JPH046166B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は身体の皮膚面に直接貼付使用すること
により薬理効果を発揮させ、疾患治療を行なうこ
とを目的とした外用部材に関するものである。

従来、このタイプの外用部材としては、ゴム系
タイプとアクリル系タイプがあり、また形成方法
としては共に粘着性高分子物質中へ薬物を混合、
溶解して薬物含有粘着剤層を設けるか、あるいは
あらかじめ形成させておいた粘着剤層の表面に適
当な溶媒にて溶解させた薬物溶液を塗布し、含浸
させるのが一般的である。

しかし、これら外用部材のうちゴム系の外用部
材は、主成分のゴム成分のみでは粘着性を有しな
いため、粘着性付与樹脂の添加が必要であるが、
かかる樹脂の配合によつて薬物の安定性や放出性
に劣るという欠点があつた。

さらに透湿性などが不充分であるため、身体皮
膚面に適用した際、皮膚刺激があり、カブレなど
の現象を生じていた。これに対して、アクリル系
の外用部材は上述の問題点がかなり改良されるも
のの以下のような種々の問題点がなお残されてい
た。

即ち、アクリル系感圧性接着剤の合成時に有機
溶剤を使用し、外用部材形成前の薬物含有組成物
が有機溶剤溶液状態としたものでは、外用部材形
成時の有機溶剤揮発における作業者への吸入によ
る毒性や火災の危険性、溶剤回収装置導入に対す
る設備投資の増大、更には環境汚染公害など種々
の問題があり、また外用部材を身体皮膚面に貼付
適用した際に残存有機溶剤による皮膚刺激、吸収
毒性などの問題も内在している。このような問題
点を除去するために無溶剤化が進められ、エマル
ジヨンタイプの外用部材も用いられるようになつ
たが、一般にアクリル系単量体のエマルジヨン重
合においては多量の界面活性剤が使用されてお
り、感圧性接着剤層を塗設する際にかかる界面活
性剤の完全な除去が不可能であり、そのために耐
水性（例えば耐汗性）が低下したり、表面へのブ
ルーミングなどの現象によつて皮膚接着性が低下
するなどの悪影響を及ぼしている。更に一般に使
用される界面活性剤は反応性の高い官能基を有し
ているため、薬物の安定性に欠けるという問題が
ある。そのために皮膚刺激性などの点も合わせ
て、局方品、食品添加物、化粧品原料基準用の界
面活性剤が使用されているが、これらの界面活性
剤は界面活性化能が弱いため、エマルジヨン重合
に用いた場合、充分な特性を有する重合体が得ら
れないものであつた。

本発明者らはかかる観点より鋭意研究を重ねた
結果、界面活性剤不存在下の水媒体中でアクリル
系単量体とこれと共重合可能な極性基含有単量体
との単量体混合物を重合して得られる乳濁共重合
物（エマルジヨン）に薬物と、要すれば薬物放出
促進物質を含有させて形成させた薬物含有の感圧
性接着剤層と担持体との積層形態からなる外用部
材が、薬物の安定性、放出性、皮膚接着性などに
優れたものであることを見い出した。

即ち本発明は、常温で粘着性を有するアクリル
系感圧性接着剤に薬物を含有させた層と、担持体
との積層形態を有し、該アクリル系感圧性接着剤
として界面活性剤不存在下の水媒体中でアクリル
系不飽和単量体とこれと共重合可能な極性基含有
単量体とを共重合してなるエマルジヨン粒径0.05
〜1μｍの乳濁共重合物を用いることを特徴とす
る外用部材を提供するものである。

本発明によれば前記乳濁共重合物は界面活性剤
又は有機溶剤を全く使用せずに水媒体中で重合体
を生成させたものであるから、前述した皮膚刺激
性や毒性などの問題点が全くない外用部材を提供
するものである。

また有機溶剤を使用した溶液共重合物とは異な
り、水媒体中での不均一重合法を採用しているた
め、生成する乳濁共重合物はエマルジヨンの粒子
径が0.05μｍから1μｍで比較的粒子径分布の狭い
微粒子の共重合物が得られ、外用部材として薬物
含有の感圧性接着剤層とした場合、粒子間に超微
視的な薬物移動経路が接着剤層中に存在し、薬物
の放出性の向上に寄与する。更に溶液共重合物と
は異なり、共重合物の分子量が数倍から十数倍に
増大するため内部擬集力にすぐれ、即ち皮膚接着
性がすぐれ、糊残り現象のない外用部材が得られ
る。また薬物移動が高分子共重合物中の拡散移動
と、融着したエマルジヨン粒子間の超微細経路内
の移動の両方で行われるために、溶液共重合物の
場合の共重合物中のみの移動に比して、薬物放出
において速効性及び持続性を有している。

つまり、本発明の外用部材を身体皮膚面上に貼
付使用した際に、汗腺より分泌される汗分が毛細
管現象などによりエマルジヨン粒子間の経路（間
隙）を満たし、薬物移動のための媒体となるため
に速効性が高められる。次にこのような湿分を吸
収、膨潤して移動距離が増した共重合物中を薬物
が拡散移動するため、放出持続性が保たれる訳で
ある。

本発明において用いられるアクリル系不飽和単
量体は、感圧性接着剤層に粘着性を付与すること
を目的としたものであり、一般に使用されるアク
リル酸アルキルエステルを主成分とするものであ
る。具体的にはアクリル酸ブチルエステル、アク
リル酸ペンチルエステル、アクリル酸ヘキシルエ
ステル、アクリル酸イソオクチルエステル、アク
リル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸
ノニルエステル、アクリル酸デシルエステル、ア
クリル酸ドデシルエステル、アクリル酸ステアリ
ルエステルなどの単量体の一種又は二種以上の組
み合わせで使用することができ必要に応じて、こ
れに改質用単量体を加えることも出来る。上記改
質用単量体としては（メタ）アクリル酸メチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸エチルエステル、ア
クリル酸２−メトキシエチルエステル、アクリル
酸２−ブトキシエチルエステル、アクリル酸シク
ロヘキシルエステル、酢酸ビニル、プロピオン酸
ビニルなどの単量体が挙げられる。

上記アクリル系不飽和単量体は、疎水性が大き
くなるぼど皮膚接着性が良好となる。具体的には
アクリル酸アルキルエステルの場合、アルキル基
の炭素数が５以上の単量体が最適であり、添加量
は40重量％から98重量％の間での使用が好ましく
98重量％以上の添加の場合、感圧性接着剤層の凝
集性が不足し、貼付使用した際に糊残り現象など
が生じ、適用皮膚面を汚染する恐れが生じる。

また上記単量体と共重合可能な極性基含有単量
体は、感圧性接着剤層に凝集性を付与することを
目的とした成分であり、具体的には、アクリル酸
メタクリル酸、マレイン酸、イタコン酸、無水マ
レイン酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステ
ル、アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、ア
クリロニトリル、アクリル酸N.N−ジメチルア
ミノエチルエステル、メタクリル酸N.N−ジメ
チルアミノエチルエステル、アクリル酸Ｎ−tert
−プチルアミノエチルエステル、アクリルアミ
ド、メタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリル
アミドなどの単量体が挙げられる。

前述の単量体より感圧性接着剤を界面活性剤不
存在下の水媒体中で生成させる方法としては、
種々の方法があるが、例えば水媒体中に単量体混
合物を一括（又は滴下）混合、撹拌し、分散させ
た後、水溶性重合開始剤を添加することにより共
重合反応を開始させ、初期反応物の水不溶性共重
合物を核粒子として重合反応を生長させる方法
や、単量体混合物の多段階添加（一括又は滴下）
により反応を行ない乳濁共重合物を得る方法など
を用いることができ、単量体の種類や目的に応じ
て、また単量体の混合組成によつて任意に選択す
ることが可能である。

このような乳濁共重合物は乳白色の粘性の低い
エマルジヨン状態であり、粒子径分布が比較的狭
い0.05μｍから1μｍの粒子径を有するエマルジヨ
ンとして得られ、薬物を混合後、乾燥させること
によつて薬物含有のアクリル系感圧性接着剤層を
得ることが出来る。このようにして得られた感圧
性接着剤層の表面及び内部には、エマルジヨン粒
子の融着によつて形成された超微視的な薬物移動
経路（間隙）が存在し、薬物の放出性、特に速効
性に対して有効な働きをする。

本発明の外用部材は上記アクリル系感圧性接着
剤層と担持体との積層形態を有しているが、ここ
で使用される担持体としては、各種プラスチツク
フイルム、不織布、織布、紙類、金属箔及び、こ
れとプラスチツクフイルムとの積層フイルムなど
が目的に応じて任意に使用される。

本発明で用いられる薬物としては、治療有効濃
度にまで皮膚を経て吸収される薬効成分であれば
とくに制限はなく、例えば次の如き薬物が列挙さ
れる。

(イ) コルチコステロイド類：例えばハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン、ペク
ロメタゾンプロピオナート、フルメタゾン、ペ
ータメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、
デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアム
シノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオ
シノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ドアセテート、プロピオン酸クロベタゾールな
ど、 (ロ) 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、インドメタシ
ン、ジクロフエナツク、アルクロフエナツク、
オキシフエンブタゾン、フエニルブタゾン、イ
ブプロフエン、フルルビプロフエン、サリチル
酸、ｌ−メントール、カンフアー及びそれらの
配合物など、 (ハ) 催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタールなどのバ
ルビタール類、スコポラミン、臭化水素酸スコ
ポラミンなど (ニ) 精神安定剤：例えばフルフエナジン、チオリ
ダジン、ベンゾジアゼピン類（例ジアゼパム、
ロラゼパム、フルニトラゼパム）、クロルプロ
マジンなど、 (ホ) 抗高血圧剤：例えばクロニジン、カリクレイ
ンなど、 (ヘ) 降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、
ベンドロフルメサイアザイドなど、 (ト) 抗生物質：例えばβ−ラクダム系抗生物質
（ペニシリン類、セフアロスポリン類）、オキシ
テトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エ
リスロマイシン、クロラムフエニコールなど、 (チ) 麻酔剤：例えばリドカイン、ペンゾカイン、
アミノ安息香酸エチルなど、 (リ) 抗菌性物質：例えばニトロフラゾン、ナイス
タチン、アセトスルフアミン、クロトリマゾー
ルなど、 (ヌ) 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ、ビロールニトリン、クロトリマゾ
ールなど、 (ル) ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカ
ルシフエロール、コレカルシフエロール、オク
トチアミン、リボフラビン酪酸エステルなど、 (オ) 抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプロ
パメートなど、 (ワ) 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、
ニフエジピン、ジピリダモール、イソソルバイ
トジナイトレート、エリスリトーステトラニト
レイト、ペンタエリトーステトラニトレイトな
ど、 (カ) 抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフエンヒドラ
ミン、クロルフエニラミン、ジフエニルイミダ
ゾールなど、 これらの薬剤は必要に応じて２種以上併用する
ことができる。

本発明の外用部材は適用皮膚面に貼付した後、
含有する薬物が速効性、持続性を有して有効に放
出され、期待されるに充分な薬理効果を発揮し、
更に薬物溶解性も良好なものである。また適用皮
膚面に貼付使用した際の皮膚接着性は良好で使用
中の端末ハガレや脱落などがないという特徴を有
する。しかも外用部材を除去する際、感圧性接着
剤の全部又は一部が適用皮膚面上に残存すること
がなく、全く汚染をしないものである。

以下に本発明を実施例によりさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範
囲で種々の応用が可能である。

実施例 １ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル93重量
部、アクリル酸７重量部、水250重量部よりなる
混合物を撹拌し、窒素置換を充分に行なつた後、
重合開始剤として過硫酸アンモニウム0.5重量部
を添加して70℃にて10時間重合を行ない目的とす
る乳濁共重合物を得た。

このようにして得られた乳濁共重合物にスコポ
ラミンを添加混合し、ポリエチレンフイルムの表
面に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗布、乾
燥して、薬物含有の外用部材を得た。本実施例で
使用したスコポラミンの添加量は400μｇ／cm²と
なるように設定した。

得られた外用部材中でのスコポラミンの溶解性
は良好であり、未溶解物や結晶の析出な観察され
ず、経日安定性は良好で、ほとんど分解反応は起
こらなかつた（50℃、１ケ月保存後の残存率97
％）。更に適用皮膚面への貼付使用の際の皮膚接
着性や薬物の放出性は良好で、貼付後約20分で有
効血漿中濃度に達し、薬理効果は約24時間持続し
た。また貼付使用後、外用部材を剥離除去した時
の適用皮膚面への糊残り現象やカブレなどの皮膚
刺激性は観察されなかつた。

実施例 ２ アクリル酸２−メトキシエチルエステル20重量
部、水250重量部よりなる単量体水溶液を撹拌し、
窒素置換を充分に行なつた後、重合開始剤として
過硫酸カリウムと亜硫酸水素ナトリウムとのレド
ツクス系開始剤0.8重量部を添加し、60℃に昇温
して３時間重合を行ない、生成した乳濁重合物に
アクリル酸ノニルエステル50重量部、酢酸ビニル
30重量部との混合物を４時間で滴下を完了させ、
さらに80℃まで昇温して５時間重合を行ない、目
的とする乳濁共重合物を得た。

このようにして得られた乳濁共重合物にイソソ
ルバイトジナイトレートを添加混合し、ポリエチ
レン−ポリ酢酸ビニル（EVA）とポリエチレン
との積層フイルムの表面に、乾燥後の厚みが30μ
ｍとなるように塗布、乾燥して、薬物含有の外用
部材を得た。本実施例において使用したイソソル
バイトジナイトレートの添加量は200μｇ／cm²と
なるように設定した。

得られた外用部材中でのイソソルバイトジナイ
トレートの溶解性は良好であり、未溶解物や結晶
の析出は観察されず、経日での薬物の安定性は極
めて良好であつた（50℃、１ケ月保存後の残存率
98.5％）。更に適用皮膚面への貼付使用の際の皮
膚接着性や薬物の放出性は良好であり、貼付後約
15分で有効血漿中濃度まで達し、薬理効果は20時
間持続した。また貼付使用後、外用部材を剥離除
去した時の適用皮膚面への糊残り現象やカブレな
どの皮膚刺激性は観察されなかつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 常温で粘着性を有するアクリル系感圧性接着
   剤に薬物を含有させた層と、担持体との積層形態
   を有し、該アクリル系感圧性接着剤として界面活
   性剤不存在下の水媒体中でアクリル系不飽和単量
   体とこれと共重合可能な極性基含有単量体とを共
   重合してなるエマルジヨン粒径0.05〜1μｍの乳濁
   共重合物を用いることを特徴とする外用部材。