JPS5925793B2 - ３−キノリンカルボン酸の新規な誘導体の製造法 - Google Patents
３−キノリンカルボン酸の新規な誘導体の製造法Info
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、３−キノリンカルボン酸の新規な誘導体、即
ち次式１（ここで、Ｒ，は７又は８位置にあり、そして
ハロゲン原子又はトリフルオルメチル、トリフルオルメ
チルチオ若しくはトリフルオルメトキシ基を表わし、Ｒ
２は水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｒ４はチアゾ
リル、ピリジニル又はオキサゾリル基の中から選択され
る複素環式基を表わす）の化合物並びにそれらの酸付加
塩の製造法を主題とする。
ち次式１（ここで、Ｒ，は７又は８位置にあり、そして
ハロゲン原子又はトリフルオルメチル、トリフルオルメ
チルチオ若しくはトリフルオルメトキシ基を表わし、Ｒ
２は水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子又は１〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｒ４はチアゾ
リル、ピリジニル又はオキサゾリル基の中から選択され
る複素環式基を表わす）の化合物並びにそれらの酸付加
塩の製造法を主題とする。
Ｒ１がハロゲン原子を表わすときは、これは好ましくは
塩素原子である。
塩素原子である。
Ｒ３がアルキル基を表わすときは、これは好ましくはメ
チル又はエチル基である。
チル又はエチル基である。
酸付加塩の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸又にりん酸
のような無機酸、酢酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸又
はマレイン酸のようなカルボン酸、或いはメタンスルホ
ン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸に
より形成されるものを例示し得る。
のような無機酸、酢酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸又
はマレイン酸のようなカルボン酸、或いはメタンスルホ
ン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸に
より形成されるものを例示し得る。
本発明は、特に、Ｒ１が塩素原子又はトリフルオルメチ
ル基を表わす式１に相当する化合物並びにその酸付加塩
、Ｒ２が水素原子を表わす式１に相当する化合物並びに
その酸付加塩、そしてＲ３が水素原子を表わす式１に相
当する化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法を主題と
する。
ル基を表わす式１に相当する化合物並びにその酸付加塩
、Ｒ２が水素原子を表わす式１に相当する化合物並びに
その酸付加塩、そしてＲ３が水素原子を表わす式１に相
当する化合物並びにそれらの酸付加塩の製造法を主題と
する。
式１の化合物の中でも、特に、例１〜７の化合物並びに
それらの酸付加塩を例示し得る。
それらの酸付加塩を例示し得る。
式１の化合物並びにその酸付加塩は、治療学上使用が可
能な興昧ある薬理学的活性、特に顕著な鎮痛活性を有す
る。
能な興昧ある薬理学的活性、特に顕著な鎮痛活性を有す
る。
しかして、式１の化合物並びにそれらの治療学的に受け
入れられる酸付加塩は、医薬として使用することができ
る。これらの医薬は、筋肉痛、関節痛又は神経痛、歯痛
及び片頭痛の処置に使用することができる。
入れられる酸付加塩は、医薬として使用することができ
る。これらの医薬は、筋肉痛、関節痛又は神経痛、歯痛
及び片頭痛の処置に使用することができる。
上で定義した式１の化合物並びにその治療学的に受け入
れられる酸付加塩は、その少なくとも１種を活性成分と
して含有する製薬組成物を製造するのに使用することが
できる。これらの製薬組成物は、非経口的、経口的又は
直腸経路で投与することができる。
れられる酸付加塩は、その少なくとも１種を活性成分と
して含有する製薬組成物を製造するのに使用することが
できる。これらの製薬組成物は、非経口的、経口的又は
直腸経路で投与することができる。
この目的に対しては、それらは、注射用溶液又は懸濁液
、錠剤、カプセル、ゼラチンカプセル、飲用可能溶液又
はエマルジヨン及び坐薬の形で提供できる。有効薬用量
は、投与経路及び所望する治療効果によつて変わる。
、錠剤、カプセル、ゼラチンカプセル、飲用可能溶液又
はエマルジヨン及び坐薬の形で提供できる。有効薬用量
は、投与経路及び所望する治療効果によつて変わる。
例えば、成人の場合、それは経口投与で１日当り５０η
〜２９の活性成分とすることができる。式１の化合物並
びにその塩の製造法は、次式（ここでＲ１は前記の意味
を有する）の酸又はこの酸の官能性誘導体に次式 （ここでＲ３及びＲ４は上で定義した通りである）の誘
導体を作用させて、Ｒ２が水素原子を表わす式１の化合
物を得、必要ならば、この化合物に酸を作用させてその
塩を形成させることを特徴とする。
〜２９の活性成分とすることができる。式１の化合物並
びにその塩の製造法は、次式（ここでＲ１は前記の意味
を有する）の酸又はこの酸の官能性誘導体に次式 （ここでＲ３及びＲ４は上で定義した通りである）の誘
導体を作用させて、Ｒ２が水素原子を表わす式１の化合
物を得、必要ならば、この化合物に酸を作用させてその
塩を形成させることを特徴とする。
使用される酸の官能性誘導体は、主として酸ハロゲン化
物、低級アルキルエステル、無水物又は混成無水物であ
る。
物、低級アルキルエステル、無水物又は混成無水物であ
る。
本発明を実施する好ましい方法において、使用される酸
の官能性誘導体は酸塩化物であり、そして操作はピリジ
ン中で行なわれる。
の官能性誘導体は酸塩化物であり、そして操作はピリジ
ン中で行なわれる。
本発明の目的である上記の製造法は、式Ｔの化合物の製
造に有用な新規な中間体生成物、即ち４一ヒドロキシ一
８−トリフルメチル−３−キノリンカルボン酸タロリド
、４−ヒドロキシ−８−クロル−３−キノリンカルボン
酸クロリド、４−ヒドロキシーJメ[トルフルオルメチル
一３−キノリンカルボン酸クロリド及び４−ヒドロキシ
ーJメ[クロル一３−キノリンカルボン酸クロリドの取得
を可能にする。
造に有用な新規な中間体生成物、即ち４一ヒドロキシ一
８−トリフルメチル−３−キノリンカルボン酸タロリド
、４−ヒドロキシ−８−クロル−３−キノリンカルボン
酸クロリド、４−ヒドロキシーJメ[トルフルオルメチル
一３−キノリンカルボン酸クロリド及び４−ヒドロキシ
ーJメ[クロル一３−キノリンカルボン酸クロリドの取得
を可能にする。
次式
（ここで、Ｒ１は前記の意味を有する）
の酸は、ペルキー特許第７２５６４１号に記載の方法に
より製造することができる。
より製造することができる。
ここで本発明の実施例を示すが、本発明は何ら限定する
ものではない。
ものではない。
例１：
４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−
チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミド工程Ａ： ４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−３−キノリ
ンカルボン酸クロリド０．５ｆ１の４−ヒドロキシ−８
−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸を５Ｃ
Ｃの塩化チオニルに導入する。
チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミド工程Ａ： ４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−３−キノリ
ンカルボン酸クロリド０．５ｆ１の４−ヒドロキシ−８
−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン酸を５Ｃ
Ｃの塩化チオニルに導入する。
このようにして得られた懸濁液を周囲温度で２４時間攪
拌する。真空淵過し、生じた沈殿を洗浄する。２２２℃
で融解する０．４９の４−ヒドロキシ−８−トリフルオ
ルメチル−３−キノリンカルボン酸クロリドが得られる
。
拌する。真空淵過し、生じた沈殿を洗浄する。２２２℃
で融解する０．４９の４−ヒドロキシ−８−トリフルオ
ルメチル−３−キノリンカルボン酸クロリドが得られる
。
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ
一（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミド工
程Ａで示すようにして製造した１６．９２ｆ！の生成物
を２５０ＣＣのピリジンに攪拌しながら導入する。
一（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミド工
程Ａで示すようにして製造した１６．９２ｆ！の生成物
を２５０ＣＣのピリジンに攪拌しながら導入する。
次いで、６．１１９の２−アミノチアゾールを３０ＣＣ
のピリジンに溶解してなる溶液を導入する。このように
して得られた溶液を一夜攪拌し続ける。ピリジンを蒸発
させて２７．７７ｇの黄色残留物を得、これに１００Ｃ
Ｃの１０％炭酸カリウム溶液及び２５ＣＣの水を添加す
る。得られた懸濁液を攪拌する。
のピリジンに溶解してなる溶液を導入する。このように
して得られた溶液を一夜攪拌し続ける。ピリジンを蒸発
させて２７．７７ｇの黄色残留物を得、これに１００Ｃ
Ｃの１０％炭酸カリウム溶液及び２５ＣＣの水を添加す
る。得られた懸濁液を攪拌する。
これを真空ろ過し、得られた沈殿を水洗し、乾燥する。
再結晶後に、３２５℃で融解する１０．４９の４−ヒド
ロキシ８−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−チアゾリル
）−３−キノリンカルボキサミドが得られる。例２：４
−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−ピ
リジニノ（ハ）−３−キノリンカルボキサミド例１の工
程Ｂと同じ態様で操作し、４−ヒドロキシ−８−トリフ
ルオルメチル−３−キノリンカルボン酸クロリドと２−
アミノピリジンから出発して、３３５〜３３６℃で融解
する４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ−（
２−ピリジニル）−３−キノリンカルボキサミドが得ら
れる。
再結晶後に、３２５℃で融解する１０．４９の４−ヒド
ロキシ８−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−チアゾリル
）−３−キノリンカルボキサミドが得られる。例２：４
−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−ピ
リジニノ（ハ）−３−キノリンカルボキサミド例１の工
程Ｂと同じ態様で操作し、４−ヒドロキシ−８−トリフ
ルオルメチル−３−キノリンカルボン酸クロリドと２−
アミノピリジンから出発して、３３５〜３３６℃で融解
する４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ−（
２−ピリジニル）−３−キノリンカルボキサミドが得ら
れる。
例３：４−ヒドロキシ−８−クロル−Ｎ−（２−チアゾ
リノ（ハ）−３−キノリンカルボキサミド工程Ａ：４−
ヒドロキシ−８−クロル−３−キノリンカルボン酸クロ
リド９．２ｆ７の４−ヒドロキシ−８−クロル−３−キ
ノリンカルボン酸を１００ＣＣの塩化チオニルに導入す
る。
リノ（ハ）−３−キノリンカルボキサミド工程Ａ：４−
ヒドロキシ−８−クロル−３−キノリンカルボン酸クロ
リド９．２ｆ７の４−ヒドロキシ−８−クロル−３−キ
ノリンカルボン酸を１００ＣＣの塩化チオニルに導入す
る。
得られた懸濁液を周囲温度で２４時間攪拌する。これを
真空済過し、生じた沈殿を洗浄する。２５８れＣで融解
する０．４９の４−ヒドロキシ８−クロル−３−キノリ
ンカルボン酸クロリドが得られる。
真空済過し、生じた沈殿を洗浄する。２５８れＣで融解
する０．４９の４−ヒドロキシ８−クロル−３−キノリ
ンカルボン酸クロリドが得られる。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−８−クロル−Ｎ−（２′−チアゾリル
）−３−キノリンカルボキサミド７ｇの４−ヒドロキシ
−８−クロル−３−キノリンカルボン酸クロリドを９０
ＣＣのピリジンに加えてなる懸濁液に、２．９ｇの２−
アミノチアゾールを２０ＣＣのピリジンに溶解してなる
溶液を周囲温度で添加する。
）−３−キノリンカルボキサミド７ｇの４−ヒドロキシ
−８−クロル−３−キノリンカルボン酸クロリドを９０
ＣＣのピリジンに加えてなる懸濁液に、２．９ｇの２−
アミノチアゾールを２０ＣＣのピリジンに溶解してなる
溶液を周囲温度で添加する。
全体を周囲温度で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、
炭酸カリウム溶液と水の混合物を添加する。全体を攪拌
し、減圧下に沖過し、洗浄し、乾燥する。生成物をジメ
チルホルムアミドから再結晶し、６．５９の４−ヒドロ
キシ−８−クロル−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−キノ
リンカルボキサミドが得られる。融点は３６９ノＣ以上
。例４： ４−ヒ ドロキシ Jメ[トリフルオルメチル一Ｎ −（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミド工
程Ａ： ４−ヒドロキシーJメ[トリフルオルメチル一３−キノリ
ンカルボン酸クロリド例１の工程Ａと同じ態様で実施し
、４−ヒドロキシーJメ[トリフルオルメチル一３−キノ
リンカルボン酸より出発して、３２３℃で融解する４ヒ
ドロキシーJメ[トリフルオルメチル一３−キノリンカル
ボン酸が得られる。
炭酸カリウム溶液と水の混合物を添加する。全体を攪拌
し、減圧下に沖過し、洗浄し、乾燥する。生成物をジメ
チルホルムアミドから再結晶し、６．５９の４−ヒドロ
キシ−８−クロル−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−キノ
リンカルボキサミドが得られる。融点は３６９ノＣ以上
。例４： ４−ヒ ドロキシ Jメ[トリフルオルメチル一Ｎ −（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミド工
程Ａ： ４−ヒドロキシーJメ[トリフルオルメチル一３−キノリ
ンカルボン酸クロリド例１の工程Ａと同じ態様で実施し
、４−ヒドロキシーJメ[トリフルオルメチル一３−キノ
リンカルボン酸より出発して、３２３℃で融解する４ヒ
ドロキシーJメ[トリフルオルメチル一３−キノリンカル
ボン酸が得られる。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシーJメ[トリフルオルメチル一Ｎ（２−チ
アゾリル）−３−キノリンカルボキサミド例１の工程Ｂ
と同じ態様で実施し、３．７９の４ヒドロキシーJメ[ト
リフルオルメチル一３−キノリンカルボン酸クロリドと
１．３５９の２−アミノチアゾールより出発して、２．
５８９の４−ヒドロキシーJメ[トリフルオルメチル一Ｎ
−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミドが
得られる。
アゾリル）−３−キノリンカルボキサミド例１の工程Ｂ
と同じ態様で実施し、３．７９の４ヒドロキシーJメ[ト
リフルオルメチル一３−キノリンカルボン酸クロリドと
１．３５９の２−アミノチアゾールより出発して、２．
５８９の４−ヒドロキシーJメ[トリフルオルメチル一Ｎ
−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミドが
得られる。
融点は３６９℃以上。例５：
４−ヒドロキシーJメ[クロル一Ｎ−（２−チアゾリル）
−３−キノリンカルボキサミド工程Ａ： ４−ヒドロキシーJメ[クロル一３−キノリンカルボン酸
クロリド例１の工程Ａと同じ態様で実施し、４−ヒドロ
キシーJメ[クロル一３−キノリンカルボン酸より出発し
て、３７０℃で融解する４−ヒドロキシーJメ[クロル一
３−キノリンカルボン酸クロリドが得られる。
−３−キノリンカルボキサミド工程Ａ： ４−ヒドロキシーJメ[クロル一３−キノリンカルボン酸
クロリド例１の工程Ａと同じ態様で実施し、４−ヒドロ
キシーJメ[クロル一３−キノリンカルボン酸より出発し
て、３７０℃で融解する４−ヒドロキシーJメ[クロル一
３−キノリンカルボン酸クロリドが得られる。
工程Ｂ：
４−ヒドロキシーJメ[クロル一Ｎ−（２−チアゾリル）
−３−キノリンカルボキサミド例１の工程Ｂと同じ態様
で実施し、４−ヒドロキシーJメ[クロル一３−キノリン
カルボン酸クロリドと２−アミノチアゾールより出発し
て、４ーヒドロキシーJメ[クロル一Ｎ−（２−チアゾリ
ル）一３−キノリンカルボキサミドが得られる。
−３−キノリンカルボキサミド例１の工程Ｂと同じ態様
で実施し、４−ヒドロキシーJメ[クロル一３−キノリン
カルボン酸クロリドと２−アミノチアゾールより出発し
て、４ーヒドロキシーJメ[クロル一Ｎ−（２−チアゾリ
ル）一３−キノリンカルボキサミドが得られる。
その融点は３７『Ｃ以上である。分析：
例６：
４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−
オキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド例１の工
程Ｂと同じ態様で実施し、４−ヒドロキシ−８−トリフ
ルオルメチル−３−キノリンカルボン酸クロリドと２−
アミノオキサゾールより出発して、３０『Ｃで融解する
４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−
オキアゾリル）−３−キノリンカルボキサミドが得られ
る。
オキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド例１の工
程Ｂと同じ態様で実施し、４−ヒドロキシ−８−トリフ
ルオルメチル−３−キノリンカルボン酸クロリドと２−
アミノオキサゾールより出発して、３０『Ｃで融解する
４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−
オキアゾリル）−３−キノリンカルボキサミドが得られ
る。
例７：４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ一
メチル一Ｎ−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボ
キサミド例１の工程Ｂと同じ態様で実施し、４−ヒドロ
キシ−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン
酸タロリドとＮ−メチル−２−アミノチアゾールより出
発して、４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−チアゾリノ（ハ）−３−キノリン
カルボキサミドが得られる。
メチル一Ｎ−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボ
キサミド例１の工程Ｂと同じ態様で実施し、４−ヒドロ
キシ−８−トリフルオルメチル−３−キノリンカルボン
酸タロリドとＮ−メチル−２−アミノチアゾールより出
発して、４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチル−Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−チアゾリノ（ハ）−３−キノリン
カルボキサミドが得られる。
例８：４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８ト
リフルオルメチルチオ−３−キノリンカルボキサミド工
程Ｂ： ４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチルチオ３−キノ
リンカルボン酸クロリド３．６５９の４−ヒドロキシ−
８−トリフルオルメチルチオ−３−キノリンカルボキサ
ミド（フランス国特許第２２２１１２６号に従つて製造
）を５０ＣＣのベンゼンに導入する。
リフルオルメチルチオ−３−キノリンカルボキサミド工
程Ｂ： ４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチルチオ３−キノ
リンカルボン酸クロリド３．６５９の４−ヒドロキシ−
８−トリフルオルメチルチオ−３−キノリンカルボキサ
ミド（フランス国特許第２２２１１２６号に従つて製造
）を５０ＣＣのベンゼンに導入する。
このようにして得られた懸濁液に１．１ＣＣの塩化チオ
ニルを加える。反応混合物を２時間還流する。冷却して
沈殿を得、これを無水ベンゼンでペースト状となし、乾
燥するＯこれにより３．６６９の４−ヒドロキシ−８−
トリフルオルメチルチオ−３−キノリンカルボン酸クロ
リドが得られた。
ニルを加える。反応混合物を２時間還流する。冷却して
沈殿を得、これを無水ベンゼンでペースト状となし、乾
燥するＯこれにより３．６６９の４−ヒドロキシ−８−
トリフルオルメチルチオ−３−キノリンカルボン酸クロ
リドが得られた。
融点は２４０℃。工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８ートリフ
ルオルメチルチオ−３−キノリンカルボキサミド３．６
６９の４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチルチオ−
３−キノリンカルボン酸クロリドを３０ＣＣのピリジン
に窒素気流下でかきまぜながら導入する。
ルオルメチルチオ−３−キノリンカルボキサミド３．６
６９の４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメチルチオ−
３−キノリンカルボン酸クロリドを３０ＣＣのピリジン
に窒素気流下でかきまぜながら導入する。
このようにして得られた懸濁液に、５ｃｃのピリジンに
溶解した１．１９９の２−アミノチアゾールを導入する
。反応混合物を終夜かきまぜる。溶媒を蒸発させた後、
残留物を１０％炭酸カリウム水溶液で溶解し、得られた
沈殿を真空淵過し、１０％炭酸カリウム水溶液でペース
ト状となし、水洗し、乾燥する。得られた生成物を酢酸
エチルでペースト状にし、１．９３９の４−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−チアゾリノ（ハ）−８−トリフルオルメチ
ルチオ−３−キノリンカルボキサミドが得られた。融点
は約２６０℃。例９： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフ
ルオルメトキシ−３−キノリンカルボキサミド工程Ａ： ４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメトキシ３−キノリ
ンカルボン酸クロリド８ｇの４−ヒドロキシ−８−トリ
フルオルメトキシ−３−キノリンカルボン酸（フランス
国特許第２１８６２４４号に従つて製造）と３．８１９
の塩化チオニルより出発して例８の工程Ａにおけるよう
に実施し、７．８９の４−ヒドロキシ−８−トリフルオ
ルメトキシ一３−キノリンカルボン酸クロリドが得られ
た。
溶解した１．１９９の２−アミノチアゾールを導入する
。反応混合物を終夜かきまぜる。溶媒を蒸発させた後、
残留物を１０％炭酸カリウム水溶液で溶解し、得られた
沈殿を真空淵過し、１０％炭酸カリウム水溶液でペース
ト状となし、水洗し、乾燥する。得られた生成物を酢酸
エチルでペースト状にし、１．９３９の４−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−チアゾリノ（ハ）−８−トリフルオルメチ
ルチオ−３−キノリンカルボキサミドが得られた。融点
は約２６０℃。例９： ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフ
ルオルメトキシ−３−キノリンカルボキサミド工程Ａ： ４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメトキシ３−キノリ
ンカルボン酸クロリド８ｇの４−ヒドロキシ−８−トリ
フルオルメトキシ−３−キノリンカルボン酸（フランス
国特許第２１８６２４４号に従つて製造）と３．８１９
の塩化チオニルより出発して例８の工程Ａにおけるよう
に実施し、７．８９の４−ヒドロキシ−８−トリフルオ
ルメトキシ一３−キノリンカルボン酸クロリドが得られ
た。
融点は１８０ンＣ０工程Ｂ：
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８トリフル
オルメトキシ−３−キノリンカルボキサミド７．５９の
４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメトキシ−３−キノ
リンカルボン酸クロリドと２．５７９の２−アミノチア
ゾールより出発して例８の工程Ｂにおけるように実施し
、５．７９の４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）
−８−トリフルオルメトキシ−３−キノリンカルボキサ
ミドを得た。
オルメトキシ−３−キノリンカルボキサミド７．５９の
４−ヒドロキシ−８−トリフルオルメトキシ−３−キノ
リンカルボン酸クロリドと２．５７９の２−アミノチア
ゾールより出発して例８の工程Ｂにおけるように実施し
、５．７９の４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）
−８−トリフルオルメトキシ−３−キノリンカルボキサ
ミドを得た。
融点は３０５℃ｏ例１０：
製薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例１の生成物・・・・・・・・・５０▼
補助剤・・・・・・・・・３５０ｍｇまでの錠剤とする
のに要する量（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、で
ん粉、ステアリン酸マグネシウム）鎮痛活性の研究 酢酸による試験 用いた試験は、Ｒ．ＫＯｓｔｅｒ氏他の試験〔Ｆｅｄ．
ＰｒＯｃＮＯｌ．ｌ８（１９５９）、Ｐ．４ｌ２〕によ
つた。
のに要する量（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、で
ん粉、ステアリン酸マグネシウム）鎮痛活性の研究 酢酸による試験 用いた試験は、Ｒ．ＫＯｓｔｅｒ氏他の試験〔Ｆｅｄ．
ＰｒＯｃＮＯｌ．ｌ８（１９５９）、Ｐ．４ｌ２〕によ
つた。
この試験では、マウスへの酢酸の腹腔内の注射は、６時
間以上も持続する反復性の緊張及び捻転運動を起させる
。鎮痛薬は、散発性腹痛の発現と考えられるこれらの症
状を防止し又は軽減させる。１０％のアラビアゴムを加
えた０．６％酢酸水溶液を用い、そして前記症状をマウ
スに開始させる薬用量はこれらの条件下では０．０１Ｃ
Ｃ／９、即ち６０η／Ｋｆ！の酢酸である。
間以上も持続する反復性の緊張及び捻転運動を起させる
。鎮痛薬は、散発性腹痛の発現と考えられるこれらの症
状を防止し又は軽減させる。１０％のアラビアゴムを加
えた０．６％酢酸水溶液を用い、そして前記症状をマウ
スに開始させる薬用量はこれらの条件下では０．０１Ｃ
Ｃ／９、即ち６０η／Ｋｆ！の酢酸である。
２４時間断食させた五匹を一群とするマウスに被検化合
物を経口投与してから３０分後に酢酸を腹腔内注射した
。
物を経口投与してから３０分後に酢酸を腹腔内注射した
。
酢酸の注射の直後から１５分の観察期間における各マウ
ス及びさらに五匹を一群とするマウスの緊張運動を観察
し、計数した。結果はＤＡ５Ｏ、即ち対照例動物と比較
して緊張運動の回数を５０％減少させる薬用量（ＴＩ９
／１！＜ｇ）として表わされる。結果を以下に示す。
ス及びさらに五匹を一群とするマウスの緊張運動を観察
し、計数した。結果はＤＡ５Ｏ、即ち対照例動物と比較
して緊張運動の回数を５０％減少させる薬用量（ＴＩ９
／１！＜ｇ）として表わされる。結果を以下に示す。
結論
本発明の化合物はグラフエニンよりも高い鎮痛活性を有
する。
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ここで、
Ｒ＿１は７又は８位置にあり、そしてハロゲン原子又は
トリフルオルメチル、トリフルオルメチルチオ若しくは
トリフルオルメトキシ基を表わし、Ｒ＿２は水素原子を
表わし、Ｒ＿３は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わし、Ｒ＿４はチアゾリル、ピリ
ジニル又はオキサゾリル基の中から選択される複素環式
基を表わす）の化合物並びにそれらの酸付加塩を製造す
るにあたり、次式II▲数式、化学式、表等があります▼
（II）（ここでＲ＿１は前記の意味を有する） の酸又はこの酸の官能性誘導体に次式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（ここでＲ
＿３及びＲ＿４は上で定義した通りである）の誘導体を
作用させて、Ｒ＿２が水素原子を表わす式 I の化合物
を得、必要ならば、この化合物に酸を作用させてその塩
を形成させることを特徴とする式 I の化合物並びにそ
の酸付加塩の製造法。
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