）の適当な塩類として框、化合物中につ
いて例示したのと同じ塩基との壜が含まれる。

この反応は、加水分解、還元等のような慣用される方法
で行なわれる。

加水分解および還元の方法および反応条件（反応ａ１度
％屡縄等）は、方法２について説明したのと実質的に向
様なので、上記の説明を援用する。

（８）二乙−ｍと 〔工程ム〕 化合物（■）またはその壜ｌ１ｌｉｌは、化合物（■−
＆）筐た１工その塩類に化合物ｆｆ）ｋ反応させること
によって＆１造される。

化合物（■−ａ）の適当な塩類として框、化合物中につ
いて例示したのと同じ塩基との塩類が含まれる。

この反応は、方法５について説明したのと突質的に同様
に行なわれるので、反応条件Ｃ反応温度、＃Ｉ謀等）に
ついては上記の記載を援用する。

〔工程Ｂ〕

化合物Ｃ■）またはその堆＠は、化合物■またはその塩
類にζ式Ｒ：０ＮＨ２（式中Ｒ：に前と同じ意味］で示
されるヒドロキシＶアミン化合物α）またはその塩類會
反応させることによシ製造される。

ヒドロキＶルアミン化合物の適当な塩類としては、化合
物中和ついて例示したのと同じ酸付加塩が含まれる。

化合物■の適当な塩類としては、化合物中について例示
したのと同じ曳鎮が含ｔルる。

ヒドロキＶＩＭアミン化合物を塩の状態で石いる場合、
反応に適音方法１で述べ交壜基の存在下に行なわれる。

この反応に、通常メタノ−ν、エタノ−Ｖ等のこの反応
Ｋ１１１影譬を及ぼさない慣用＃縄、またにこれらの混
合物中で行なわれる。

反応温度に特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

上記の方法によシ製造される原料化合物は。

目的化合物について述べたのと同様な常澄により単離さ
れる。

上記方法１ないし７および■ないし■並びにそ光学異性
体に賛る場合があるが、この場合もこの発明（含まれる
ものとする。

目的化合物（Ｉφ１１力ＶボキシＭｉｔたは遊離アミノ
基′に４位または７位に有する場合、これらの基ｄ常法
によ１複揃に変えることができる。

この発明の目的化合物中筒た扛その塩類は、新規化合物
であシ、ダラム陽性および陰性１Ｉｔ−含む広範囲の病
原性徴生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示し、下記
データに示されるように、抗生物質として、特に経口投
与用のものとして有用であり、原料化合物■〜■はそれ
らを製造する合成中間体として有用である。

目的化合物中の有用性を示すために、この発明の化合物
Φの中の代表的なものについて抗菌活性を測定した結果
を示すと１次の通りである。

（１）　　試験１：試験管内抗菌活性 試験化合物 ７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾ−ｐｖ−４
−イＡ／）−２−（１−力ＶポキｙｘトキＶイミノ）ア
セトアミドツー６−ビニＡ／−６−セフェム−４−力Ｖ
ポン＠１シン異性体） 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
鉤定した。

トリプチケース・ソーイ・プロス（１６１１ｋ１０８／
−）中で一夜培費した試−一株の１白金耳ｔ、各ｍ度の
試験化合物を含むハート・インフユージＷン・アガー（
Ｈ工寒天）に接種し、６７°Ｃで２０時間培養した後、
最低発１１組止濃度（ＭＩＯ）′にμｆΔｄ単位で測定
した。

この発明の目的化合物中またはその医薬上許容される樵
ｓｒ治療の目的で投与するＫあたって汀。

上記化合物を主成分として含み、これに医薬上許容され
る担体、例えば経口、非経口、または外用ＪＣｉｌＬ、
た有機もしくは無機、固体もしくに液体の賦形薬を加え
た慣用製剤の形で投与できる。このような製剤としては
、錠剤、軸粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤
、けんだ〈剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体が
含まれる。

さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿＃Ｍ、そのはか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しょ詔、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、
ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を
含有させることができる。

化合物中の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種類、
および投与化合物中のａｇｍにより異なるが、一般に１
日当９１岬ないし約４００口ｑまたはそれ以上の量を患
者に投与できる。１回の平均投与量としては、この発明
の目的化合物巾約５０ｑ、１００■、２５０ダ、５００
〜．１０００■。

２０００１ｆ’ｔ、病原性微生物による疾病の治療に用
いることができる。

２−ヒドロ番・ジイミノ−３−オキソ酪酸第三級ブチル
エステル（５亀４Ｆ）１１！酸カリクム（ｌＬ４５Ｆ）
の酢酸エチル（３００ｍ）　およびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６０ｓｆ）中懸濁液に１クロロ酢酸ベンジ
ルエステル（６１’）００え、４０℃て７時間撹拌した
。反応混合物を氷水（ｌＧｏｏｓｅ）中に注ぎ、分離し
た有機層を塩化ナトリクム麹和水溶液て２同洗滲した後
、硫酸マグネシウムて乾燥した。溶媒を留去して、油状
の２−ペンジルオキシカルポニルメトキシイミ／−３−
オキソ酪＃第三級ブチルエステル（９ｔ３Ｆ）を得た。

ＩＲ（７４ルＡ）：　　２９ｇ０．　１７４０．　１８
９５．　１６１０（１１＋−１ＨＭＲｌｐｐｍ　（ＣＤ
Ｃ／Ｊ）：　１．５０（９１１，ｓ）、　　２．２８（
３１，ａ）、　　４．７８（２Ｈ，ｍ）、　　５．１８
（２Ｈ，！ｌ）。

７．２８（５Ｈ，ｓ） 製造例２ 製造＃１１１の方法に＊じて、２−ヒドロキシ４５フ糎
−３−オキソ酪酸エチルエステル（４５，２９）ヲクロ
ロ酢１１２．２．２−トリクロロエチルエステル（３１
，４ｆ　）と、員酸カリクム（４１，５？　＞の存在下
に反応させることによシ２−（λλ２−トリクロロエト
キシカルボニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸エチ
ルエステル（６龜７Ｆ）を製造し友。

ＩＲ（７４ルＡ）：　　１７５０（プ０−Ｆ）、　　１
６１０ｓ＋−１ＨＭＲＪｐｐｍ　（ＣＤＣ／ｓ）：　１
．３３（３１，ｔ、　　Ｊ−７Ｈｚ）。

２−３７　（３ＨＩｅ　）ｔ　　４．３７　（２Ｈｅ　
ｑ　−Ｘ７Ｈｚ　）。

４．８３（２Ｈ，ｓ）、　４．９３（２１，ｓ）製造例
３ ｉ−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸第三級ブチルエステル（３Ｌ３ｙ）の酢酸（３
Ｌｓ／）溶液に臭素（１６Ｆ）を４５〜４８℃で撹拌下
に徐々に加え、同温度で３０分間撹拌し友。反応混合物
を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで
塩化ナトリクム飽和水溶液で６回洗浄し良。この溶液を
減圧下に濃縮して、２−ベンジルオキシカルボニルメト
キシイミノ−４−プロモー３−オキソ１１酸（３５ｊＦ
）を得友。

工Ｒ（ヌジ璽−ル）：　２９５０．　１７４０（ブロー
ド）。

１６０２ｅＭＡ−１ ＭＭＲａｐｐｍ　（ＣＤＣ／、）：　４．０２（２Ｈ，
ｓ）、　　４．８２（２１１，ｓ）、　　５．１６（２
Ｈ，！り、　　７．３２（５Ｈ，ｅ）製造例４ ｓＩ造＃１３の方法に準じて、２−ベンジルオキシカル
ボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸第三級ブチルエ
ステル（５，Ｏｙ　）　ト塩化スルフリル（１，２５ｉ
ｓｆｆ）を酢酸（５ｍ）中で反応させることにより、２
−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−４−クロ
ロ−３−オキソ酪酸（３，８Ｆ）を製造した。

ＩＲ（フィルム）：　　３２００．　１７３０（ブロー
ド）。

１６１０ａｍ−” ＮＭＲＪｐｐｍ　　（ＣＤＣ／ｓ）：　　４．０３（２
Ｈ，ｓ）、　　４．８３（２Ｈ，ｓ）、　　５．２３（
２Ｈ，ａ）、　　７．３３（５Ｈ，ｓ）製造例５ ２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸第三級ブチルエステル（２，０ｙ）の乾燥テト
ラヒドロ７ツン（２０ｍ／）溶液に、三７ツ化ホク素−
ジエチルエーテル（３，０ｍ／）およびビＶジニクムヒ
ドロプロミド・パープロミド（３、Ｏｆ）を常湿で加え
、引続いて６時周撹拌した。

反Ｎ５混合物を＊（５０１Ｉｌ）中に注ぎ、次いで酢酸
エチル（７０ｍ／）で２回抽出した。抽出液を合わせて
１０−塩酸および塩化ナトリクム飽和水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムて乾燥した。溶媒を留去して、２
−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−４−プロ
モー３−オキソ酪＃（１ｏｙ＞を得九。

工Ｒ（ヌジゴール）：２９５Ｇ、　　１７４０（ブロー
ド）。

６０２ｃｓ 製造例６ ２−（λλ２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−３−オキソ酪酸エチルエステル（２０Ｆ）と
塩化スル７リル（７，７Ｆ）との酢酸（２０ｙｄ）混合
物を４０℃で７詩間撹拌した。

反にり混合物を水（１００ｓｆ）と塩化メチレン（１０
０ｗｔ）との混合物中に撹拌下に加え良後、分離した有
機層を厳酸水素ナトリクム５チ水溶液および水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで＊、燥した。

＃綴を留去して、２−（２，λ２−トリクロロエトキシ
カルボニルメトキシイミノ）　−４−Ｉロワー３−オキ
ソ酪酸エチルエステル（２２？　）を得た。

ＩＲ（７４ルム）：　　１７５０（ブロード）、　　１
６１０ｃｍ〜１ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＣＣ１４）　：　１
．３６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）。

４．３２（２１１，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．４６（
２Ｈ，ｅ）。

４．７９（２Ｈ，ｅ）、　　４．９０（２Ｈ，ａ）製造
例７ Ｎ、葺−ジメチルホルムアミド（０，６７ｍ）およびオ
キシ塩化リン（０，７９ｗＩりから―製したビルスマイ
ヤー試薬を乾燥テトラヒドロ７ラン（２５ｄ）中に懸濁
した。これに２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ−４−プロモー３−オキン酪鹸（ＬＩＪｆ）を０℃
で撹拌下に加え、０〜５℃で１時周撹拌して活性酸溶液
を製造した。この１’＆４’Ｉ＃溶液を７−アミノ−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル塩駿塩（２，２ｆ’）とトリメチルシリルア
セトアミド（７，０ｙ）との塩化１　ｆ　Ｌ／　ン（３
Ｇ　ｍｌ　）溶液に一３５’Ｃで一挙に加え、−１０〜
−５℃？３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（
２００ｄ）および水の混合溶液に注ぎ、分離した有機溶
媒層をＩＩｅ＃水素ナトリクム飽和水溶液および塩化ナ
トリクム飽和水溶液で洗浄・した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し喪。溶媒を留去して、７〜（２−ベンジルオキ
シカルボニルメトキシイミノ−４−プロモー３−オキソ
グチルアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル＜ｔｓｙ＞＊得＋。

ＩＲ（Ｘジ＊−ル）：　３２７０．．１７７３．　１７
１５゜１ｓｓｏｃｓ＋−１ ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：　３．５６．　
１９６（２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　４．５７（２１，ａ）
、　　５．０３（２Ｈ，ｓ）、　　６．２３（２Ｌｓ）
、　　５．３０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｓ）＋　　５．５５（１１１１，ｄ、　Ｊ＝１
８Ｈｍ）、　　５．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊｓ−１１Ｈｍ）
、　　５．９０（ＩＩＩ、ｌｄ、Ｊ−５゜８Ｈｚ）＋　
　＆８３（）］］Ｌｄｄ、Ｊ−ＩＬ１１ＢＨｚ＋　　７
．０製造例８ ２−（Ｌ２．２−トリクロロエトキシカルボニルメトキ
シイミノ）−４−クロロ−３−オキソ酪酸エチルエステ
ル（２０Ｐ　）、チオ尿素（３，９Ｆ）および＃駿ナト
リクム（４，２Ｆ）の、エタノール（ＳｏＷＩｌ）およ
び水（５０ｍ／）中温合物を４０℃でき時開撹拌した。

反応混合物から溶媒を留去した後、挾渣をジイソプロピ
ルエーテル中で粉末化した。沈澱をＰＲＸし、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄して、２〜（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（ＬＬ２−トリクロロエトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）酢酸エチルエステル（シン異
性体）　（１＠、＠ｆ　）を得た。融点１３８〜１４１
℃。

ＩＲ（スジ１−ル）：　３４００．　１７５０．　１７
１０゜１６２０、　１５４０６１１−１ １ＭＲＪｐｐｍ　　（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　１．２７
（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

４．３２（ＦＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．９３（２
Ｂ、ｓ）。

４．９７（２１，ｓ）、　６．９３（ＩＨ，ｓ）、　　
７．２７（２Ｈ。

製造例９ ヒドラジン水化物（＆ｌ’−）のメタノール（１６ｄ）
溶液を２−７タルイミドオキシ酢酸ベンジルエステル（
４６，ＯＦ）のテトラヒドロフラン（１５０ゴ）中懸濁
液に加え、混合物を常温て３０分間撹拌し友。反ｔ５混
合物に２０−塩酸を水冷下に加え、次いで同湿度で１０
分間撹拌した。不溶物をＦ去して２−アミノオキシ酢酸
ベンジルエステルを含む溶液を得た。この溶液に（２−
ホルムアミドチアゾールー４−イル）グリオキシル＃（
２４、７Ｆ　）およびピリジン（２４，ｉｌｍ）を加え
、混合物を常温で３時間撹拌した。反応混合物を水酸化
ナトリクム１０％水溶液でｐａｙ、５Ｋｌｌ整し、次い
で酢酸エチルで洗浄した。この水溶液をｌ〇−塩酸で酸
性化してｐＨ２，ＯＫ：調整した後、酢酸エチルて抽出
し喪。抽出液を塩化ナトリクム水溶液で洗浄し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉末
化して、２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）＃酸
（シン異性体）　（３７ｆ　）を得た。融点１５２℃（
分解）。

ＩＲ（スジ１−ル）：　３３５０．　１？３０．　１７
００ｅ１１−１１ＭＲｌｐｐｍ　　（ＤＭ８０−ａ、）
：　　４．８７（２Ｈ，り、　　５．２０（２Ｈ，ｇ：
Ｌ　　７．３０（５Ｈ，ｓ）、　　７．５２（１１１１
，ｓ）。

８．５３（ＩＨ，ｓ）、　　１２．５７（ＩＨ，ブロー
ド　８）製造例１０ オキシ塩化リン（ｌＬ４ｙ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４，０ｙ）から常法によりビルスマイヤー
試薬を製造し友。２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）酢酸（シン異性体）（］＆５ｐ）を前記ビルスマイ
ヤー試薬のテトラヒドロフラン（１００ｓ／）中懸濁液
に水冷下に撹拌しながら加え、同温度て３０分間撹拌し
て活性酸溶液を製造した。

一方、７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボンａｌｌ！（１１，５Ｐ）を炭酸水素ナ
トリウム（＆４Ｆ）の水（５０ｓｆ）およびアセトン（
ｓｏｄ）溶液に溶解した。この溶液に前記活性酸溶液を
３〜８℃で滴下し九。この開脚酸ナトリクム２〇−水溶
液に上り混合物のｐＨ値を７〜８に維持し、さらに混合
物を同温度で１時周撹拌し友。その後反応混合物を１０
％塩駿てｐＨ６，０ＫＩＩ整し、酢酸エチルで洗浄して
、７−（２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェＡ−４
−カルボン１１Ｆ（シン異性体）を含む水溶液を得た。

この水溶液にジフェニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液
（１ミリ七に／ｄ　”）（１００ＭＩｌ）を加え、１０
−塩酸でｐｍ、ｔ５Ｋｍｌ整し六。１１潟で２時間撹拌
した後、溶液を酢酸エチルとテトラヒドロ７クンとの混
合溶媒（１：１）て抽出した。

抽出液を脚酸水素ナトリクム飽和水溶液および塩化ナト
リクム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで１を燥
した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルて粉末化
して、７−（２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン真性体
）（１ｇ、５Ｆ）を得た。

ＩＲ（ヌジ＊”ル）：　３２ＧＧ、　　１７８５．　１
７２０゜１６ｇ０１１１１＋−” ＭＭＲａｐｐｗ＋　　（ＤＭ８０−ｄ４）：　　１．４
７（９Ｈ，ａ）、　　３．６８（２Ｈ＝　ｓ）−４３５
（２Ｈ−４Ｊ５Ｈｚ）、４−７　（２Ｈｐａ）ｙ　　［
２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．９７（１１，
４ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　　６．９７（ＩＨ，ｓ）、　　７
．２−７．７７（ＩＩＨ。

ｍ）−＆５ｇ（ＩＨ，ａ）、　　８．６７（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ）。

１２．７０（ＩＨ，ａ） 製造例１１ ７−［２−＠３級グトキシヵルポニルメトキシイミノ−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−３−ｔ＝ドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（
２，ＩＰ）と五塩化リン（１，１ｊＦ）との塩化メチレ
ン（２０ｍ／）溶液にピリジ＞（ａ、４５ｆ）を−２０
’ＣでｍＬ、−２０〜−５℃で２時間撹拌した。５ｃ応
混合物を１０チ塩酸および塩化ナトリクム氷溶渡で洗浄
し、次いで硫駿マグネシクムで乾燥した。溶媒を留去し
て７−（２−ＩＩ３Ｍブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（２−ホルムアミドチアゾ・−ルー４−イル）
アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（
λｘｙ＞を得た。

工Ｒ（ヌジｌ−ル）：　３２００．　１７８０．　１７
２０゜１６８０、　１５４０ロー１ ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２（９Ｈ
，ｓ）、　　３．６６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）＋　
　４．４３（２Ｈ，ａ）、　　４．６４（２Ｈ９ａ）、
５．２７（ＩＨｔｄｓＪ５Ｈｚ）１５．９Ｂ（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝５．　８Ｈｚ）、　ＩＬ９６（ＩＨ，５）ｔ
７．００−７．６０（ＩＩＨ，ｍ）、　　＆５Ｇ（ＩＨ
，ｓ）、　８．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　　１
１５８（ＩＨ，ブロード　Ｓ）製造例１２ ７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（１２１ｆ　）を水（２００ｓｋ）Ｋｌｌ
濁し、ジシクロヘキシルアミン（７ｆ）により中和して
ｐＨ７，５とした。この溶液にサリチルアルデヒド（！
６．４２ｆ）を滴下した。常温で２時間撹拌した徒、析
出した沈澱をＰ取、ＩＩ！Ｌ脅して、７−サリチリデン
アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩（１７，４ｙ）を得
九。

ＩＲ（Ｘジａ−ル）＝　３３００．　１７８０．１６４
０゜１５６０ｍ−１ ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　０．９−２
．２（２２Ｈ，ｍ）。

３．５（２Ｈ，ブロード　ｓ）＋　　４．２（２Ｈ，！
Ｑ）、　　５．１５（ＩＩ（ｔ　ｄ、　Ｊ−５１！ｘ）
＊　　ｓ、ｓ　（ＩＨＩ　ｄ、　Ｊ−＝５Ｈｚ）。

＆８　７−８　（４Ｈ−ｍ）−８，８（Ｉ　Ｈｅ　ｓ　
）製造例１３ 製造例１２の方法に準じて、７−ア三ノー３−ヒトＯキ
シメチルー３−セフェム−４−カルボン酸（１０ｙ）を
ベンズアルデヒド（ｔ２ｐ）１２よひジシクロヘキシル
アミン＜７．２Ｓｆ！＞ト水（２００／）中で反応させ
ることＫより、７−ペンジリデンアミノー３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩Ｃｌ５Ｐ）を得た。

ＩＲ（ヌジ覆−ル）：　３３００．　１７８０．　１６
５０゜１５６０５１１−１ Ｎａｎ　Ｊｐｐｍ　（ｎＭｓｏ−ａ、）　：　＆９１．
２（２２Ｈ，ｍ）１３．５（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　
　４．１５（２Ｈ，ムＢｑ。

Ｊ−１４Ｈｇ）、５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、
５．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、７．３−＆１（５Ｈ
，ｍ）。

８．５５（ＩＨ，ｓ） 製造例１４ ７−？リチリデンアミノー３−ヒドロキシメチル−３−
セラエム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩（
３ｆ）の酢酸エチル（６０＋／）中綴１１Ｊ＃Ｋ　Ｐ　
−トルエンスルホン酸（１，ＩＰ）の酢酸エチル溶液を
撹拌下に滴下し、常温で１時間撹拌した。沈澱をＦ去し
た後、Ｆ液を過剰のジフェニルジアゾメタンの酢酸エチ
ル溶液て１時同処理した。溶媒を留去し、残渣をジイソ
プロピルエーテル中で粉末化り、Ｆ取し友後乾燥して、
７−サリチリデンアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２
Ｌ６１Ｆ）を得た。

ＩＲ（ヌジ理−ル）：　３４７０．　１７６０．１７０
０゜１６２０ａｓ＋−１ ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　１７（２Ｈ
，ｓ）、４．３（２Ｈ２口）、　　Ｌｉ２（ＩＨ，ブロ
ード）　、３−ｓ　（ＩＨＴ　ｄ。

Ｊ−５１１ｚ）、　　５．７１（ＩＨ，ｄ、　Ｉ＝５Ｈ
ｙｓ）、　　＆９６（ＩＨ。

ｓ＋）、　　７．０−７．７（１４Ｈ，■）Ｉ　＆８（
ＩＨ，ａ）製造例１５ ７−サリチリデンアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１
，０１ｆ　）を塩化メチレン（１０ｍ／）Ｋ溶解して一
３０℃に冷却した。この溶液に五塩化リン（０，４＠　
ｆ　）を加え、次いでピリジン（０゜１ｊｌｓｆ）を加
え丸。反応混合物を−３０〜−２０℃で１時間撹拌しえ
後、氷水中に注いだ。分離し九有機層を取り、水および
塩化ナトリクム水溶液で洗◆し、次いで硫酸マグネシク
ムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去して、７−４ｊリチリデンアミノー
３−クロａメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（０，９ｆ）を得た。

ＩＲ（スジ１−ル）：　１７７５．　１７１０．　１６
０５゜Ｉｓ　６０　（ｓ）ａｓｇ−１ ＮＩＩＲＪｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　３．８５
（２Ｈ，ムＢｑ。

Ｊ−１８Ｈｚ）、　　４．５５（２Ｈ，ｓ）、　　＆４
０（ＩＨ，ａ）。

５．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ！Ｉ）、　　５．８５
（ＩＨ，ｄ、　Ｊｍ５Ｈｚ）。

７．０５（ＩＨ，ａ）、　　７．２−７．８（１４Ｈ，
ｍ）。

＆９５（ＩＨ，ｓ） 製造例１６ ツーサリチリデンアミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン駿ベンズヒドリルエステル（４Ｆ）
のジメチルホルムアミド（１０ｓ／）冷１液Ｋ）リフェ
ニルホスフィン（２２Ｆ）およびｉり化ナトリクムを撹
拌下に加え九。常温で２時間撹拌した後、反応混合物を
イソプロピルアルコール（２５０ｓ／）中に注ぎ、析出
した固体（＆７Ｆ）をｒ取した。この固体の塩化メチレ
ン（１０反ｔ３混金物を巌駿水素ナトリクム飽和水溶液
でｐＨ＆０Ｋｌｉ’Ｊｉした。常温で１時間撹拌した後
、分離した有機層を水および塩化ナトリクム水溶液で洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムでｔ燥した。溶媒を減圧
下に留去して、７−サリチ°リデンアミノー３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボン駿ベンズヒドリルエステ
ル（３ｙ）を得九。

ＩＲ（ヌジッール）：　１７７０．　１７１０．　１６
２０゜１５８０　（ｓｌａｍ−１ ＭＭＲＩｐｐ醜　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　：　　３．８
５（２１（、ＡＢ（１゜Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　５．３０
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１１Ｈｚ）、　　５．４２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝ｉｉ１ｍ）、　　５．６５（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１
８Ｈｚ）。

５．７５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．９０（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１゜１８Ｈｚ）、　　７．０５（
１１，ａ）、　　７．２−７．９（１４Ｈ，ｉｎ）。

−８，９５（ＩＮ、　＠） 製造例１７ ７−すりチリアンアミノ−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン駿ベンズヒドリルエステル（１，６Ｆ）の
塩化メチレン？ｚｏｓｚ）およびアニソール（５ｍｌ）
中溶液にトリフルオロ酢酸（６ｄ）を撹拌下に滴下し、
常−で１時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエ
ーテル中に注ぎ、沈澱をＰ取して水中にＳ濁し、次いで
炭酸水素ナトリクム飽和水溶液でｐＨ３，５に調整した
。固体を枦取して、７−アミノ−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン＃（０，１’）を得た。

工Ｒ（ヌジョール）：ｌ８００．　１６０５国−１製造
例１８ ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸第三級ブチルエ
ステルＣａＬ８ｆ＞および炭駿カリクム（５１，８Ｆ）
の、酢酸エチル（７０ｇｇ）およびＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ａｆｆ）中綴濁液に１
クロロ＠駿２，２．２−トリクロロエチルエステル（５
＆５ｐ）を加え、４５〜４８℃で１５時間撹拌し是。不
溶の無機物をＦ去し、Ｆ＊に水と酢酸エチルを加えた。

分離し九酢酸エチル溶液を水および塩化ナトリクム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムでｔ、燥し喪。溶媒
を留去して、２−（２゜２．２−）！７クロロエトキシ
カルボニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸第三級ブ
チルエステル（８４，９ｙ）を得た。

工Ｒ（フィルム）：　　１７６０（ブロード）、　　１
７００゜１６１５国ｍ−１ ＭＭＲａｐｐｖｎ　（ｃｏｃｏ＝）：　　１．５２（９
Ｈ，ｓ）、　　２．３５（３Ｅ、ｓ　）、４．８５　（
２Ｈ２ａ　）ｓ　　４−９５　（２Ｈ２ｓ　）製造例１
９ ２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルメト
キシイミノ）−３−オキソ酪酸第三級ブチルエステル（
２９，ＳＰ）の酢酸（５９ｓ／）溶液に臭＠（２３，２
））を５２℃で加え、５゛２〜６８℃で１５分周間拌し
た。反ｔ３混合物から酢酸を減圧下で留去した後、残留
する姉を酢酸エチル（４００ｓｉｒ）Ｋ＃！解した。こ
の溶液をｌＯチ塩酸（２０ｄ）および塩化ナトリクム飽
和水溶液で洗浄した後、硫駿マグネシクムで乾燥した。

溶媒を留去して、４−プロモー２−（２，２，２−）リ
クロロエトキシ力ルポニルメトキシイミノ）−３−オキ
ソ酪酸（３０，７Ｆ）を得九。

ＩＲ（ヌジ曹−ル）：１７４０（ブロード）１　１６０
９（！ＩＩｌｌ−１Ｎ　Ｊｐｐｍ　（ＣＯ／４）：　４
．２７（２Ｈ，ｓ）、　　４７８（２Ｈ，ｓ）、　　４
９ｇ（２Ｈ，ｓ）製造例２０ 製造例１９の方法に準じて、２−（２，２，２−トリク
ロロエトキシ力ルポニルメトキシイミノ）−３−オキソ
ｍ酸第三級ブチルエステルＣ５，０？＞を塩化スルフリ
ル（２，８３ｗｌ１）と反応させることにより、４−ク
ロロ−２−（λ２．２−　）リクロロエトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸（４，７０ｊＦ）
を製造した。

工Ｒ（フィルム）：１７４０（ブロード）ｔ　　１７１
０ｃｍ−”ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＣＣ／４　）　：　４．
５Ｇ（２１１！、　ｓ）＋　　４．１７（２Ｈ，ｓ）、
　　４．９３（２Ｈ，ｓ）製造例２１ ４−プロモー２−（λλ２−トリクロロエトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸ｎｕ’）のテト
ラヒトａｙ’）ン（５０ｄ）ｊｌＦＨｌにチオ尿素（３
，９Ｐ）および酢酸ナトリフ＾（４゜２ｆ＞の水溶液（
５０Ｈｚ）を加え、４０℃で２．５時間撹拌した。反応
混合物を最初の容積の半量まで減圧濃縮し、訳酸水素ナ
トリクム飽和水溶液でｐＨ７，５に調整し、次いで酢酸
エチルで洗浄した。

この水溶液をさらに１０％塩駿でｐａｌＯＫｌ１ｍ隻し
た後、水を傾潟して除いた。残留物をテトラヒドロ７′
ｙン（２００ｗＩｌ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾
燥しえ。溶媒を情夫して得た油状物をジイソプロピルエ
ーテル中で粉末化して、２−（２−アミツチアゾールー
４−イル）−２−（乳２．２−トリクロロエトキシカル
ボニルメトキシイミ／）酢＃（シン異性体）（３，５１
）を得た。

工Ｒ（スジ１−ル）：３２００（ブロード）、　　１７
６２゜１６１０（ブロード）ｃｓ＋　” ＮＩＩＲＪｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄ、）　：　４．８８
（２Ｈ，８）、　　４．９６（２ｎ、ｓ）、　　１８４
（ＩＨｌｅ）＋　　７．２（２Ｈ，ブロード８）製造例
２２ １造例８の方法に早じて、４−ブロモ−２−ベンジルオ
キシカルボニルメトキシイミノ−３−オキソ賂１１（Ｉ
ＯＰ）を酢酸ナトリウム（２，７５９）の存在下にチオ
尿素（２，６ｙ）と反応させることによ抄、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルメトキシイミノ酢＃（シン異性体）（１，７ｙ
）を製造した。

ＩＲ（Ｘジｗ−ル）：　　１７３０．　１６１０（ブロ
ード）１−１ＨＭＢ　ｉｐｐｍ、　（ＤＭ８０−ｄ６　
）：　４７８（２Ｈ，ｅ）。

５．１８（２Ｈ，ｅ）、　　＆８６（ＩＨ，ａ）、　　
７．４８（２Ｈ。

ブロード　ａ　）　、７．５６　（５Ｈ；　８　）製造
例２３ オキシ塩化リン（７，１ｍ／）およびＨ，Ｍ−ジメチル
ホルムアミド（６，０ｓｄ）から調製し友ビルスマイヤ
ー試薬をテトラヒドロフラン（２５ｄ）ＫＷＡ濁した。

この懸濁液に４−プロモー２−（Ｚ、２．２−トリクロ
ロエトキシカルボニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪
酸（２５Ｆ）を加え、５℃で１時間撹拌して活性酸溶締
を製造した。この溶液を７−アミノ−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸
塩（１＆２ｊＦ）とトリメチルシリルアセトアミド（４
０ｆ！　）の酢酸エチル（１４０ｓｄ）溶液にニー３０
℃て一挙に加え、−１５〜−５℃で１時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を嶽酸水素ナト
リクム飽和水溶液および塩化ナトリクム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、
７−〔４−プロモー２−（２，龜２−トリクロロエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）−３−オキソブチルアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（２＆Ｏｐ）を得た。

ｒＲ（ＣＨＣＩ、）：　　３４００（ブロード）、　　
１７７５゜１７１３、　１６９０ａｓ＋　” ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭ８０−ａ、）：　３．４ｇ、　
　３．８８（２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ−１８Ｈｚ）、　　４．８−５．５　（８
Ｈ，ｍ）、　　５．５（Ｉ　Ｌ　ｄ−Ｊ−＝１８　Ｈｚ
　）、５．８０　（Ｉ　ＨＴ　ｄ　ｄ　、Ｊ　＝５　。

８Ｉｆｚ）、　　６．８３（ＬＨ＋　ｄ４　　Ｊ−１１
，１８Ｈｚ）。

６．８５（ＩＨ，ａ）、　　７．３（ＩＯＨ，ｍ）、　
　９．４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例２４ ７−（５−７ミノー５−カルボキシペンタンアミＦ）−
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリクム（１０ｙ）の水（５０ｄ）およびアセトン（
３０ｍ）中溶液にクロロぎ酸エチル（７，１４２）を加
え、７〜８℃で４５分間撹拌した。この開嶽酸カリクム
４ｏ−水溶液によりｐＨ値を７．８〜Ｂに維持した。こ
の溶液にジフェニルジアゾメタン（１４，７ｆ）の酢酸
エチル（１２２ｓＺ）溶練を加え、常温で１時間撹拌し
た。

この間ｐＨ値を６Ｎ塩峻で２．５に維持し喪。有機層を
分離して塩化ナトリクム水溶液で洗滲した。

溶媒を留去して得た残渣を７七トン（３０ｍ）に溶解し
た。このア七トン溶液をジイソプロピルエーテル（３０
０１１ｄ）に加え、析出した沈澱をＰ取して、７−（５
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−エトキシカル
ボニルアミノペンタンアミＦ）−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（１８，１５ｙ）を得九。

ＩＲ（スジ１−ル）：　３３００．　１７８０．　１７
２Ｇ。

１６７０α−１ ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄｓ／ＤｚＯ）　：　１
．１５（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．４３−１３７（６Ｈ，ｍ）、　
　３．４−３．７３（３Ｈｅｍ）１４．０３（２Ｈ，ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４−２７（３Ｈ，ｍ）、　　５．
１３（ＩＨｅｄ、Ｊ−５Ｈｚ）＊　５．７１（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ）、　　＆８３．（ＩＨ，５）−
６，９７（ＩＨ，ｅ）、　７．１７−７．７（２１Ｈ，
ｍ）ｔ　ａ、５ｓ（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｌｚ） 製造例２５ 製造例２４の方法に準じて、７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシペンタンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン駿ナトリクム（１（１）をイ
ソシアン酸フェニル（１１１ｙ）およびジフェニルジア
ゾメタン（１４，７ｙ）と反応させることＫより、７−
（５−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−（３−フ
ェニルフレイド）ペンタンアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（
ｌ象ｏ＠ｙ）を製造した。

ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄｓ）　：　１．２８−
１４０（６Ｈ，＋ｍ）。

３．５９（２Ｈ，ｓ）、　　４．２１（２Ｈ，ｑ、　Ｊ
−１４Ｈｚ）。

４２Ｇ−４，５５（ＩＨ，ｍ）、　　５．１　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．６Ｊ１（ＩＨ，ｌｄ、Ｊ＝５．８Ｈ２）、　　６．
６１（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｍ）、　　６．８１（ＩＨ，ａ）、　　８．９
０（ＩＨ，ｓ）。

７．０１−７．７７（２５Ｈ，ｍ）、　　８．５９（Ｉ
Ｈ，５）ｔ８、８２　（ＩＨｅ　ａ−Ｊ＝８Ｈｚ　）製
造例２６ 製造例２４の方法に準じて、７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシペンタンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン駿ナトリクム（１（１’）を
Ｎ−プロピオニルオキシ７タルイミド（＆６５Ｆ）およ
びジフェニルジアゾメタン（１４，７ｙ）と反応させる
ととにより、７−（５−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−５−７タルイミドベンタンアミド）−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（２１，０４Ｐ）を製造した。

工Ｒ（ヌジｒル）：　３３５０．　１７８０．　１７１
５６１１−１ＨＭＲｌｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄ６）：　
１．４−２ｈ５３（６Ｈ，ｍ）。

３．３５（ＩＨ，ｂａ）、　　３．．６０（２Ｈ，ｂｅ
）、　　４２５（２Ｈ９ｍ　）、４．８３−５−１３　
（Ｉ　Ｈ＊　ｍ　）ｔ　Ｓ−０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｍ）、　５．６８（ＩＨ，ｄ　ｄ、　　Ｘ−５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、６ｉ、８３（ＩＨｌｓ）、　　６．９０（Ｉ
Ｂ−８）ｅ７．０７−７．６７（２０Ｈ，ｍ）、　　７
．９（４Ｈ，ｓ）、　　＆８２（Ｉ　Ｈ＝　ｄ、　Ｊ−
８Ｈｚ　） 製造例２７ 製造例２４の方法に準じて、７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシペンクンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリクム（ＩＯＰ）をア
ヤチルクロリド（９，９３ｙ）およびジフェニルジアゾ
メタン（１４７ｙ）と反応させる仁とにより、７−（５
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−アセトアミド
ペンタンアミ１−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（３，９４〕
）を製造し良。

ＩＲ（ヌジ璽−ル）：　３２８０．　１７８０．　１７
２０゜１６５５（至）−１ ＮＭＲａｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄｉ）：　１．４−１３
６（６Ｈ−！１１）。

１．９０（３Ｈ，ｓ）、　　３．６２（２Ｈ，ｓ）、　
　４２５（２Ｈ，ｓ）。

４．２８−４５！（ＩＨ，ｍ）、　　５．１　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．７１（１１，ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　　６．
７９（ＩＨ，ａ）。

６．９２（ＩＨ，ｓ）、　　７．０−７．７４（２１Ｈ
，ｍ）、　　＆８３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈ２） 製造例２８ 製造例２４の方法に早じて、７−（５−アミノ−５−カ
ルボキシペンタンアミド）−３−とドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリクム（ＩＯＰ）をク
ロロぎ峻イソブチル（＆９８ｙ）およびジフェニルジア
ゾメタン（１４，７Ｆ）と反応させることＫより、７−
（５−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−イソブト
キシカルボニルアミノペンタンアミド）−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル１７．４５Ｆ）を製造し九。

工Ｒ（ヌジ厨−ル）：　３３００，１７８０ｔ　　１７
２０゜１６７０ｃ１１−１ ＮＭＲａｐｐｖｘ　（ＤＭＳＯ−ｄ、／Ｄ、Ｏ）：　０
．８７（６Ｈ，ｄ。

Ｊ−６Ｈｚ）＋　　ｌ−３３−１５（６Ｈ，ｍａ）−３
４３（１■。

ｍ）ｌ　　３．６２（３■１ｍ）１　３．７７（２Ｂ、
ｄ、Ｊ−ＭＨｚ）。

４、２３　（３Ｈ＊　ｖａ　）、５−１２　（Ｉ　Ｈ２
４Ｊ−５Ｈｚ　）Ｉ５．７２（ＩＨ，ｄ　ｄ、　　Ｊ＝
８Ｈｚ、　　５Ｈｚ）、　　６．８２（ｌＢ、　ｓ）、
　　＆９３（ＩＨ，ｅ）、　　７．１２−７．８３（２
１Ｈ９＊　）−＆　８３　（Ｉ　Ｈ２ｄ＋　Ｊ−８Ｈｌ
　）製造例２９ ７−（５−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−エト
キシカルボニルアミノペンタンアミド）−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（１８１！　）の塩化エチレン（１８０ｍ／
）溶液に五塩化リン（４，８２ｙ）およびピリジン（１
，８３ｙ）を−３０〜−３５℃で加えた。３０分間撹拌
した後、水（１８０ｍ／）を加え、有機層を分離し、塩
化ナトリクム水婢液で洗浄した。溶媒を留去し、残渣を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルＡｙ＝　Ｆ（３９ｊ）Ｋ溶解した
。この溶液にトリフェニルホスフィン（＆６６Ｐ）とヨ
ク化ナトリクム（３，８１Ｐ）を常温で加えた。１時間
撹拌した後、混合物をジイソプロピルアルコニル（ｌｏ
ｓｅｓ／）ＫＧ　〜５℃で加え、１時間放置した。沈澱
をＰ取し、ジイソプロピルアルコールで洗浄し、次いで
塩化エチレン（１６０ｍ／）Ｋ溶解した。仁の溶液に水
（３！３ｍ）とホルムアルデヒド３６−水溶液を加え、
常温で７０分間撹拌した。この間４０−炭酸カリクム水
溶液でｐＨ値を９．０Ｋｍ持した。有機層を分離し１塩
化ナトリクム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。

溶媒を留去し、残液をアセトン（３０Ｈｚ）Ｋ溶解した
。このアセトシ溶液をジイソプロピルエーテル（３００
ｍ／）Ｋ加えた。析出した沈澱をＦ取し、ジインプロピ
ルエーテルで洗浄して、？−（５−ベンズしドリルオキ
シカルボニル−５−エトキシカルボニルアミノペンタン
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン瞬
ベンズヒドリルエステル（１，８２Ｆ）を得た。

工Ｒ（ヌジッール）：　１７８０．　１７１５．　１６
８０（！ＩＩ　　”ＮＭＲｉｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ
／Ｄ２０）　：　１．１７（３Ｈ２ｔ。

Ｊ＝７ＩＩＺ）１　１．４３−２．４７　（６１１，ｍ
）、　　３．４−３．１（３■１ｍ）、４．０３（２１
！、ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　　５−２２（Ｉ　Ｈｅ　ｄ、
Ｊに５１１　ｚ　）−５，３９（１１１，４Ｊｌ　ｌ　
ＩＩＩ　ｖ　）１５−６５　（Ｉ　Ｈｅ　ｄｖ　Ｊ−１
８Ｈｚ　）−５−７８（ｌ　ｌｌｌ−ｄ　ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　６．８２（ＩＩＩ、ｄ　ｄ、Ｊ
−１８，１１Ｈｚ）。

８．８３（ＩＨ，ｓ）、　　７．００（ＩＩＩ、　ｓ）
、７．１７−７．９（２１Ｔｉ、　ｍ）、　　＆９０（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈ２）製造例３０ 製造例２９の方法に準じて、７−〔５−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−５（３７ｚニルクレイド）ペンタン
アミドノー３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１８Ｆ）を五塩化
リン（４，５４ｆ）、ピリジン（１，７２ｙ）、）リフ
ェニルホスフィン（＆２９Ｐ）、ヨク化ナトリクム（３
，６Ｆ）およびホルムアルデヒド３０％水溶液（３３，
４ｍ／）と反応させることによ！７．７−［５−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−５−（３−７エニルクレイ
ト）ヘンタンアミｌ’］−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（９゜３４ｙ）
を製造した。

工Ｒ（ヌジ璽−ル）＝３３３０．　３２５０．　１７８
０゜１７２５、　１７００．　１６５０国−１ＮＩＩＲ
ｌｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）：　１．３６−２．５
　（６Ｈ，ｍ）。

１７６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｓ）、　　４．２８
−４．６２（１１１１゜ｍ）、　　５．２４（１■、　
ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝ｌＩＨｚ）＋　　５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ７）１
ｚ）、　　＆７８（ＩＨ９ｄ　ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、８Ｈｚ
）＋　　６．６５（ＩＨ，（１゜Ｊ−８Ｈｚ）、　ｆＬ
９０（ＩＨ，ｄ　ｄ、　Ｊ−１１Ｈｚ、　１７Ｈｓ）。

６．８６（ＩＨ，ａ）、　　７．００（ＩＨ，ｓ）、　
　７．１８−７．６９（２５１１，！Ｉり、　　＆６３
（ＩＨ，８）、　　＆９４（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
製造例３１ 製造例２９の方法に準じて、７−（Ｓ−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−５−７タルイミドペンタンアミド）
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（ｚｏｙ）を１熾化リン（４
，９１’）、ピリジン（２，０８Ｆ）、トリフェニルホ
スフィン（６，９Ｆ）、ヨク化ナトリクム（３，９４Ｆ
＞およびホルムアルデヒド３０−水培液（３６，６ｍ）
と反応させることにより、７−（５−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−５−７タルイミドペンタンアミド）−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（１３，３５Ｆ）を製造した。

ＩＲ（ヌジ璽−ル）：３３００．　１７８０．　１７２
０６１１−１ＦＭＲＩｐｐｒ！１　（ＤＭ８０−ｄ＠）
：　１．３４−１５　（６Ｈ，ｍ）。

３．６２（１）１．ブロード　ｓ）ｔ　　３．７２（２
ａ、粛）。

ｓ、　０−５−２４　（Ｉ　Ｌ　ｖａ　）、Ｌ　２　（
Ｉ　Ｈｌｄ、Ｊ−５ＨＳ　）＋５．３７（ＩＩＩ、ｄ、
Ｊ＝１１Ｈｚ）、　　Ｌ５３（１ｆＩ、ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５．７５（ＩＨ，（ｌ　ｄ、Ｊ−
５，８Ｈｚ）。

６．７８（ＩＨ，ｄ　ｄ、Ｊ＝１１．１７Ｈｚ）、　　
６．８７（ＩＨ，ｅ）、　　７．０　（ＩＨ，ｅ）、　
　７．１７−７．８３（２０Ｈ，ｍ）、７−９４（４Ｈ
，ｅ）、＆９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｓ） 製造例３２ 五塩化リン（７，８７Ｆ）の塩化エチレン（４７゜７５
１）溶液にピリジン（２，９９２）を５〜６℃で加えた
。３０分間撹拌した後、７−（５−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−５−エトキシカルボニルアミノペンタン
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（９，７５Ｐ）を加えた。５〜
６℃で２時間撹拌した後、−３０〜−２０℃に冷却し、
混合物を２−メトキシエタノール（７，６７／）で１．
５時間処理し、次いで水（１０ｍ／）で１時間処理した
。

沈澱をＦ取し、酢酸エチルおよびジイソプロピルアルコ
ールで洗浄して、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（１
，９９Ｆ）を得た。

工Ｒ（ヌジ璽−ル）：　１７６０．　１７０５．　１５
８０（！ｌｌ−１製造例３３ 製造例３２の方法に早じて、７−［５−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−５（３７ｚニルクレイド）ペンクン
アミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（９，２５りを五塩化リン（７
，０４Ｆ）、ピリジン（２，７７Ｆ）および２−メトキ
シエタノール（６，８８Ｆ）と反応させることＫより、
７−ア三ノー３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（３，４５ｐ）を製造
した。

ＩＲ（ヌジ冒−ル）：　　１７６０．　１７０５．　１
５８０画一１製造例３４ 製造例３２の方法に準じて、？−（５−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−５−ツタルイミドペンタンアミＦ）
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（１１３Ｆ）を五塩化リン（５Ｆ）、ピ
リジン（１，９６ｐ）および２−メトキシエタノール（
９，７４Ｆ）と反応させることＫより、７−アミノ−３
−ビニル−３＝セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル塩酸塩（１，２Ｆ）を製造した。

ＩＲ（５Ｌジｗ−ル）：　１７６０．　１７０５．　１
５８０６１１−１実施例１ オキシ塩化リン（１，２８／）およびＮ、！−ジメチル
ホルムアミド（１，０６ｍ）からテトラヒドロ７う＞（
３５ＷＩｌ）中で常法によりビルスマイヤー試薬を調製
した。この懸濁液に２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）酢酸（シン異性体）（５ｙ）を水冷下に加
え、同温度で３０分間撹拌して、活性酸溶液を製造した
。この溶儂を７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン駿ベンズヒドリ膵ステル塩酸塩（４８９Ｆ
）およびトリメチルシリルアセトアミド（９，２２）の
酢酸エチル（４０／）溶液に−２０”Ｃで加工、次イで
−２０〜−１０℃で１時間撹拌した。

反Ｉｔ５混合物に水と酢酸エチルを加えた後、分離した
有機層を取り、炭酸ナトリウム５−水溶液および塩化ナ
トリクム水溶液で洗浄し、次いでａＷ！マグネシクムで
乾燥した。溶媒を留去して、７−〔２−ペンズヒドリル
オキシカルポニルメトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミＦｌ−３−ビニ
ルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（８，７Ｆ）を得た。

工Ｒ（ヌジョール）：　３２５０．　１７８０．　１７
２０゜１６８０、　１６２０．　１５４０小−１ＨＭＲ
Ｉｐｐｒｎ　（ｎＭｓｏ−ａ、　）＝　３．７０（２Ｈ
，ｌ１ｌ）。

４．９５（２Ｈ，ブロード　”　）−５−２５（Ｉ　Ｈ
９ｄｍ　Ｊ＝５　Ｈｚ）。

５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｓ）、　　５．５０（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１８Ｈｚ）、　　５．９５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５
．８Ｈｚ）。

６．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．１８Ｈｚ）、　　６
．９０（１１！、＠）＋６．９５（ＩＨ，ｓ）、　　７
．２−７．７（１１Ｌｍ）。

８．５０（ＩＨ，ｓ）、　　９．７２（ＩＨ’、ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ）実施例２ 実施例１の方法に準じて、７−アミノ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酔ベンズヒドリルエステル塩
酸塩（４，３Ｆ）を、２−ベンジルオキシカルボニルメ
トキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）酢ＩＩ（シン異性体）（４，Ｏｆ）、オキシ塩
化リン（１，９Ｆ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（０，’ｌ’）から製造した活性酸溶液と反応させる
ことにより、７−〔２−ベンジルオキシカルボニルメト
キシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）アセトアミＦ　］−］ｓ−ビニルー３−セフェム
ー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルシン異性体）
（＆９５Ｆ）を得た。

ＩＲ（ヌジ璽−ル）：３２５０　１７７５．　１７１０
゜１６８０、　１６１０国−１ ＮＭＲＪｐｐｍ　（Ｄｌ［ＦｔＯ−ｄｇ）　：　３．８
０（２Ｂ、　ｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．３６（２Ｈ，ｓ）、　　５．２７（２Ｈ，ｓ）、　
　５．３５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１１１！ｉ）、　　５．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　　５．６７（ｌＨ，ｄ、Ｊ−１７Ｈ１）、　　
６．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

６．８３（Ｉ’ｌｌ、’ｄｄ、　Ｊ＝１１．１７Ｈｚ）
、　　７．００（ＩＨ，８２７，２１−７，７０（１６
Ｈ，ｍ）、　　＆６０（１）１．ｅ）。

９．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　　１２．７３（
ＩＨ９Ｆ３）実施例３ 実施例１の方法に準じて、７−アミノ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩
酸塩（１−１ｙ）を、２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルエトキシイミノ）−２−（２−ホルムアミド−５−
クロロチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（１
，ＩＰ）、オキシ１Ｍ化リン（０，５３ｐ）および叢、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，２５９）から製造した
活性ＷＩＩｆｓｆｆ！ト反応させるこ七により、７−（
２−（１−第３級ブトキシカルボニルエトキシイミノ’
）−２−（２−ホルムアミド−５−クロロチアゾール−
４−イル）アセトアミ）’］−３−ビニルー３−セフェ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（１，ＩＰ）を得た。

ＩＲ（ヌジｍ−ル）：　１７ｇ０．　１７１０．　１６
８０６１１　　”ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ、　
）　：　１３３−１．７０（１２Ｈ。

ｍ）、　　３．８０（２１１１１ｍ）−４６８（ＩＭ、
す、　　５．１８−５．１９（４Ｈ，ｍ）、　　６．７
８（ＩＨ９ｄｄ、Ｊ＝１１．０゜１７．０１１ｚ）、　
　７．００（１１１１，ｓ）、　　７．４１（１０Ｍ、
　ｓ）。

８．５８（ＩＨ，ｓ）、　　９．６０．１７３（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

１２．８７（ＩＨ，ブロード　自） 実施例４ ７−［２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シンＪＩＬ性体）（＆
１４Ｆ）のメタノール（５０−）およびテトラヒドロフ
ラン（１０／）ｆｓ液に１撹拌しながら３５−塩酸（２
，３ｄ）を加えた。３０℃で１時間撹拌した後、反応混
合物を氷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリクム飽和水溶液で
ｐＨ３，５ＫｌＮ整した。析出した沈澱をＰ取、乾燥し
て、７−［２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（７，０８
Ｐ）を得た。

１１’ｌ（ヌジ層−ル）：　３３Ｇ０．　１７８０．　
１７２０゜１６８０、１６２０５１１−１゛ ＮＭＲｌｐｐｍ　　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　：　、１７
２（２Ｈ，ブロード　８）。

４Ｊ５（２Ｈ，ｓ）、　　５．３０（ＩＨ，ｄ、　、ｒ
−１１Ｈ２）。

５．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．５６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ）。

５．８５（ＩＨ，ａ、　、Ｔ＝８．　５Ｅ＋２）、　　
６．８２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１１．　１８Ｈｚ）、　　＆８７（１１，ｓ）、
　　＆９０（ＩＨ，ｓ）、　　６．９５（ＩＬ　ｅ）ｔ
　　７．２−７．７（１０１１［、Ｉｆｆ）、　　９．
８　（ｌｕｌｌ、　ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）実施例５ 実施例４の方法に準じて、７−［２−ベンジルオキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ビニルー３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）（４，９Ｆ）を濃１ｉ陵（１１／）と反応さ
せることにより、７−〔２−ベンジルオキシカルボニル
メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−ビニルー３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（４
，２Ｆ）を得た。

ＩＲ（ヌジ冒−ル）：　３３００．　１７８０．　１７
２０゜１６８０、　１６２０５＋　−１ ＮＩＩＩＲＪｐｐｍ　（Ｄ１１８０−（１，）　：　３
．７２（２Ｈ，ｍ）。

４．８３（２１（、ｓ）、　　５．２３（！ＩＩＩ、ｓ
）、　　５．３０（ＩＬｄ、　Ｊ”５Ｈｚ）、　　５．
３２（ＩＬ　ｄ、　Ｊ−１２１１ｇ）。

５Ｊ７（１１１，ｄ、　Ｊ−１８Ｈ，ｚ）、　　＆８７
（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１２゜１８Ｈｓ’）、６．８
７（ＩＨ，ｓ）＋　　７．００（ＩＨ，ｅ）。

７．１３−’１．７７（１５Ｈ，！ＩＩ）、　　９．７
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈ！り実施例６ 実施例４０方法に準じて、７’−［２−（１−第３級ブ
トキシカルボニルエトキシイミノ）−２−（２−ホルム
アミド−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミ
Ｆ　］−］３−ビニルー３−セフェムー４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルシン異性体）（１，９Ｆ）を製
塩＊＜ｏ−５ｙ）（！！反応させることにより、７−（
２−（１−第３級ブトキシカルボニルエトキシイミノ）
−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−ビニルー３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（ｘ、
５ｌＰ）を製造した。

ＩＲ（ヌジ冒−ル）：　３４２０．３２５Ｇ、３１５０
゜１７７０、　１７１５．　１６７０．　１６２０ｃ＊
　−１ＨＭＲＪｐｐｍ　（ＤＩ［８Ｏ−ｄｓ）：　１．
４３（１２１１１，ｓ）。

３．６８（２Ｌ　ｍ）、　　４．５７（ＩＨ，ｍ）、　
　５．１７−５．７７（２１，＋ｍ）、５．２５（１４
４Ｊ−５，０Ｈｚ）、５−８７（ＩＨ，ｄ４．　Ｊ−５
，０，８，ＯＨｇ）、　　＆６９（ＩＨ，ａｄ。

、ｙ−１１，Ｏｔ　　１６．０Ｈｚ）、　　＆５１３（
ＩＨｌｅ）＊　　７．３５（ＩＯＨ，ｅ）、　　ｆｊ、
３４．９．４７（ＩＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ−ＭＨｚ＞実施
例７ ７−　［２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミ）’　］−］３−ビニルー３−セフェムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステルシン異性体）（３ｆ）
ｆ）ぎ駿（１２ｍ／）＠液［３５−塩酸（１ｗｌ１）を
０℃で加え九。常温で１時間撹拌した後、反１５混合物
をジイソプロピルエーテル中に注いだ。析出した沈澱を
Ｆ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、水（１
５ｄ）に溶解した。この水溶液を炭酸水素ナトリウム５
哄水病液でｐＨ３，５ｆＣＷ４整した。沈澱をｒ取、乾
燥して、７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アヤトアミド〕−３
−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）（１，５Ｐ）を得た。

工Ｒ（スジ冒−ル）：　　３２００．　１７７０．　１
６７０ｍ−１実施例８ トリフルオロ酢！！（＆４ｔＩりを７−［２−（１−第
３Ｍブトキシカルボニルエトキシイミノ）−２−（２−
アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（１，６Ｆ）の塩化
メチレン（３，０ｍ／）およびアニソール（１，６メ）
溶液に水冷下に加え、常温で１．５時間撹拌した。反応
混合物にジイソプロピルエーテル（５０ｍ／）を加え、
沈澱をＰ取した捩水と酢酸エチルの混液に加え九。水酸
化ナト９９４１０％水溶液でｐＨ７，５に調整した後、
分離した水層を１〇−塩酸でｐＰＩ２．２ｆｆｃｌ［Ｌ
、、塩化ナトリウムを飽和させた。この水溶液を酢陵エ
チル七テトラヒドロ７フンとの混合溶媒（１：１）で抽
出し九。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、７
−（２−（１−カルボキシエトキシイミノ）−２二（２
−アミノ−５−クロローチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（０，５２ｐ）を得た。

ＩＲ（ヌジ四−ル）：　３３０Ｇ、３２００．　１７７
０゜１６７０５＋１−” ５．２０（１！Ｉ、ｄ、Ｊ−５，０Ｈｚ）、　　５．１
１−５．９２（３）１．ｍｕ）。

６．９２（ＩＨ，ｍ）、　　９．４７（ＩＨ，簡）実施
例９ ７−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−
４−プロモー３−オキツブチルアミド）＝３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酔ベンズヒドリルエステル
ＣＬＳ？）のテトラヒドロフラン（２５ｍ／）溶液にチ
オ尿素（１）、７８Ｐ）および酢酸ナトリウム（０，３
４Ｆ）の水（１０ｍ／）溶液を加え、３５℃で４時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、□抽出液を
塩化ナトリクム飽和水溶液で洗浄し、硫駿マグネシクム
で乾燥した。溶媒を留去して、７−［２−ベンジルオキ
シカルボニルメトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−ビニルー３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（ＬＯＰ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）：　３３００．　１７８０．　１７
２０゜１６８０、　１６２０国−１ 実施例１０ ７−〔４−プロモー２−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルメトキシイミノ）−３−オキソブチルア
ミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（２６，０ｙ）のテトラヒドロフ
ラン（ｌｏｓｗり溶液にチオ尿素（３，ＩＰ）および酢
酸ナトリウム（３，３Ｆ）の水（１００ｓ／）溶液を加
え、３５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。

溶媒を留去して、７−［２−（，２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２，λ２−トリクロロエトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）アセトアミド１−３−ビニル
−３ニセフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体）（１２，５Ｐ）を得た。

工Ｒ（ヌジ讐−ル）：　３２００．　１７７３．　１７
１６゜１６４０ａ＋ｘ−１ ＮＭＲａｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄ＠）：３．５１．３．
８８（２Ｈ。

ＡＢ（１，Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　４．８３（２Ｌ　ｅ）
、　　４．９５（２Ｈ，ｓ）、　　５．２２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−５Ｈｚ）、　　５．２３（Ｉ　Ｈｙ　ｄ、、ｙ＝
ｉ　０　Ｈｚ　）、５．５５　（ＩＴＪ−ｄ−Ｊ−１８
Ｈｚ）。

５．８２（ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈ２）、　６．６
８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．１８Ｈｚ）、　　６．７５（ＩＨ，ｓ）、　
　６．８７（ＩＨ。

ｓ）、　　７．３（ＩＯＨ，ｍ）、　　９．５０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）実施例１１ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２，
２，２−）リクロロエトキシ力ルポニルメトキシイミノ
）酢＃（シン異性体）（１，１３Ｆ）およびオキシ塩化
リン（０，５’６　ｆ　）の酢酸エチル（２０ｍ／）溶
液にトリメチルシリルアセトアミド（０，３０Ｆ）を４
℃で加え、４〜６℃で１５分間撹拌した。この混合物に
さらにオキシ塩化リン（０゜５６ｙ）を加え、同ｍ度で
１５分間撹拌した。この溶液ＫＭ、Ｈ−ジメチルホルム
アミド（０，２６９）を加え、４〜６℃で５０分間撹拌
して活性駿溶液を製造した。この溶液を７−アミノ−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル塩１１Ｔｈｌ！（１，１ｙ）およびトリメチ
ルシリルアセトアミド（２，ｌＦ）の酢酸エチル（２０
ｖｌｌ）溶液に一２０℃で加え、−２０°〜０℃で１時
間撹拌した。酢酸エチルと水を加えた後、有機層を分麟
し、炭酸水素ナトリクム飽和水溶液および塩化ナトリク
ム水溶液で洗浄し、硫喰マグネシクムで乾燥し九。溶媒
を留去し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化して、７
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−２−
（２，２，２−）リクロロエトキシカルボニルメトキシ
イミノ）アセトアミ）’］−３−ビニルー３−セフェム
ー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シンＪ１体
）　（１，６ｙ）を得た。

ＩＲ（ヌジ讐−ル）：　３２Ｇ０．　１７７３．　１７
１６゜１６４０σ−１ 実施例１２ ７−（２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２，２，２−）リクロロエトキシ力ルポニルメトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体’
）（２，，５ｆ＞のトリプルオロ酢酸（７，５ｓ／）お
よびアニソール（２，５ｓ／）溶液を常温で３０分間撹
拌した。反Ｉｔ）混合物をジイソプロピルエーテルに注
ぎ、沈澱をＰ取しえ稜、炭駿水素ナトリクム飽和水溶液
（５０ｓｗｆ）Ｋ溶解した。この水溶液を酢酸エチルで
洗浄し、１０％増陵でｐＨ２，ＯＫ調整し、次いで酢酸
エチルで洗浄した。抽出液を塩化ナトリクム飽和水溶液
で洗浄した後、硫酸マグネシクムで乾燥した。溶媒を留
去して、７−ｒ２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（２，λ２−トリクロロエトキシカルボニルメ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニルー３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）（１，５５１Ｆ）
を得た。

工Ｒ（ヌジ冒−ル）：　３２７０．　１７６０（ブロー
ド）。

１６６３（ブロード）　ｃｍ−’ Ｎ蓋Ｒａｐｐｗｒ　（Ｄ璽８０−ｄ＠）＝３．６８（２
１１，ｍ）、　　４．８７（２Ｔ１．８）、　　４．９
３（２Ｈ，！＋）、　　５．１７（１ｍｌ、ｄ。

Ｊ＝５Ｈ＊）、　　５．２８（ＩＬ　ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ
）、　　５．５３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．７３（ＩＨ，ａｄ、Ｊ−５，
８Ｈ２１）。

＆８３（１Ｂ、ｓ）、６．８７（ｌＨ，ｄｄ、、Ｔ＝１
２．１８１１！ｇ）９．５３（１１１，ｄ、　Ｊ−８）
１ｍ）実施例１３ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
１！、２−）リクロロエトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−ビニル＝３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）（０，５Ｐ）ｒ）ｆト９ヒＦ
ｏ７ｊン（１５ｊ）ｊｌＨ［Ｋ亜鉛末（０，５Ｐ）およ
び塩化アンモニウム（０，３Ｆ）を含む水（４ｄ）溶液
を常温で撹拌下に加え、３０分間撹拌した。亜鉛末をＰ
別した後、Ｐ液を１０−塩陵でｐＨ１３に調整し九後、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナト、リクム―和
水溶液で抽出した後、硫駿マグネシクムで乾燥しえ。溶
媒を減圧下に留去し、残液をジイソプロピルエーテルで
粉末化して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミｌ’
　］−］３−ビニルー３−セフェムー４−カルボン駿シ
ン異性体）　（０，１１ｆ　）を得た。

工Ｒ（ヌジ胃−ル）：　３２００．　１’１７０．　１
６７０ｔｓ−’実施例１４ 実施例１３の方法に準じて、７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（’１，２．２−トリクロ
ロエトキシカルボニルメト年ジイミノ）アセトアミ）’
　］−］３−ビニルー３−セフェムー４−カルボン酔シ
ン異性体）（１，ｅ、）を亜鉛末（１，Ｏｙ）およびリ
ン酸水素カリクムｌＩｒ５液（１０−）と反応させるこ
とにより、７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン真性
体）（０，１９Ｆ）を得た。

工Ｒ（ヌジ璽−ル）：　３２００．　１７７０．　１６
７０５１１＋−”実施例１５ 夷簾例１の方法に準じて、７−アミノ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（４，５３Ｆ）を、２−＜
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異
性体）（ｌｏ、５ｓｒ）、オキシ塩化リン＜４．４ｆ）
およびＮＪ−ジメチルホルムアミド（１１？　）から酢
酸エチル中で製造した活性陵溶液と反応させることＫよ
シ、７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボンＩＩ（シン異性体）（１０，５Ｐ）を得た。

工Ｒ（ヌジ冒−ル）：　３５ＧＧ、３２００．　１７７
０゜１７３０、　１６８０（ＩＩ−１ １’ｆＭＲ＃ｐｐｍ　（ＤＩＩＳＯ−ｄ、　）　：　３
．７１（２！Ｉ、　ｍ）。

４．９６（２！ｌＩ、８）、　　５．１５（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ＝１１Ｈｇ）。

ｓ、　２５　（Ｉ　Ｈｅ　ｄ、！−５Ｈｚ　）、＆　５
７　（Ｉ　Ｈ−ｄ、Ｊｌ　７　Ｈｖ　）。

＆　８９　（１ｆｔ−ｄｄ、Ｊ−ａ５−　ＢＴＵｓ　）
＊　　６．９２　（Ｉ　Ｈ−ｓ　）＋７−００　（Ｉ　
Ｈｌｄｄ、Ｊ＝１１．１７！［ｚ　）ｅ　　７−１２−
７−６８（１０Ｈｅ　ｍ　）＝−＆　５４　（Ｉ　Ｈ２
ｓ　）−９−７５（１１！−ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１１．７８（ＩＭ、ブロード　＄）
実施例１６ トリフルオロ酢酸（５，７５ｆ　）を７−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ピパロイルオキシ
メチルエステル（シン真性体）（３，７Ｆ）の塩化メチ
レン（１４，８ｍ／）およびアニソール（１，０９Ｐ）
ｆｓ液に氷冷下に加え、常温で１時間撹拌した。次いで
反応混合物をジイソプロピルエーテル（１６０ｓ／）Ｋ
　ＩＨ下した。沈澱をＰ取し、ジイソプロピルエーテル
で洗Ｓｔ、た後、水（６０ｍ）と酢酸エチル（６０ｍ）
のａ腋に加えた。得られた混合物を員験水素ナトリクム
飽和水婢液でｐＨ７、ＯＫ調整した。分離した水溶液を
さら［１０チ塩炒でｐＨＬＳＫｆ１４’ｌｌｔシた。沈
澱をＶ取、水洗し、減圧下で五酸化リンで乾燥して、７
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ピパロイルオキシメチル
エステル（シン異性体）（２，１３ｙ）を得た。

工Ｒ（ヌジ璽−ル）：　３３００．　３２００．　１７
８０゜１７５０、　１６７０（！１１−１ ＭＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄｓ）　：　１．２（９
Ｈ，ａ）、　　１８（２Ｈ，ｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）、　　
４．６３（２Ｈ，ｓ）、　　５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、　　５．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

５．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５．７３−
６．１４（３Ｈ，ｍ）。

６、８３（ｌＨ−ｓ　）１６．８７　（ＩＨｌｄｄ、Ｊ
＝１１＋　１７Ｈｚ　）。

７．２７（２Ｈ，プｉ−ド　−）　、９．５５　（Ｉ　
Ｌ　ｄ、Ｊ　冨８　Ｈｚ　）実施例１７ ７−（２−（’２−ホルムアミドチアゾールー４−イル
）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３＝セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（１１゜７２）のメタノール（
１２０ｓ／）溶液に濃塩酸（３，９７ｍ／）を３０℃で
加え、同温度て３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮し、水（１５０ｄ）と酢酸エチル（１００ｓ／）を
残留油状物に加オ九後、嶽駿水素ナトリクム飽和水溶液
でｐＨ７，０に調整した。沈澱をＦ取し、酢酸エチルで
洗浄した後、五酸化リンで乾燥して、７−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミ）’　）−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン峻ナトリクム（
シン異性体）（４，１４ｐ）を得た。

ＸＲ（９ジ＊−＃）：　３４５０，３２７０．　１７５
０−１６７０ａｌｌ−” ＮＭＲＪｐｐｍ　　（ＤＭ８０−ｄａ　）＝　　３．４
２（２Ｍ、ブロード　ａ）＋４．８２（２Ｈ，ｅ）、　
　４．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

５．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ”５Ｈｚ）、　５．０８（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ−１７Ｈｚ）、　５．５７（ＩＨ，ｄ　ｄ
、　Ｊ＝５．　８Ｈｚ）。

６．７３（ＩＨ＊ｓ）、６−８３（ＬＨ−ｓ）−６，９
０（ＩＨ２ｄｄ、Ｘ＝１１　ｅ　１７Ｈｚ　）、７．０
５−７．５２　（］　ＯＨ１ｍ　）。

９、４０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）実施例１８ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミＦ　］−］３−ビニルー３−セフェムー４−カルボ
ン酸ナトリクムシン真性体）（ｔｉｐ）のＩＩ、ＩＩ−
ジメチルホルムアミド（４１ｙＬｌ）溶液にピバリン駿
ヨク化メチル（１，５５ｙ）ｔ−０℃で加え、同温度で
１５分間撹拌し良。反応混合物を水（１５０１１ｄ）に
注ぎ、酢酸エチル（２００１）で抽出した。抽出液を脚
酸水素ナトリクム飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸マ
グネシクムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ピパ
ロイルオキシメチルエステル（シン真性体）（３，１５
ｆ）を得た。

ＩＲ（ヌジ＊−ル）：　３４２５，３３００，１７８０
゜１７４０、　１６８０（１ｍｌ−１ １１１ＲＪｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄ、、）：　１．１７
（９Ｈ，ｓ）、　　３．７４（２１，ｑ、　Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、　　４．８２（２Ｈ，ｓ）、　　５．１７（ｌＨ
＋ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　　５．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）。

５．６０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５．８４
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　　５．８５（２Ｈ，ｓ）＋　　６
．７６（ＩＨ，ｅ）。

６．７６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１．１７Ｈｚ）、　６
．８４（ＩＨ，ｓ）。

７．１−７．６３（ＩＯＨ，ｍ）、９．５６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１９ 実施例１８の方法に準じて、７−（２−（２−アミノチ
アゾ−ＡＩ−４−イル）−２−ペンズヒドリルオキシカ
ルボニ７レメトキシイミノアセトアミＦ　］−］３−ビ
ニルー３−セフェムー４−カルボン酸ナトリクムシン異
性体）（３，５Ｆ）をブロモ酢ｓ１第三級ブチル（２，
１９）と反応させることにより、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３＝セフェム−４−カルボン酸第３級ブトキシカルボ
ニルメチルエステル（シン異性体）（３，４Ｆ）を得え
。

ＩＲ（ヌジ麿−ル）：　３４５０．　３３３０．　１７
８２゜１７４０、　１６６１．　１６０２国−１ＨＭＲ
Ｊｐｐｍ　（ＤＭ８０−ｄ＠　）：　１．４４（９Ｈ，
ａ）、　　３．５６゜３．８８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−
１４Ｈｚ）、　　４．７１（２Ｈ，ａ）−４，１１４（
２Ｈ，ａ）、　　５．２４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）
。

５．３６（ＩＨ，ｄ、　ＪｌｌＨｚ）、　　５．６５（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１８Ｈｚ）。

５．８３（’ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．　８Ｈ２）、　　
８．７８（ＩＬ　ｓ）。

６．８７（ＩＨ，ｓ）、　　７．０　（ＬＨ，ＩＩＩ）
、　　７．４２（ＩＯＨ。

預）、　　９．５９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例
２０ ７−１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミ１″］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸第３級ブトキシカルボニルメチルエステル（シン真性
体）（３，（１）のトリプルオロ酢ｌ１１（ＩＭ）およ
びアニソール（５−）溶液を２５〜３０℃で１時間撹拌
した。反応混合物をジイソプロピルエーテル（１５０ｍ
／）に注ぎ、沈澱をＦ取して脚酸水素ナトリクム５哄水
溶液（Ｓｏｄ）Ｋ溶解した。仁の水溶液を酢酸エチルで
流降し、次いで１０−塩酸によりｐＨ１３に調整した。

析出した物質をＰ取、水洗して、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４，−イル）−２−カルボキシメトキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸カルボキシメチルエステル（シン異性体）
（１，７Ｆ）を得た。

工Ｒ（ヌジッール）７３３０Ｇ、　　１７７５．　１７
２３゜１６７３５１−’ ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＤＭ８０　ｄ＠）　：　３１０，３
．９７（２１’！。

ＡＢｑ、　Ｊ＝１８七ル　４．５７（２１１，ｓ）、４
．７５（２ＨｔＢ）＊　　５．２７（ＩＨｔｄ、Ｊ−５
１！ｓ）＋　　５．３８（ＩＩＩ、ｄ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 （式中％　ＲＩＨハロゲンで置換されてｈて屯よいアミ
   ノチアゾリル基またはハロゲンで置換されていてもよい
   保壊されえアミノチアゾリル基％　Ｒ”Ｆｉカルボキシ
   もしくは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基　Ｈ
   ａはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基をそれ
   ぞれ意味する） で示される７−アシルアミノ−３−ビニル七７１０スボ
   ラン陵誘等体のシン異性体またはその基調。 （劃　Ｒ１がアミノチアゾリル基または低級アルカンア
   ミドチアゾリル基　ＨＲがモノもしくはジもしくＲ）！
   ｊフェニル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アル
   キル基またはモノもしくはジもしくケトリハロ（低ｔＳ
   ＞アルコキシカルボニル＜低級＞アルキル基　１８がカ
   ルボキシ基、モノもしくはシト９ ４Ｌ＜ｔＪ♂エニル（低級）アルコキシカルボニル基ま
   たは低級アルカノイルオキシ（低＃）アルコキシカルボ
   ニル基または低級アルコキシカルボニル（低級）アルコ
   キシカルボニル基である特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。 （１１７−［２−（２−１ミノチアゾール−４−イル）
   −２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ
   アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
   ボン陵ベンズヒドリルエステルである特許請求の範囲第
   （幻項記戦の化金物。 （４）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノアセト
   アミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
   ベンズヒドリ座エステルである特許請求の範囲第（り項
   記載の化合物。 （Ｉｌ　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
   イル）ｌ−（λλ２−トリクロロエトキシカルボニルメ
   トキシイミノ）アセトアミドノー３−ビニル−３−セフ
   ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルである特
   許請求の範Ｓ第（ｔ）項記載の化合物。 （・１７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イＡ／
   ）−２−（Ｌλ２−トリクロロエトキシカルボニルメト
   キシイミノ）アセトアミド）−３−ビニル−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸でああ特許請求の範囲第（！）項記
   載の化合物。 （テ３７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −鵞一ペンズヒドリルオキシカルポニルメトキシイミノ
   アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
   ボン酸ナトリウムである特許請求の範囲第（り項記載の
   化合物。 （１）　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−ベンズζドリルオキシカルボニルメトキシ
   イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４
   −カルボン酸ピパロイルオキシメチルエステルである特
   許請求の範囲第（り項記載の化合物。 ＋１１．　７−Ｃ２−（２−ホルムアミドチアゾール−
   ４−イル）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
   キシイミノアセトアミド］ｉ−ビニル−３−セフェム−
   ４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルである特許請求
   の範囲第（！）項記載の化合物。 （１１７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
   イル）−２−ベンジルオキシカルボニルメト□キシイミ
   ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
   ルボン酸ベンズヒドリルエステルである特許請求の範囲
   第（り項記載の化合物。 （ｍｌ）　　７−　［２−（２−ホルムアミドチアゾー
   ル−４〜４＃）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
   メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
   ェム−４−カルボン酸である特許請求の範囲第（り項記
   載の化合物。 −７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
   −ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノアセ
   トアミド）−３−ビニル−３−セ７エムー４−カルボン
   酸第３級ブトキシカルボニルメチルエステルである特許
   請求の範囲第（！）項記載の化合物。 重環　Ｒ１がアミノチアゾリル基、Ｒ１がカルボキシ（
   低級）アルキル基　Ｒｍが低級アルカノイルオキシ（低
   級）アルコキシカルボニル基である特許請求の範囲第（
   １１項記載の化合物。 ６４　７−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−カルボキシメトキシイミノアセトアミＦ）−３−
   ビニル−１３−セフェム−４〜カルボン陵ピパロイルオ
   キシメチルエステルである特許請求のａＳＳ・樽項記戦
   の化合物。 型鋳　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−カルボキシメトキシイミノアセトアミＦ　）−３
   −ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸カルボキシメ
   チルエステルであ゛る特許請求の範１１１１１１項記職
   の化合物。 拳呻　Ｒ１がハロゲンて置換され喪アミノチアシリアル
   コキシカルボニル（低級）アルキルＬ　Ｒ”がジｔｕ＜
   ＩＪ カルボキシ基を九はモノ４　Ｌ　＜　鴨）リフェニル（
   低級）アルコキシカルボニル基である特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。 初　７−（２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−
   ４−イル）−２−（１−カルボキシエトキシイミ／）ア
   セトアミドノー３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
   ン酸である特許請求の範囲第Ｏ呻項記載の化合物。 −（イ）一般式 （式中　ＨａＦｉカルボキシ基ｔｅＦｉ保談されたカル
   ボキシ基を意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基におりる反応性
   Ｉ！零体またはその塩類に、−軟式％式％ （式中、Ｒ’ｔｔハロゲンで置換されていて４よいアミ
   ノチアゾリル基またはハロゲンで置換されていてもよい
   保護されたアミノチアゾリル基、Ｒ１はカルボキシもし
   くは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基をそれぞ
   れ意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
   応性誘導体を九はその塩類を反応させ、−（式中　Ｒ１
   ，Ｈ雪およびＢａＦｉそれぞれ前と同じ意味）で示され
   る化合物ま九はその塩類を得るか、を九は （ロ）一般式 （式中、Ｒヨはハロゲンで置換されていてもよい保護さ
   れたアミノチアゾリル基を意味し、Ｒ１およびＲ３けそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類をアミノ保護基の脱離
   反１１５に付して、一般式 （式中、呪＃ｉ）・ログンで置換されていてもよいアミ
   ノチアゾリル基を意味し、１ｍおよびＲａはそれぞれ前
   と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか、または （式中、ＲＳは保護されたカルボキシ基を意味し、Ｒ１
   およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物
   またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付して
   、一般式 （式中、Ｒ１およびＢＲはそれぞれ前と同じ意味）で示
   される化合物またはその塩類を得るか、または に）一般式 （式中、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ前と同じ意味）で示
   される化合物またはその塩類をカルボキシ保護基の導入
   反応に付して、一般式 （式中、Ｒ”、　Ｒ”およびＲ：けそれぞれ前と同じ意
   味） で示される化合物ま九はその塩類を得るか、を九は （ホ）一般式 （式中　ＸＩはハロゲンを意味し　Ｒ１およびＲａけそ
   れぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類に１一般式％式％ （式中、Ｒ’Ｆｉアミノ基本しくは保護されたアミノ基
   を意味する） で示される化合物を反応させ、一般式 （式中、Ｒ宜、　Ｒ１およびＲ４けそれぞれ前と同じ意
   味）で示される化合物ま九はその塩類を得るか、または （へ）一般式 （式中、Ｒ１は保護されたカルボキシ（低級）アルキル
   基を意味し　Ｒ１およびＲ”＃′ｉそれぞれ前と同じ意
   味） で示される化合物ま九はその塩類をカルボキシ保護基の
   脱離反応に付して、一般式 （式中、へはカルボキシ（低級）アルキル基責意味し、
   Ｒ１およびＢａ１ｌそれぞれ前と同じ意味）で示される
   化合物またはその塩類を得るか、または （ト）一般式 （式中、Ｒ％、ｔｉ保護されたカルボキシ（低級）アル
   コキシカルボニル基を意味し　Ｒ１およびＲ１けそれぞ
   れ前と同じ意味） で示される化合物またはそのＩＮ類をカルボキシ保護基
   の脱離反応に付して、一般式 （式中、Ｒチはカルボキシ（低級）アルコキシカルボニ
   ル基を意味し　Ｒ１およびＩＮはそれぞれ前と同じ意味
   ） で示される化合物を得ることを、特徴とすゐ一般式 （式中　Ｒ１，Ｒ１シよひＲ３はそれぞれ前と同じ意味
   ）で示される７−アシルアミノ−３−ビニルセファロス
   ポラン酸ＷＩＩ導体のシン異性体またはその塩類の製造
   方法。 −一般式 （式中、Ｒ１＃ｉハロゲンで置換されていてもよいアミ
   ノチアゾリル基またはハロゲンで置換されていてもよい
   保護されたアミノチアゾリル基、Ｒ”ｕカルボキシ本し
   くけ保護されたカルボキシ（低級）アルキル基　Ｈａけ
   カルボキシ基または保護されたカルボキシ基をそれぞれ
   意味する） で示される７−アシルアミノ−３−ビニル七ファロスポ
   ツン酸誘導体のシン異性体またはその塩類を有効成分と
   する抗菌剤。 −一般式 ％式％ （式中、Ｒ１は保護されたカルボキシ（低級）アルキル
   基　Ｒ６およびＲ４＃ｉ結合されてオキソ基またけ保護
   されたオキソ基を形成し、Ｒ＠ｈカルボキシ基または保
   護されたカルボキシ基　１４は水素またけハロゲンをそ
   れぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類。 （２１（イ）一般式 （式中％Ｒ’ｉｉ保護されたカルボキシ基を意味し、Ｒ
   ｏおよびＲ６けそれぞれ前と同じ意味）で示される化合
   物に、一般式 ％式％） （式中、Ｒ：　Ｆｉ前と同じ意味） で示される化合物またはその反応性誘導体を反応させ、
   一般式 ： （式中、Ｒ：　＃　Ｒ６Ｉ　Ｒ”およびＲｔはそれぞれ
   前と同じ意味） で示される化合物を得るか、ｔたは −）一般式 （式中、・Ｒ：、Ｒｃ、Ｒ”およびＨｆけそれぞれ前と
   同じ意味） で示される化合物にハロゲン化剤を反応させ、一般式 （式中　ＸＩはハロゲンを意味し３　”：’　Ｒ’ｌ　
   Ｒ”およびＲｆけ前記と同じ意味） で示される化合物を得るか、また社 ｅ）　一般式 ％式％ ： （式中、Ｒ：ｌ　Ｒｏｌ　１’？’ｌ　Ｂ’＞１びｘ’
   ｈそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物をカルボキシ保護基の脱離反応に付し
   て、一般式 ： （式中、Ｒ：、　Ｒ’ｌ　Ｒ’および１１はそれぞれ前
   と同じ意味） で示される化合物またけその塩類を得る仁とを特徴とす
   る一般式 ： （式中　１４は水素または）・ロゲン、Ｒｏけカルボキ
   シ基もしくは保護され九カルボキシ基をそれぞれ意味し
   、Ｒａ、Ｒ”およびＲ”ｔｊそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物を九はその塩類の製造方法。