JPS591452A - ２―ジエチルアミノ―１―メチルエチル・シス―１―ヒドロキシ―（ビシクロヘキシル）―２―カルボキシレートの誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野〕 本発明は、薬剤に適する２−ジエチルアミノ−１−メチ
ルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル
）　−２−ｊｙルポキシレートの塩に関し、特にそれら
の合成方法に関するものである。

〔背景技術〕

国際的にはロシベリン（Ｒｏｃｉｖｃｒｉｎｅ　）また
はロシベリナム（Ｒｏｃｉｖｅｒｉｎｕｍ）の名で知ら
れている２−ジ丁チルアミノー１−メチルエチル・シス
−１−ヒドロキシ−くビシクロヘキシル）−２−カルボ
キシレートは公知の有効主成分であり、鎮痙剤（ａｎｔ
ｉｓｐａｓｔｉｃ　　ｄｒｕｇ）として治療に用いられ
ている（英国特許第１，１６７．３８６号）。

これは、塩化水素の受容体が存在するところにおいて、
シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−カ
ルボキシル酸（ｃｉｓ　−１−ｈｙｄｒｏｘｙ−（ｂｉ
ｃｉｃｌｏｈｅｘｙｌ）　−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
　ａｃｉｄ）を１−ジエチルアミノ−２−クロロプロパ
ン（１−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ　−２−ｃｈｌｏｒ
ｏｐｒｏｐａｎｅ　）と反応させて合成するものである
。この反応によって位置異性体の混合物を生成し、この
混合物から、異性化を生じさせるために、熱処理および
蒸留による精製（イタリア国特許出願第３０１６３Ａ／
７８号）を行い、治療に有効な所望の異性体を得ること
ができる。この異性体の化学式は下記の通りである。

こうして得られた生成物は水容性でない黄色の油状液体
であって、ガスクロマトグラフ分析純度は９８％であり
、製薬分野においては薬ビン用薬剤、錠剤、座桑の調合
薬として用いられる。

、勿論、製薬用途では、油状物質は、所望の処方の作成
および貯蔵の両面において、取扱いが非常に難しく、特
別の注意が必要であった。

（発明の目的〕 本発明の主な目的は、純度９９％以上であって、治療に
用いられるのに適当な性質を有する、すなわち吸収性を
良くする場合には水容性であり、あるいは効き目を遅く
する場合には低水容性である固形物と１ノで、夫々の目
的に合った有効成分を１ｑることを可能にする２−ジエ
チルアミノ−１−メチルエチル・シス−１−ヒト［１＋
シー（ビシクロヘキシル）−２−カルホキシレー１〜の
誘導体合成方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、熱処理の後、上記のように有効成
分を合成して得られる反応混合物から薬剤に適する固形
塩の調整を行なうことにより、もＩＪｌや蒸留精製過程
が不要な方法を提供することにある。

〔発明の構成〕

上記およびだの他の目的は、２−ジエチルアミノ−１−
メヂルＪチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキ
シル）−２−カルボキシレート〜を有機溶剤の中におい
て低湿でリン酸と反応させ、有機溶剤によりアルカリ化
された水容液がら基剤（１＋ａｓｅ）を抽出し、イして
薬剤に適する有機酸により、右１幾溶剤中において低温
で、あるい（Ｊ、１］シベリン（ｒｏｃｉｖｅｒｉｎｅ
）のリン酸の水溶液をパー土イック酸の２ノ１−リウム
塩の水溶液で処理することに、より」二記抽出物を塩化
するという段階がｌうなる方法により速成される。

この方法は、未精製もしくは蒸留した後に適当な溶剤に
溶解させたロシベリン基を、例えばアＣトン等の適当な
溶剤に溶解させたリン酸で塩化することに基づいている
。、モして冷却づ−るど、白色の結晶固形物が得られる
が、これは非常に水に溶けやずく、安定しており、かつ
非吸収性であり、融点が８９°Ｃ乃〒９２°Ｃであり、
更にガスク［コマトゲラフ分析純度が９９％以十である
。

純度が９９％以上であるロシベリンの薬剤に適する塩類
は、リン酸ロシベリン塩から生成し、適当な溶剤、例え
ばエチルエーテルによってそのリン酸塩の水溶液をアル
カリ化した基剤を抽出し、例えばアセトン等の適当な溶
剤に溶解させた所望の無水酸で塩化して冷却することに
よって得られる。パーモイック酸の塩は、リン酸ロシベ
リン塩の水溶液をバーモイック酸の２ナトリウム塩の水
溶液と混合させることによりｉｑられる。

又、クエン酸ロシベリン塩から生成する場合には、高水
溶性、かつほとんど非吸湿性の白色粉末が傳ｌうれ、そ
の融点は８２°Ｃ乃至８４°であり、ガスクロマトグラ
フ分析純度は９９％以上である。

同様にフマル酸ロシベリン塩の場合、水溶性で非吸湿性
であり、かつ融点１１１°Ｃ乃至１１３°Ｃの白色の結
晶粉末が得られる。

同様にパーモイック酸ロシベリン塩の場合は、非水溶性
で、非吸湿性であり、かつ融点１０３゜０乃至１０５°
Ｃの白色粉が１９られる。

〔実施例〕

以下に説明のために示す限定的な例から本発明の方法の
詳細が理解されるであろう。それらの例ではクエン酸塩
に関連して説明がなされているが、本発明の方法は薬剤
として適する塩類（バ〜モイツク酸塩は別にして）を得
るためにも同様に実施できる。

（例１） 撹拌機と滴下漏ミ１４どを備えた三つロフラスコの中に
入れた２−ジエチルアミノ−１−メチルニブル・シス−
１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−カルボキ
シレート（′ロシベリン）３３９９をアセトン２５０ｍ
Ｊ２により溶解し、そのフラスコを温度ｏ’　ｃ乃至−
２０’Ｃの冷凍浴に配回する。

アセ［・ン３００ｍβに溶解さけた８５％リン酸１１５
ｇを、３０分間にわたって撹拌しながら滴下添加Ｊ−る
。

添加が柊ったら、その混合物を２時間撹拌する。

そして沈澱した生成物をろ過し、アセ１〜ンで洗浄し、
直空状態で乾燥器により乾燥させる。すると、リン酸ロ
シベリン塩が微結晶固形物として得られ、その融点は８
９°Ｃ〜９２°Ｃ、ガスクロマトグラフ分析純度は９９
％、収率は９３％であった。

（例２） リン酸［１シベリン塩４３２ｑを水２部に溶解させ、そ
の混合物を水酸化す［ヘリウム水溶液でアルカリ化し、
イして適当な溶剤、例えば］ニチルエーテルで抽出する
。次にエーテルを無水硫酸ナトリウムで乾燥させてｏ’
　ｃ乃至５″Ｃに冷１ｉ１１１．、これに最小邑のアセ
［・ンに溶解させたクエン酸１９２ｇを、撹拌しながら
添加する。

その混合物を撹拌しながら、少なくとも２時間、塩が完
全に沈澱するまで保ち、ろ過し、上記溶剤で洗浄し、か
つ直空下で乾燥する。

こうして、収率はクエン酸ロシベリン塩の９５％を上ま
わり、状態は白色粉末、吸湿性がほとんどなく、融点は
８２°Ｃ〜８４°Ｃ、ガスクロマトグラフ分析純度が９
９％以−１ことなる。

（１列３） ロシベリン／１３２ｇを使用して、例２と同様の過程を
行ない、Ｏ′Ｃ〜５°Ｃに冷ム０した基剤の揮発Ｐ１溶
液に、最小ｍのアレトンに溶￥Ｒ１さＵたフマル酸１１
（３ｇ　（あるいはマレイン酸１１６ｇ）を撹拌しなが
ら、添加づ−る。

１ｉ離は例２に述べＩこように行ない、この例では、収
率がフマル酸ロシベリン塩の９５％を上まわり、白色の
非吸湿性粉末が得られ、その融点は１１１’−１１３°
Ｃ１ガスクロマトグラフ分析ＩＩＴ！度は９９％以上ど
なる。又、マレイン酸の場合に得れる粉末は、白色結晶
状、吸湿性かほど／Ｖどなく、融点は７９°Ｃ〜８１°
Ｃである。

（例４） ２０部の水に４３２ｇのリン酸１１シベリン塩を溶解し
た溶液に、Ｎａ　ＯＨ４０ｇを含む水３℃にパーモイッ
ク酸１９，４．２ｏを溶解させて得られた溶液を、撹拌
しながら、徐々に添加する。こうして得られた沈澱物を
集め、これを水に再び懸濁させて洗浄させる。

でしてこの混合物をろ過すると、９５％の収率で黄色粉
末が得られる。これはロシベリン２分子、バーモイツク
酸１分子からなる化合物を含んでおり、融点は１０３°
Ｃ〜１０５°Ｃである。ここで重要な点は、リン酸ロシ
ベリン塩は実質的ないかなる治療力も有しておらず、従
って、その合成もいかなる治療目的も伴なわないもので
ある。同様にリン酸塩を合成して、それを別の架剤とし
て適する塩、すなわらクエン酸塩に添加することによっ
て本発明の目的が達成されると児なしてはなら４Ｔいが
、クエン酸ロシベリン塩の直接合成によれば、様々な性
質および物理特性を有する生成物が得られる。更には、
本発明の方法、すなわちリンｇ　４Ｂへの転化によれば
、例え蒸留によっても基剤から直接的にｔま１ｑること
のできない、治療に有利な、すなわちフマル酸塩、マレ
イン酸塩、バー上イック塩等の新用化合物を合成できる
ものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）２−ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シス−
   １−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−力）Ｌｔ
   　ホキシレート（２−「ｌｔｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ　−
   １−ｍｅｔｈｙｌｅｔｌｌｙｌｃｉｓ−１−ｈｙｄｒｏ
   ｘｙ　−（ｂｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）　−２−ｃａｒ
   ｂｏｘｙｌａｔｅ　）の薬剤に適した誘導体を合成Ｊる
   方法において、２−ジエチルアミノ−１−メチルエチル
   ・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−
   カルボキシレートのリン酸１ｎを合成し、次に同リン酸
   塩を所望の誘導体に転化することを特徴とする２−ジエ
   チルアミノ−１−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ
   −（ビシクロヘキシル）−２−カルボキシレートの誘導
   体合成方法。 （２）２−ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シス−
   １−ヒドロキシ−〈ビシクロヘキシル）−２−カルボ１
   シレートを有機溶剤中において、低温でリン酸と反応さ
   せ、この反応で（９られた沈澱物をアルカリ↑１どし、
   次に有機溶剤で抽出後、クエン酸、マレイン酸、フマル
   酸の中から選んだ無水有機酸により有機溶剤中において
   低温で塩化（ることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の２−ジニしデルアミノ−１−メチルエチル・シ
   ス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−カル
   ボキシレートの誘導体合成方法。 （３）、２−ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シス
   −１−ヒドロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−カルボ
   １−シレー（−を有機溶剤中において低温でリン酸と反
   応さけ、この反応により生成された沈澱物をアルカリ媒
   体内で強い塩基を有するバー１イツク％　（ｐａｍｏｉ
   ｃ　　ａｃｉｄ＝　４　、　／Ｉ−−メチレン・ビス（
   ３−ハイドロキシ−２−ナフタリンカルボン１１９）　
   ＝＝　（４、４−−−Ｍｃｔｈｙｌｃｎｃｂｉｓ　　（
   ３−ｈｙｒｌｏｒｏｘｙ　−２−ｒ＋ａｐｈｔｈｏｉｅ
   　　ａｃｉｄ）　）　）と反応さけることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載の２−ジエチルアミノ−１
   −メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロヘ
   キシル）−２−カルボキシレートの誘導体合成方法。 （／Ｉ　）、　−ｌｘ記リン酸との反応をアゼトンの中
   で行い、かつ反応温度を０６Ｃと一２０°Ｃどの間とす
   ることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の２−
   ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シス−１−ヒドロ
   キシ−（ビシクロヘキシル）−２−カルホキシレー１〜
   の誘導体合成方法。 （５）ｌ−記のアルカリ化をアルカリ性水酸化物によっ
   て行なうと共に、上記抽出をエチルエーテルを用いて行
   なうことを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の２
   −ジエチルアミノ−１−メチルエチル・シス−１−ヒド
   ロキシ−（ビシクロヘキシル）−２−７Ｊルボキシレー
   １〜の誘導体合成方法。 （６）、上記塩化反応を、クエン酸を用い、アセントの
   中において０６Ｃと一５’　Ｃとの間の温度にて行なう
   ことを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の２−ジ
   エチルアミノ−１−メチルエチル・シス−１−ヒドロキ
   シ−〈ビシクロヘキシル）−２−カルボキシレートの誘
   導体合成方法。 （７）、上記特許請求の範囲第１項に記載の合成方法に
   より合成される誘導体であって、２−ジエチルアミノ−
   １−メチルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロ
   ヘキシル）−２−カルボキシレートのリン酸塩であるこ
   とを特徴とする化合物。 （８）、上記特許請求の範囲第１項に記載の合成方法に
   より合成される誘導体であって、２−ジエチルアミノ−
   １−メヂルエチル・シス−１−ヒドロキシ−（ビシクロ
   ヘキシル）−２−カルボキシレートのフマル酸塩である
   ことを特徴とする化合物。 （９）、上記特許請求の範囲第１項に記載の合成方法に
   より合成される誘導体であって、２−ジ：１−デルアミ
   ノー１−メチルエチル・シス−１−ヒドロ、キシ−（ビ
   シクロヘキシル）−２−カルボキシレートのマレイン酸
   塩であることを特徴とする化合物。 ＜　ｉ　ｏ　）、　−ｔ＝記特許請求の範囲第１項に記
   載の合成方法により合成される誘導体であって、２−ジ
   エヂルアミノー１−メチルエチル・シス−１−ヒドロキ
   シ−（ビシクロヘキシル）−２−カルホキシレー１〜の
   パーモイック酸塩（ｐａｍｏａｔｅ　）であることを特
   徴とする化合物。