JPS59199666A - ２−（ｒｓ）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩の光学分割による２−（ｒ）または２−（ｓ）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−（ＲＳ）−９−シアノ−２−ヒドロキシ
プロピルトリメチルアンモニウム塩の光学分割により２
−（Ｒ）または２−（Ｓ）−３−シアノ−２−ヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウム塩を博造する方法に
関する。

さらに詳細には、水酸比２−（ＲＳ）−１−シアノ−２
−ヒドロキシプロピルトリメナルアンモニウムの光学活
性な改との塩、およびそれとは異なる光学活性または光
学不活性な酸との塩を用いて光学分割することにより、
一般的に用いられている方法、つまり一種項の水酸比２
−（ＲＳ）−３−シアノ−２−ヒドロキシノロピルトリ
メチルアンモニウムの酸との塩を用いて光学分割する場
合よりも収率よくかつ安価に製造することを目的とする
、２−（Ｒ）または２−（Ｓ）−７−シアノ−２−ヒド
ロギンゾロピルトリメチルアンモニウム塩の製造方法に
関する。

塩化２−（Ｒ）−１−プロパナミニウム−３−カルボキ
シ−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル（一般名
＝塩比Ｌ−カルニテン〕はビタミンＢＴとして知られ生
体内で長鎖脂肪酸のキャリアーとして重要な化合物であ
る。特に、Ｌ−カルニチンの生合成．代奇等の研究の−
歩により、Ｌ−カルニチンがケトン体代謝、心筋収不、
枝分かれアミノ戊の代謝等に重要よ役割を果たすことが
明らかになってきている。臨床的にはＬ−カルニチン欠
乏症の治療にＤＬ−カルニチン（ラセミ体）が用いられ
てきたが、最近では、これらの臨床応用には、Ｌ−力ル
ニチンのみを与いる方がラセミ体を用いるよし、より効
果的であることがわかり、治療剤としてのＬ−カルニチ
ンの重与囲が鉦目ぜれてきている。従って治療の目的や
研究の岡的こＬまこけＤ−カルニチンを工礒的に安価に
調製する必陽がある。

ＤＬ−カルニチンの合成方法としては、一般に中間体と
して、２−（ＲＳ）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウム塩（一般名＝ＤＬ−カルニ
チンニトリル塩）を金成し、さらに加水分了してＤＬ−
カルニチン得る方法が知られている。ＤまたはＬ−カル
ニチンを得るためには、上記合唆ルートのある段階で光
学分割することが必侠である。そのうちＤＬ−力ルニチ
ンニトリルの段階での分割方法としてま、従来沢のもの
が公知である。

１、分割剤としてＤ−酒石酸または、ノベンゾイルーＤ
−甜石鹸を用いる方法（投出ら；日本檗学雑誌制御８１
巻７７８ぺージ昭和３６年）、２．Ｄ−ショノノウー１
０−スルホン酸およびゾペンゾイルーＤ−酒石酸を順法
用いる方人（Ｅ．Ｓｔｒａｃｋ、１．Ｌｏｒｅｎｚ；Ｚ
、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ３１８ｐａｇｅ　
１２９（１９６０））、 ３、Ｌ−ショウノウ−１０−スルホン酸を用いル方法（
日本特許公告昭４０−３８９１）。

これらの方法でづ、ＤＬ−カコニチンニトリルのカウン
タ・アニシンを光学活性な酸長蟇と交饗することにより
、２種類のノアステレオマ−を作り、分別品出して光学
分割を行っている。

これこ対しで、本発明は一種偵の光学占生な酸を娑いて
調製したＤＬ−カルニナンニトリル塩ト、ての裏とは異
なる光学活性または不活性な峻との塩を做合して分別再
晧晶を行い、糸目の可能な四種類の塩の中から分別再結
晶溶媒に対する最も結晶しやすい盆る晶出させるもので
ある。

本発明の基本原理を明確にするために、以下こ、公用２
の方法と本発明の実施例１を比較対徂して示した。

実施例１の方法では、もっとも結晶し易いＤ−カルニチ
ンニトリル−Ｊ−（Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキ
ソビシクロ−〔２，２，１〕−へブタン−１−メタンス
ルホンＩＷ塩（以下Ｄ−カルニチンニトリル・Ｄ−（＋
）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩と略己する）（化
合向ＳＸ）が晶出し易く、塩化Ｄ−力ルニテンニトリル
（化合向ＳＹ）および塩化Ｌ−カルニチンニトリル（化
合物ＲＹ）は晶出しこくい。

これらの理由こより分別再結晶中に、Ｌ−カルニチンニ
トリル・Ｄ−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸豆
（化合物ＲＸ）と塩化Ｄ−カルニチンニトリル（化合向
ＳＹ）との間でカウンターアニオンの父遵が起こり、当
初用いたＤＬ−カルニチンニトリル・Ｄ−（＋）−ショ
ウノウ−１０−スルホン酸塩に序圧するＤ−カルニチン
ニトリル・Ｄ−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸
塩の量より多くのＤ−カルニチンニトリル・Ｄ−（＋）
−ショウノウ−１０−スルホンｒ・２塩が晶出する。ま
た再結晶母液中では逆に、Ｒｔ　？Ｂに用いた塩化ＤＬ
＝カルニチンニトリル中の塩化り一カルニテンニ）　Ｉ
Ｊルより多計の塩化し一力ルニチンニトリルが存在する
。

一方、公テｌ′］２の方法、すなわち、Ｄ−カルニチン
ニトリル・Ｄ−（ト）−ショウノウ−１０−スルホンｒ
・１Ｍ　トＬ　７　カルニチンニトリル・Ｄ−（ト）−
ショウノウ−ＩＱ−スルホン酸塩を分別ＰＡする法でＱ
−［、理論的に、当もグ用いた１〕−力ルニチンニトリ
ル・Ｄ（−１−）ショウノダスルホン俊負の一Ｓ以−の
晶＋られない。

実際に、月４いた［）■７−カルニチンニトリル・Ｄ（
ト）−ショウノウー１０−スルホン酸塩に別”１−るＤ
−カルニチンニトリル・Ｄ（ト）−ショウノウ−１０−
スルホン酸塩の収、率をみると、公知２の方法では４０
．５％であり（理論収率、５０％）、本発明の方法では
７５％である（理論収率、１００％）。

−設に分別再結晶法による光学分割では、分別剤である
光学活性なカウンターイオンと岐分割化合物との塩のノ
アステレオマ−の分離が最も頃皮であるが困難なものと
されている。

本番明はＤＬ−カルニチンニトリルに対し一種類の光学
活性な酸と、それとは種嶺の異なる光学活性、または不
活性な酸を併用させて用いる点で、既知のどの方法とも
異なった、新規でかつ有用な方法である。しかも用いた
光学活性なカウンターアニオンに対する得られた目的物
の比率が既知の元学分割法よりはるかに商い点でＤまた
はＬ−カルニチンニトリルの製造方法として愛れている
。

また、本先例の哉公は不斉原子を持ち、光学活性な酸性
化合物または塩基性化合向と結晶性の塩を作る化合杉こ
適用することが可能と濁えられる。

本発明を実箔する方法について以下に述べる。

ＤＬ−カルニチンニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１
０−スルホン個塩は、ＤＬ−カルニチンニトリルな安価
な塩を塩基在盪イオン父侯樹脂（ＯＨ型）のカラムを通
過させることにより水酸化ＤＬ−力ルニチンニトリルと
し、この通過液を当量のＤ（＋）−ショウノウ−１０−
スルホン酸で中和し濃縮乾固することにより、ジアステ
レオマーの結晶として得られる。この際、Ｄ（＋）−シ
ョウノウ−１０−スルホン酸のかわりに他の光学活性な
酸を用いれば諜々のシアステレオマ−の塩が得られる。

光学活性な酸としてはＬ（−）−ショウノウ−１０−ス
ルホン酸などの一塩基酸、ＤまたはＬ−酒石酸。Ｄまた
はＬ−ソベンゾイル酒石夛、ＤまたはＬ−ショウノウ酸
等の二塩基酸がある。

光学不活性な曖としては、塩酸、臭化水素筬、硝酸、硫
酸、過塩素酸等の無機酸および酢酸、酪酸、安息香酸、
シュウ酸等の一塩基または二塩基の有機酸がある。

上に昨けた光学活性な酸と水酸化ＤＬ−力ルニチンニト
リルとのノアステレオマ−の塩に寸して、種々の当量比
で、重貝の異なっこノアステレオマ−の塩または光学不
活性な酸との塩を況合し、分別再檀晶を行うことてより
目的とするＤＬ−力ルニテンニトリルの光学分割が可能
である。

光学活住な敵としてＬ−ショウノウ−１０−スルホン賞
を用い、光学不活性な酸として塩業を用いしな実施例１
に己父の朶乍でＬ（−）−カルニチンニトリル・Ｌ−シ
ョウノウ−１０−スルホン酸塩が得られる。

ジアステレオマーの塩と混合する種類の渇なる光学活性
または不活性な賃との塩の当量比は１：０．１から１：
２であり、好ましくは１：０．５から１：１．５である
。

このように、本発明の方法は、一般の光学分割の分別再
結晶法と比軟して、種々の有用性がある。

例えば、光学活性または不活性なカウンターイオンを多
くの種類の中から選ぶことができるどけでなく、目的と
するノアステレオマ−に対して当量比を変えることがで
きる。

仄に実施例により不発刀を詳細に説明する。

実施例１ ＤＬ−γ−トリメナルアミノーβ−ヒドロギシプチロニ
トリルの塩酸塩とＤ（＋）−ショウノウ−１０−スルホ
ン酸塩を等仔モル用いた分別再結晶（１）ジアステレオ
マーの塩の調製 ＤＬ−ｒ−トリメチルアミノ−β−ヒドロキシブナロニ
トリルクロライド（ＤＬ−塩化力ルニチンニトリル）８
９．３ｇ（０，５０モル）を強塩基性陰イオン交換樹脂
（ＯＨ型）（１，５０モル交換谷袖）のカラムを通過さ
せ、その流出液をＤ（＋）−ショウノウ−１０−スルホ
ン酸で中和する（ｐＨ＝７．ｏ）。

この中和水溶液を濃縮乾固することにより、１８２．５
ｇ（収率９７．５％）のＤＬ−γ−トリメチルアミノ−
β−ヒドロキシブチロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ
−１０−スルホン酸塩の阻結晶が得られる。

この徂吉晶の比旋光度は〔α〕２０Ｄ＋１４．４°（Ｃ
＝５．０、Ｈ２Ｏ）。

（２）第１回分別再栢晶 上己で得られるＤＬ−γ−トリメチルアミノ−β−ヒド
ロキシブチロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−
スルホン皮塩３７．４５ｇ（０，１０モル）と、ＤＬ−
γ−トリメチルアミノ−β−ヒドロキングテロニトリル
クロライド１７．８７ｇ（０，１０モル）の混合物を１
７．５ｍｌの脱イオン水に加熱汀解し、７０℃でＤ（＋
）−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキシプデロニト
リル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩の結
晶を接種して分別再結晶を行う。

晶出する結晶を戸別してメタノール３ｍｌで洗浄後、減
圧乾味させ、２８．３０ｇの結晶を尋る。吉晶中Ｄ（＋
）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩の含号は９３．２
％。用いたＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキ
シプチロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スル
ホン酸塩に対するＤ（＋）−ショウノウ−１０−スルホ
ン酸塩の収率は７２，４％。

（３）第２回分別再結晶 看１回分別丁結晶で得られる結晶１０．００ｇを８０％
エタノール水溶液１１ｍｌに加熱容解し、６０℃でＤ（
＋）−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキシグテロニ
トリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩の
結晶を裁独し分別再結晶を裟う。その後納品を戸別しエ
タノール１ｍｌで洗浄し、俵圧乾燥して８．２４ｇの猜
晶を得る。結晶中Ｄ（＋）−シヨウノウ−１Ｏ−スルホ
ン酸塩の言置は９９．２％。

月いた吉晶中のＤ（＋）−ショクンワ−１０−スルホン
暖塩に対するＤ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸
浴の比率は８７．７％。第１回の分別再結晶に用いたＤ
Ｌ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキシブチロニト
リル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩に対
するＤ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩の比率
は６３．４％。

第１刊分百再六晶で得られる結晶の比旋光度は〔α〕２
０Ｄ＋２３．０°（Ｃ＝５．０、Ｈ２Ｏ）であり、第２
回分別画結晶で得らする結晶の叱旋光変は〔α〕２０Ｄ
＋２５．８°（ｃ＝５．０、Ｈ２Ｏ）、倣点は１９８．
５−１９９°である。

実施例２ ＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキシブチロニ
トリルのＤ（＋）−ショウノウー１０−スルホン酸塩と
塩酸奮を当量比（１：１．２５）で用いた分別尚結晶 （１）第１回分別再結晶 尽施圀１の（１）の方法て招こＤＬ−γ−トリメチルア
ミノーβ−ヒドロキシブチロニトリル・Ｄ（＋）−ショ
ウノウ−１０−スルホン酸塩２００．０ｇ（０，５９４
モル）と、ＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキ
シブチロニトリルクロライド１１９．３ｇ（０．６６８
モル）の昆合物を９２．５ｍｌの児イオン水に加熱容子
し、８０℃でＤ（＋）−γ−トリメグルアミノ−β−ヒ
ドロキシブチロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ０−ス
ルホン酸丸の結晶を接種し、分別再結晶を行う。晶出す
る疋晶をろ集して９０％エタン−ル水溶液１８ｍｌて洗
浄し、減圧で乾燥させ、１７７．０ｇの結晶を七る。

結晶中Ｄ（＋）−ショウノウー１Ｏ−スルホン酸塩の雪
量ば９５．４％ｏ〕ｔ］い７とＤＬ−γ−トリメナルア
ミノーβ−ヒドロキシブチロニトリル・Ｄ←）−ショク
ノウ−１０−スルホン酸塩に対するＤ（ト）−ショウノ
ウ−１０−スルホン酸塩の比］二は８４．４係。

（２）錫２回分別再精晶 上記で得られる。結晶１３０．０ｇを４４．２ｎｌの脱
イオン刀に力熱畠解し、８２ＣでＤ（ト）−γ−トリメ
チルアミノーβ−ヒドロキシプテロニトリル−Ｄ（＋）
−ショウノウ−βースルホン酸塩の結晶を接種しで分別
再結晶を行う。晶出する結晶をろ桑し、９０％エタノー
ル水溶液１０ｎｌで洗浄後、威圧て乾燥させ、９３．１
ｇの結晶を得る。

結晶中Ｄ（＋）−ショクノウ−１０−スルホン酸塩の含
量は９９．７％。用いを結晶中のＤ（＋）−ショウノウ
−１０−スルホン酸塩に寸するＤ（＋）−ショウノウ−
１０−スルホン酸塩の比率は７４．８％。１回目の分別
再結晶に用いたＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒド
ロキシグテロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−
スルホン酸塩に対するＤ（＋）−ショウノウ−１０−ス
ルホン酸塩の比率は６３．１％。

さらにこの再結晶母液を４日間４℃で静置してに吉晶に
品出させ、９．０５ｇの吉晶を上る。

結晶中Ｄ（＋）−シヨウノウー１０−スルホン酸塩の含
献は９９．５％。

（３）第３回分別再結晶 第２回品分２回結晶で得られる浩晶８０．０ｇを２８、
８ｍｌの脱イオン水に加熱溶解し、Ｄ（＋）−γ−トリ
メチルアミノーβ−ヒドロキングチロニトリル・Ｄ（＋
）−ショウノウー１０−スルホン酸塩の結晶を接種し、
分別再浩晶を行う。晶出する結晶を戸呆し、９０％エタ
ノール水溶液１０ｎｌで洗浄後、減圧で乾架させ、６２
．６ｇの産品を尋る。

結晶Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルボン酸塩の言耽
は９９．９％以上である。用いた百高中のＤ（＋）−シ
ョウノウ−１０−スルホン敵塩に対するＤ（＋）−ショ
ウノウ−１０−スルホン酸塩の比率は７８．４％である
。記１回の分別再結晶こ用いたＤＬ−ｒ−トリメナルア
ミノ−β−ヒドロキシブチロニトリル・Ｄ（＋）−ショ
ウノウ−１０−スルホン酸環に対するＤ（＋）−ショウ
ノウ−１０−スルホン酸塩の比率は４９．５％。

得られる結晶の物見定数を下表に示す、実施例３ ＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキシブチロニ
トリルのＤ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩と
塩酸咥を当量比（１：１．２５）で用いた分別再結晶 （１）第１回分別再結晶 実施例１の（１）の方法で得られるＤＬ−γ−トリメチ
ルアミノーβ−ヒドロキシブナロニトリル・Ｄ（＋）−
ショウノウ−１０−スルホン酸塩２００．０ｇ（０，５
９４モル）とＤＬ−γ−トリメチルアミノ−β−ヒドロ
キシグチロニトリルクロライド１１９．３ｇ（０，６６
８モル）の昆合物を９０．４ｍｌの況イオン刀に加盛存
解し、８０ＣでＤ（＋）−ｒ−トリメチルアミノ−β−
ヒドロキシグチロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１
０−スルホン渓塩の結晶を接種し、分別可詰晶を行う。

晶出する造品をろ集して９０％エタノール水溶液１５ｍ
ｌで洗浄後、減圧乾膿して１７２．９ｇの結晶を得る。

結晶中Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン浚塩の含
量は９５．１％。用いたＤＬ−ｒ−トリメテルアミノー
β−ヒドロギシブナロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ
−１０−スルホン酸塩に対するＤ（＋）−ショクノウ−
１０−スルホン酸塩の比率は８２．２％。

（２）第２回分別再結晶 上記の方法によって与られる結晶１６０．０ｇを１４２
ｎｌの８０％エタノール水溶液に加熱溶解し、７０℃で
Ｄ（＋）−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキシグチ
ロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸
塩の結晶を接種し、分別再結晶を行う、晶出する吉晶を
枦集して、９０％エタノール水溶液１５ｍｌで洗汐し、
減圧で乾条させ、１３１．２ｇの結晶を得る。

心晶甲Ｄ（＋）−ンヨウノウー１０−スルホン酸塩の含
量は９９．７％。用いた結晶中のＤ（＋）−ショウノウ
−１０−スルホン酸塩に対するＤ（＋）−ショウノウ−
１０−スルホン酸塩の比率は８６．０％。第１回の分別
再結晶に用いたＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒド
ロキシブチロニトリル・Ｄ（＋）−シヨウノウー１０−
スルホン酸塩対するＤ（＋）−ショウノウ−１０−スル
ホン酸塩の比率は７０．７％。

また、この濾過した母液を４℃で６日間保存して、３．
４１ｇの粘晶を得る。

店晶甲Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン夜塩の含
量は９９．８％。

（３）第３回分別置結晶 第２回の分別再結晶で得られる階高９０．０ｇを３７．
８ｍｌの脱イオン水に加熱溶解し、Ｄ（＋）−ｒ−トリ
メチルアミノーβ−ヒドロキシプナロニトリル：Ｄ（＋
）−ショウノウ−１０−スルホン艙塩の結晶を汐独し、
分別再結晶を行う。晶出する巧晶をろ柔し、９０％エタ
ノール氷解数１０ｍｌで従介装、威圧で乾潰して６５，
２ｇの吉晶を得る。

結晶中Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン阪真の含
対は９９．９％以上である。用いと結晶中のＤ（＋）−
ショウノウ−１０−スルホン収戻に対するＤ（＋）−シ
ョウノウ−１０−スルホン設匿の比率は７２．６％。第
１回の分別再結晶に用いたＤＬ−γ−トリメチルアミノ
ーβ−ヒドロキシグチロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノ
ウ−１０−スルホン酸塩に対するＤ（＋）−ショウツク
−１０−スルホン稜塩の北署は５１．３％。

得られこ結晶の物理定敷を下表で示す。

実施例４ ＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒトロキシプチロニ
トリルのＤ（＋）−ショウノウ＝１０−スルホン波塩と
塩酸盆を当量比（１：１、２）で用いた分別再結晶 ＤＬ−ｒ−トリメテルアミノーβ−ヒドロキシグチロニ
トリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩６
．００ｇ（１６，０ミリモル）とＤＬ−γ−トリメチル
アミノーβ−ヒドロキシブチロニトリルクロライド、９
．４９ｇ（１９，２ミリモル）の混合物を２．８ｎｌの
脱イオン水に加婆傅解し、７５℃でＤ（＋）−ｒ−トリ
メチルアミノ−β−ヒヒトキシブチロニトリル・Ｄ（＋
）−ショワノウー１０−スルホン酸塩の吉晶を接屯し、
分別再結晶を行う。晶出する結晶をろ果し、メタノール
１ｍｌで洗浄後、漂圧で乾社ざせ、４．９６ｇの吉晶を
得る。

結晶甲Ｄ（＋）−ソヨウノウ−１０−スルポン酸塩の含
量は９０．６％である。用いたＤＬ−γ−トリノチルア
ミノーβ−ヒドロキシグチロニトリル・Ｄ（＋）−ショ
ウノウ−１０−スルホン酸塩に対するＤ（＋）−ショウ
ノウ−１０−スルホン酸塩の比率は７４．８％、その心
品の比旋光度は〔α〕２０Ｄ＋２２．７°（Ｃ−２，４
、Ｈ２Ｏ）。

実施例５ ＤＬ−γ−トリメチルアミノーμ−ヒドロキシグチロニ
トリルのＤ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩と
塩酸塩を当量比（１：１．９）で用いた分別再結晶 ＤＬ−ｒ−トリメチルアミノ−β−ヒドロギシグテロニ
トリル・Ｄ（＋）−ショウノウー１０−スルホン酸塩６
．００ｇ（１６，０ミリモル）とＤＬ−γ−トリメチル
アミノーβ−ヒドロキシグテロニトリルクロライド、３
．７２ｇ（２０，８ミリモル）の混合物を、２．８ｍｌ
の脱イオン水に加熱溶解し、７８℃でＤ（＋）−γ−ト
リメチルアミノーβ−ヒドロキシブチロニトリル・Ｄ（
＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩の鳩晶を接神し
、分別再結晶を行う。晶出する店晶全集し、メタノール
１ｍｌで洗浄後、減圧で乾禾させ、５．４３ｇの結晶を
得る。

唐高中Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩の含
量は８９．８％である。用いたＤＬ−γ−トリノテルア
ミノーβ−ヒドロキシブチロニトリル・Ｄ（＋）−ショ
クノウ−１０−スルホン酸塩に対するＤ（＋）−ショク
ノウ−１０−スルホン酸塩の収率は８１．２％、その結
晶の比旋光度は〔α〕２０Ｄ＋２０．４°（ｃ＝２，７
、Ｈ２Ｏ）。

実施例６ ＤＬ−γ−トリメテルアミノーβ−ヒドロキシゾチロニ
トリルのＤ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン褒塩と
塩酸塩を当量比（１：１．４）で用いた分別再結晶 ＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキシグチロニ
トリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン淑塩６
．００ｇ（１６．０ミリモル）とＤＬ−γ−トリメチル
アミノーβ−ヒドロキジグテロニトリルクロライド４．
００ｇ（２２，４ミリモル）の混合勿を、２．８ｍｌの
脱イオン水に加熱溶解し、８０℃でＤ（＋）−γ−トリ
メアルアミノーβ−ヒドロキシグチロニトリル・Ｄ（＋
）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩の結晶を女憔し、
分別再古晶を全う。晶出する結晶をろ呉し、メタノール
１ｍｌで洗浄咬、源圧で乾尿さぜて、５．６９ｇの精品
を得る。

結高中Ｄ（＋）−ショウノワー１０−スルホン酸塩の宮
瞳は８７．７％。用いたＤＬ−γ−トリメチルアミノ−
β−ヒドロキシグナロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ
−１０−スルホン酸塩に討するＤ（＋）−ショウノウ−
１０−スルホン酸垣の比半は８３．２％、その結晶の比
旋光度は［α］２０Ｄ＋１９．５°（Ｃ＝３．７、Ｈ２
Ｏ）。

実施例７ ＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ−ヒドロキンプテロニ
トリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸塩と
ノ−（ＤＬ−γ−トリメチルアミノ−β−ヒドロキシグ
テロニトリル）・Ｌ（＋）−酒石頃全を当量用いこ分別
角持法 ＤＬ−γ−トリメナルアミン−β−ヒドロキシグテロニ
トリルクロライド６９．０ｇ（０，３８６モル）を強塩
基性嘉イオン交換樹脂（ＯＨ型）（１．１６モル交換用
量）のカラムを瓜包ざぜ、その光出敢にＬ（＋）−酒石
酸２９．０ｇ（０．１９３モル）を刀えｐＨ＝９、０と
する。この水浴液を債軸乾固すると、８３．０ｇ（収率
９８，８％）のノ−（ＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ
−ヒドロキシグナロニトリル）・Ｌ（＋）−酒石酸履の
屯結晶が与られる。

この粗清晶の比旋光度は〔α〕２０Ｄ＋１３．７°であ
る。

上記の操作により得られるノー（ＤＬ−γ−トリメナル
アミノ−β−ヒドロキシグチロニトリル）・Ｌ（＋）−
酒石酸塩１．７４ｇ（４，００ミリモル）と、ＤＬ−γ
−トリノナルアミノーβ−ヒドロキシゾテロニトリル・
Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルボン部塩３．００ｇ
（８，００ミリモル）の混合物を５０％メタノール水溶
液１，８ｍｌに加子溶解し、Ｄ（＋）−γ−トリメナル
アミノーβ−ヒドロキシプナロニトリル・Ｄ（＋）−シ
ョウノウ−１０−スルホン酸塩の結晶を接種し、分別再
結晶を行う。晶出する結晶を戸集し、メタノール１ｍｌ
で洗浄爾、表圧で乾舒させ、３．１１ｇの結晶を得る。

結晶中Ｄ（＋）−ショウノウ−１０−スルホン唆課の含
歓は８９．７。柑いたＤＬ−γ−トリメチルアミノーβ
−ヒドロキシグナロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−
１０−スルホン酸塩に対するＤ（＋）−ショウノウ−１
０−スルホン酸墓の比率は９３．１％、その結晶の比旋
光度は〔α〕２０Ｄ＋１８．２°（ｃ＝１．８、Ｈ２Ｏ
）。

参考例 Ｄ（＋）−ｒ−トリメチルアミノ−β−ヒドロヤシブタ
ン酸塩酸塩（Ｄ（＋）−力ルニナン塩皮塩）の製造 Ｄ（＋）−γ−トリメナルアミノ−β−ヒドロキシグチ
ロニトリル・Ｄ（＋）−ショウノウ−１Ｏ−スルホン酸
塩８０．０ｇ（０，２１４モル）を３００ｍｌの脱イオ
ン水に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝
８．０に調製する。この反応液に、同様にしてｐＨ＝８
．０に調喪しと３０％過便化水素水溶液１３５ｍｌ（１
，１７モル）を１０−１５℃で攪拌下に１時間かけて肩
下していき、その後２５℃で３．５時間攪拌する。反応
中水素イオン濃度を１規定塩燗及び１規定水酸化ナトリ
ウム水浴液でｐＨ＝８．０−９．０に保つ。反応混合物
１０−１５℃に冷却し、二酸化マンガン２．０ｇを添力
し、１時間撹拌する。

ついで、１規足塩璧で中相し、濾過する。この濾液をロ
ータリーエバボレーターで濃縮乾固し、減圧で乾燥させ
、８８．７ｇの油状吻を得る。

この油状物を３規定士緻２５０ｍｌに溶解し、８０℃で
３．６時間攪拌下ど反応させる。これをロータリーエバ
ポレーク−で濃縮乾固させ１０５ｇの残渣を得る。この
残査の水溶液に弱塩基性陰イオン父侯勿脂２６００ｍｌ
（３．１２モル父換芥址）のカラムにかけ、その通過液
を２規定塩酸で酸性（ｐＨ＝１〜２）とし、ロータリー
エバポレータ−により４０−４５℃で咲同乾固し、５７
．０ｇの残渣を榎る。この残訝をアセトン５００ｍｌで
洗浄し、４８．５ｇの固型物を得る。まこ洗浄液を濃縮
することにより、７．８０ｇの油状勿を得る。この油状
物の水溶液を弱亙基味陰イオン父換樹脂１００ｍｌ（０
，１２モル文僕答敏）のカラムにかけ、その通過液を２
規定城公で酸月（ｐＨ＝１〜２）とし、濃縮乾固するこ
とこより３．７０ｇの同型乞ぞ得る。これを光の固型勿
に加える。これらの固型物５２．２ｇをメタノール５０
ｍｌに俗解さぞて不溶物（１０，５ｇ）を戸別し、漣夜
を３０℃以下でロータリーエバポレータ−により濃縮し
、減圧て乾燥させて４１．６ｇ（収率９８．６％）の爪
結晶を命る。この繁晶紫をエタノール５４ｍｌで再結晶
し、３０．５ｇの結晶（此旋光度〔α〕２０Ｄ＋２３．
１°（Ｃ−３．５，Ｈ２Ｏ））を得る。

再結晶心液は濃縮して２規定塩酸１００ｍｌに溶乍し、
６５Ｃで１．５時間反応さぜた後、濃縮良同し、さらこ
アセトン洗浄し、９．２８ｇの残渣を得る。

これをさらにエタノール１２ｍｌで再結晶し、６．６０
ｇの結晶（比旋光度〔α〕２０Ｄ＋２３．０°（ｃ＝３
．１．Ｈ２Ｏ））を得る。

との竹吉と先の吉晶を加えて、３７．１ｇをエタノ−ル
４４．５ｍｌに溶解して了結晶し、３１．８ｇ（最初か
らの収率７５．４％）を得る。

この結晶の物理定数は下衣の通りである。

特許出願人　株式会社　応用生化学研究所代理人　弁理
士　佐々木功

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）水亥比２−（ＲＳ）−３−シアノ−２−ヒドロキ
   シゾロピルトリメチルアンモニウムと光学活性な変との
   塩と、それとは糸なる酸との頃を混合して分別再結晶す
   ることにすり、２−（Ｒ）または２−（Ｓ）−３−シア
   ノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩
   を製清する方法。
2. （２）光学活性な父が、２−（Ｒ）または１−（Ｓ）−
   ７，７−ノメチル−２−オキソビシクロ−［２．２゜１
   ］−へブタン−１−メタンスルホン酸である特許請求の
   範囲第（１）項記載の方宍。
3. （３）光子活性な淑が、（２Ｓ、３Ｓ）または（２Ｒ、
   ３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシグタンソオイツクアシッ
   ドである特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
4. （４）光学活性な浚が、（２Ｒ，３Ｒ）または（２Ｓ。 ３Ｓ）−２，３−ノベンゾイルブタンノオイックアシッ
   ドである（侍計情求の範囲第（１）項記載の方法。
5. （５）光学活性な酸と異なる椴が塩酸である特許請求の
   範囲第（１）項、第（２）項、第（３）項または第（４
   ）項記載の方法。
6. （６）１−（Ｓ）−７、７−ノメチルー２−オキソビシ
   クロ−〔２，２，１〕−へブタン−１−メタンスルホン
   〆２−（Ｒ３）−３−シアノー２−ヒドロキシグロピル
   トリメチルアンモニウムと、塩酸２−（ＲＳ）−９−シ
   アノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
   を混合した麦分別再結晶することによす、１−（Ｓ）−
   ７，７−ノツチル−２−オキソビシクロ−（２，２、１
   ）−へブタン−１−メタンスルホン酸２−（Ｓ）−３−
   シアノ−２−ヒドロキシゾロピルトリメチルアンモニウ
   ムを光学分割する特許請求の範囲第（１）項記載の方法
   。
7. （７）１−（Ｒ）−７，７−ソメテルー２−オキソビシ
   クロ−〔２，２，１］−へブタン−１−メタンスルホン
   酸２−（ＲＳ）−３−シアノー２−ヒドロキンプロピル
   トリメチルアンモニウムと、塩化２−（ＲＳ）−９−シ
   アノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
   を晶合しり後分別再結晶することにより、１−（Ｒ）−
   ７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ−〔２，２、１
   〕−ヘノタン−１−メタンスルホン酸２−（Ｒ）−３−
   シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
   ムを特徴とする特許請求の範囲第（１）項上々の方法。