JPS5948447A - 新規なフエネタノ−ルアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規のフェネタノールアミン類１、その製造方
法、その新規な中間体及び該化合物をペースとする製薬
学的調製１勿に関する。 本発明によって提供されるフェネタノールアミン類は式 式中、ｎ　ｉ、ｔ　ｉ　〜５のＪｌを、Ｉ’、；Ｈわ［
７；Ｘ＋はフェニル捷だはＲＩ、Ｒ２及び）７３で一１
二または三置換されたノエニルヶ表わし；Ｘ２ｉｄ水素
、低級アルギル、フェニルまたは／？ｌ、／ｌ’２及び
Ｒ３で−、二まカニは三置換されたフェニル葡表わし； Ｙけ水素、低級アルキル、ヒドロギシメグル、カルボキ
シまたは低級アルコキシカルボニルを表わし、； Ｚは式 ％式％ Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素、ハロケ゛ン、ヒドロキシ、
ペンツルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシメチル、アミン、アシルアミノ、低級アルコキシ
ベンツルアミノ、ニトロ、カルバモイル、トリフルオロ
メチルまだは低級アルキルスルホニルメチルを表わし： Ｒ４、Ｒ５及びＪ（ＳＩは水素、低級アルキル１低級ア
ルコキシ、低級アルカノイル、カルボキシ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ヒドロギシー低級アルキル、アシルオキ／ま
たは基−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ））ＣＯＯＲ８、−５Ｏ７
ＲΩ　、　　　−Ｃ（Ｃ））Ｒ９もしくは−Ｃ，Ｈ２Ｒ
１０を表わし、ただし、１？５がヒドロキシ、低級アル
キルまたは低級アルコキシを表わす場合にｔま、Ｒ４は
水素を表わさないものとし； Ｒ６、Ｒ７及び／？８は水素まだは低級アルキルを表わ
し； Ｊ（″はアミン、モノ−１八Ｆ′２アルキルフ′ミノま
だは基Ｒ５表わし； Ｒはノー低級アルキルアミノ、１′ベリソノ、モルホリ
ノ、チアモルホリノ、ピペラジノまだは低級脂肪族、脂
」阜式もしく　ｒ；、ｆ：芳消脂肋族のエーテル基まだ
Ｌｌ：フェノールのエーテル基を表わし、；そして ”　”　’ｒｉ　基Ｒｒ３Ｈわし、そＲ７て／−ｔ’　
、Ｒ２及びｌ？゛１カ水素、ハロケゞン、ヒドロキシ、
ベア’）ルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシメチル、アミン、低級アルコキシベンツルアミ
ンまたはトリフルオロメチルを表わし、そして１「ｊ」
時にＹが水素、低級アルキルまたｔＪヒト°ロキシメチ
ル’ｔ３７　’ｊ”−わす刀）合には、ＲＩ　Ｏｉｌま
たアミノまたはモノー低級アルキルアミノを表わすこと
もできる、 の化合物及びその生理学的に適合性の塩である。 本明細省、においで用いる「低級」なる用語は炭素原子
１〜６個を含む基を表わし、炭素原子１〜４個を召゛む
基が好ましい。アルキル及びアルコキシ基は直稙状また
は分枝鎖状であることができ、その例はメチル、エチル
、プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチル
、またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イノプロポ
キン、ブトキシ及びイソブトキシである。アシル基は脂
肪族、芳香脂肪族または芳香族カルがン酸、例えば低級
アルカンカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
及び酪酸；またはフェニル−低級アルカンカルボンば、
例えばフェニル酢酸；または安息香酸から誘導される。 アルコール基Ｒの例は低級アルコキシ基；シクロへキシ
ルオキシ及ヒシクロペ／チルオキシ並びにベンツルオキ
シ及び置換されたペンツルオキシ基、例えばｐ−メトキ
シベンノルオキシである。ハロケ゛ンは好ましくは塩素
寸たＣよ臭素である。 式Ｉの化合物は酸との塩を形成し、そしてこれらの塩も
寸だ本発明の１−１的である。かかる塩の例は生」４１
！学的にノ１（合作の鉱１夜、ｌｊとえｖ」゛塙化木葉
１１１２、文化水素酸、（＋ｉｆｒ：絃及びリンｉり、
或いｔよ＋Ｎ力Ｊｒ＋’（、たとえはメタンスルホンｌ
’ｌ’２　、ｉｉ；　ｌ”ｐイ、プロピオン酸、クエン
酸、コハク酸、マレイン１１χ、フマル酸、フェニル酢
酸又はザリチル酸との堪である。式■のカルボン酸も塩
を形成することができる。かかる塩の例はアルカリ金属
塩、アルカリ上９：（ｊ金棺塩、アンモニウム塩及びア
ルキルアンモニウム塩、たとえばナトリウＡ　ｊ、７ｉ
Ｘ、カルシウム塩、トリメチルアンモニウム塩及びエタ
ノールアンモニウム塩である。 式■の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含
み、従って光学的活性エナンチオマーとる。 Ｘｌは好ましくはフェニルまたはｍ−トリフルオロメチ
ル−フェニル、特にフェニルを表わす。 Ｘ２は好ましくはフェニル、ｍ−トリフルオロメチル−
フェニル、低級アルキルまたは水素、特にフェニルを表
わす。Ｙは好ましくは水素または低級アルキル、特にメ
チルを衣わす。、／（’４は好ましくは水素を表わす。 Ｒ５及びｌ？５１は好ましくは低級アルカノイル、カル
バモイル、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル
または低級アルキルカルバモイル、特に低級アルカノイ
ル址だはカルバモイルを表わす。 式Ｉの化合物は、本発明に従えば、式 ／＼ Ｘ　３−　ＣＢ　−ＣＨｒｉ のエポキシドまたは式 ％式％（５） のβ−ケトハライドを式 または 式中、Ｊｌａｌは臭素、塩素まだはヨウ素鉗衣わし；ノ
ｊ１；Ｘ３及びＸ４の一方ｔ」すＪ、Ｒ１を衣ゎＵ２、
他方は基Ｘ２をイくわＬ；Ｚｌはハ２を表わし、Ｒ目、
Ｒ１２及びＲ１２りょ水素、ＩＪｋ級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイル、カルボキシ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アシルオキシ陳
だけ＆　　−Ｃ（Ｒ６）　　＝Ｃ（Ｒ７）　　ＣＯＯＲ
８、５Ｏ２Ｒ’。 −Ｃ（０）ＲＱもしくは＝Ｃノ１２Ｒを表わし、ただ１
〜、Ｒ１２がヒドロキシ、低級アルキル捷たは低級アル
コキシを表わす場合には　、／？１１は水素を表わさぬ
ものとし：ぞ［７てｎ、Ｘ’。 、ｌ（２、Ｙ、　Ｒ，Ｒ６、／＜７　、Ｒ８及びＲ”は
上記の意味を有する、 のアミンと反応させ、式ＵｔたはＩＩ＋の化合物を式■
の化合物と反応させる際には、Ｘ３（ｌｉ基ＸＩを表わ
し；得られる化合物に存在する基ｘ’−ｃ”（０）−ま
たはＸ２−Ｃ（０）−を基Ｘ’−Ｃ１１０１１−またＶ
よＸ２−ＣＩＪＯＪｉ−に還元し、そして必要に応じて
、反応生成物の基Ｘ’、Ｘ２、Ｙ−４たはＺｌに含まれ
る反応性１り換基を官能的に変更することによって製造
することができる。 弐〇の化合物と式■゛または■の化合物との反応は、エ
ポキシドとアミンとを反応させてアミノアルコールを生
成させるそれ自体公知の方法において行うことができる
。有利には、反応相手葡−緒に過当な溶媒に入れ、そｊ
〜て加熱する。ｌ’？〒１’ＪＬして不活性有４−＝ａ
溶媒、例えばソメチルスルホギシド、アセトニトリル凍
た）まエーテル、１列えＣ２Ｌテトラヒドロフランもし
くｄ、ソオキサン：戒いＣ」、アルコール例えばエタノ
ールが省えられる。反応τ１ζＪＩＪ−は臨界的でｄ、
なく、この反応は６０　’Ｃ乃二針反応混合物の沸点間
の温１）Ｅで有利に行：１ノれる。 まだ、式１１１の化合Ｉ吻と式１〜ｌまたはＶの化合物
との反応は、それ自体公知の方法において、溶９１Ｊ１
、好ま１．　＜は非プロトン性溶媒例えはハロヶ゛ン化
された炭化水素（例えばクロロホルム）の存在下におい
て、２０（１℃までの温度で有、イ１」に行うことがで
きる。 式ｎｌの化合物と弐■またれＬ■の化合物との反応で生
じるケト基Ｘ＋−（、’（０）−またｔよＸ２−Ｃ（０
）　−勿それ自体公知の方法において第二級アルコール
に還元する。この還元は、後記の弐〜′１〜Ｘの化合物
の還元に対しで述べたと同じ祭件下で行うことができ、
錯金總水素化物、特に水石箸ヒナ）　ＩＪウムがその選
択性の」」由により好ましい。 かくして得られる反応生成物における反応性置換基、特
に基−Ｃ（Ｒ６）　、＝Ｃ□（１）　Ｃ０ＯＲ”、Ｃ（
０）Ｒ９１ｋｌｒｉ−５０，、ＲＱ、ｆａｌｌ　チＺ　
ｄｆ　基ｚ　＋　ヲ表わす式Ｉの化合物は官能的に変更
することができる。カルボキシル基のエステル化はそれ
自体公知の方法において、例えばアルキルハライド例え
ばヨウ化メチル及び塩基によって行うことができる。 エステル基のケン化はアルカリ性条件下で、例えば水−
アルコール性アルカリ水酸化物（例えば水−メタノール
性水酸化カリウム）によって有利に行われる。 カルバモイル基は例えば水素化リチウムアルミニウムの
如き鉛金属水素化物で還元してアミノメチル基に転化す
ることができる。同様の方法で、モノ低級アルキル化さ
れたカルバモイル基金２°対応するＡ−モノ低級アルキ
ル化されたアミンメチル基Ｖごノ４ス元することができ
る。 式Ｖの成る出づい勿ｌ・ｔ＋、Ｊ伸ｊえｏ、しヨーロソ
・ｏ　７ｉＩ♂′１出ｈａ（ｊ第２１６３６　Ａ　Ｉ　
−’ｒｊ及０・回’Ｉ”　６７３５　／７１−ｒｙＪ（
１よ１〕公知で２りる。式Ｖの仕付！１グＣ［ａ）式 （） 式中、入り」−上記の意味を有ずイ）、の化＋を物を式
１ｖの化合物と反応させるか；或いはｂ） ０１１　　　　　　　　　Ｙ １ Ｘ’−Ｃ１ｉ−Ｃ’１１２−Ｎ＝ｃ−（ｃ’１１２）、
Ｌ−７’　　　％＝ＩＸ４−ｃ−Ｃ１１２−Ｎ、、＝ｔ
’−（Ｃ／／２）　　−Ｚ’　　　　Ｗ０　　　　　　
　Ｙ Ｏ〃　ＯＹ １ ＯＹ 式中、Ｘ４、ＺＩＸＹ及びｎは上記の意味を有する、 の化合物の一つを還元して製造することができる。 弐〇−１の化合物と弐■の化合物との反応は不活性有様
溶媒、有利には低級アルカノール（例えはエタノール）
の如きプロトン性溶媒中で行うととができる。反応温度
は臨界的ではない；この温度は室温乃至反応混合物の趙
流温度間であることができる。 弐〜１の化合物の貸元は接１′１′ハ水、Ｊ、：添加（
でよって（例え１・よ・Ｐンヅウムまたは白金１１ｐｊ
（媒の如きＩｔ金にへ触媒の存在下において）、或いｄ
、水Ｊ仁化ホウ毛もナトリウムの如き鉛金属水素化物で
処哩して１〕うことかできる。用いる反応条件はかかる
１・：Ｌ　ｊ＋”、に対する１９通の条件であることが
できる。接触水軍添加ｔ、Ｌ有利Ｌ−？：　＆Ｊ５、不
活性有機溶媒、例えば低級アルカノール（例えばエタノ
ール）中にて室温またし」−やや昇温（例えば２０〜８
０℃）下で行われる。（１１金１１４水素化物による：
ｌｕ元は低級アルカノール（例えばメタノール）中にて
２０〜３０　’にの温度で有利に行われる。 式■１１〜ＩＬＥ＜及びＸの化合物は弐〜・ｌの化合物
の還元と同様にして、錯金繻水素化物で崩４元すること
ができる。弐Ｍｌ及びＸ佃の化合物の還元に対しては、
水素化ホウ素ナトリウムが適当力錯金ス・）水素化物で
ある。式■の化合物は水素化リチウムアルミニウムによ
って有利Ｋｆｆｉ元される。 式１の化合物及びそれらの塩は肥満症及び／または糖尿
病、特に肥満成人糖尿病の処飴、のための製薬学的調製
物において活性物質として用いることができる。ｊｊｂ
物実験において、主と１−て脂肪の異化作用の増加が式
■の化合物の投与後に認められた。更に、式１の化合物
はラット及び肥満−過血糖症（ｏｂｅｓｅ　−ＩＬｙｐ
ｅｒｇｌｙｃａｅｍｉｃ　）　マウスにおいて褐色脂肪
組織の形成を刺激することが認められた。褐色脂肪組織
の欠損は肥満症の発生に実質的な役割を果すことが知ら
れている。肥満−過血糖症マウスにおいて、式■の化合
物は顕著な抗糖尿病効果を有し、その理由は該化合物が
低血糖活性（ｈｙｐｏｇｔｙｃａｅｍｉｃ　ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ　）を有し、そして糖尿を減じるためである。式
■の化合物は心臓及び循環系の働きにわずかな活性の仕
を示す。 投薬量は、個々の化合物の活性の強さ及び個々の患渚の
必特性に応じて、成人にｔＪＬで１１１当り０、５〜１
０００１′・Ｕ、好ましくＶ」、２〜２００　ｉｈ−！
の量であることができ、この投薬量％ｉ）　１　ｌｄ　
１回に、或いは１１」Ｋ数回に分りで股布することがで
きる。 加えて、式Ｉの化合物ＶＣよるＩＩＩＩＪ　ｑＱ　実験
において、体のクン白金イｊ’　ｊｉ：の増加及び脂′
肪営不Ｊｊ（ｉの減少ｌ：検出することができた。従っ
て、式■の化合物はＪｌｉｆ肋の消イ〜′・によって打
棒の脂肪のないＡ′１（成のｊ″１ｑ加をもたらす。捉
って、式■の仕付！１．／Ｉｉ、Ｉなかでも、タン自分
ｊ１１Ｉ（（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｂｒｅａｋｄｏｌｌＩｎ
　）の１’＋１加を伴う症状二例えは手術後の回後期の
ヒトにおける医薬として用いることができる。この」、
５：Ｊ合、投与する投薬：１ａ′は肥′ｚａ　Ｌｔ及び
／または糖尿病の処＃′ｔにおける場合と同様である。 捷だ、式■の化合物及びそれらの塩は肥育動物、例えば
食肉用の牛、ブタ、羊及び’Ｊ−Ｆ’にの扶査に用いる
ことができる。この場合、投与する投薬量及び投与する
１９薬形態はビタミンの場合と同様であることができる
。首た、式Ｉの化合物は、化合物、動物の種類及び年齢
に応じて、ｌ）、０１〜１００　ｍｙ／　Ｋｙの投薬量
で飼料添加物として用いることもできる。 製薬学的調製物は適合する製薬学的調製物だは無機性担
体物質、例えば水、ゼラチン、アラビアがム、ラクトー
ス、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油
、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリン等と共に活
性物質を含有する。 製薬学的調製物を例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤
、顆粒剤、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル等の形
態で経口的に投与することが好ましい。 しかしながらまた、股布は例えば無菌の溶液、懸濁液ま
ｆｃＪｄ乳液の形態で非経口的に投力することもできる
。製薬学的調製物は無菌にし、そして／まプξけ例えｉ
ｊ保存剤、安シ↓シ剤、湿Ａ＋′ｊハ’Ｌ乳化／＋１、
浸透圧ヲ友える／こめの塩及び緩％！ｉｊ　Ｑｉ’Ｊ質
の如き成分を含Ｘ７でいでもよい。 式Ｉの新規化合物の活性６ｉ次のＮ”ｖＩ：ｌ’ｊＥ　
Ａ：ｌ’＋　４１！：から明らかである： 体Ｑ　ｌ　６　（１〜１．８０　ｆのＪｌｌ：アルピノ
（ａｌｂｉｎｏ）ラットを２　’　”；＋’ｆｉｉｌｋ
：Ｉｒ食後、代謝かごに入れた。このかごをｔ・〒、点
ｚＴ：で平衡にされたー２１の６を室空気／′分で換気
した。使った空気の試料ズ、１（１び均衡にした後、各
々の場合１４分間捕果し、ｌ”１２素含量及び二酸化炭
素官１１（を分析した。４時間の〕ｉわ用期１１■１後
、６匹の群に分りだ！１１屏吻に９′ル榮（５条アラビ
アゴム）またけ試験＊質（５％アラビアゴムにＰ品濁さ
せたもの）を経口的に与えた。その後、測足を１２時間
行った。第１表中に、偽’ｊ１％　ｌｉ１’における変
動に対して、対応する補正ヲ渇慮して、最初の３時間中
の投桑後の平均酸素消費及び適用期間の酸素消費の全体
の試験期間（１２時間）の百分率を示す。 第　１　表 体１３２０〜３６０ｖの４匹の維アルピノラットの群を
食物を与えずに代謝かこにイ１イ１持した。酸素消費及
び二酸化炭素生成を１２１１．’１間にわたって測定し
た。４時間後、動物に偽薬（５躯アラビアゴム）または
試験物質（アラビアゴムにｉｆＷ濁させたもの）を経口
的に与えた。ｔｒ：　ｕ表中に、試験物質の投与前の最
後の３時間と比較して、試験物質の投与後８時間中の呼
吸量（ｃ０２１０ｔ　）の平均減少を示す。偽薬ｉｆｆ
に現われる変動を計算に際して考慮した。 第　１１　　表 雌の過血糖症的脂肪マウスを３２／日／動物の飼料量に
ｉＦ４応させた。試験化合物（５係アラビアゴム（・こ
懸濁させたもの）または１．／ｂ−１Ｇ（５・必アジビ
アゴノ、）イｃＩ　Ｌｌ　２回、１５［」曲紅１−」的
ｌ／（］’４４１／た。 尿を週６［］間抽巣シフ、尿グルコースをｄｉｌｌ定［
７た。 面液グルコース及び）Ｉｊ甲骨内のｉ：・ｌ、　１１！
’！、脂肪イ、旧；）ＩＣの重）ｉトを試験終了時に測
定し、た。 試削結果？＋９・」闇値の百分率とＬ７てに’ｌ’Ｓ　
ＩＩＩ　’Ｉ＜に示す。 第　１１１　　表 上記３　）　Ｋ述べた如くして、雌の過血オノ１“ｉｌ
：ヒ的脂肪賀マウスを試験化−＊”ｍで１５日間処１谷
シー／こ。処置の終了後、死体の組成を測定した。その
結果久第■衣に夕り体重量の白−分率としでボす。 以下の実施例は本発明をさらに１ｊｊｌ’、明するもの
で４５る。 実施例１ ツメチルスルホキシド３７　ｍｅ中で５−［３−［（Ｓ
）−β−ヒドロキシノエネヂル］アミン］プロピル〕−
２−チオフェンカルボキシアミド２６８２及び（Ｒ）−
フェニルエチレンオキシド１、４’ｉ　ｎｔＺ’を９５
°Ｃにて２４時間１１′ン拝した。この混合物に水を注
き、塩化メヂレンで３回抽出した。塩化メチレン溶液を
水で２回洗浄し／　、＜”ｉ　５・′１すし、真空下で
蒸発させた。残渣をジルカケ゛ル上にてエーテル／メタ
ノールでクロマトグラソイ−にかけ、５−（３−［１１
Ｒ）−β−ヒドロギシフェネチル〕−〔（Ｓ）−β−ヒ
ドロキシフェネチル〕アミノＪ７’ｏ　ｅル〕−２−チ
オフェンカルボキシアミド１、４８９を得た一、ＵＶ：
６２７７＝１０７８０゜出発物質として用いた５−［：
３−［（Ｓ）−β−ヒドロキシフェネチル〕アミン〕グ
ロビル〕−２−チオフェンカルボキシアミドは次の如く
して製造することができた： ２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピルｆオフ
　−ｒ−７（／、　Ｏｒｇ、Ｃｈ、ｅｒｎ　、３６．１
９７１゜２２３６）を塩化メチレン中で塩化アセチル及
び三塩化アルミニウムと反応させ、５−アセチル−２−
（ｐ−）ルエンスルポニルオキシ）プロピルチオフェン
を得だ。このものからツメチルスルホキシド中のナトリ
ウムアンドによって、５−（３−アソドプロビル）−２
−チェニルメチルケトンを得た。臭化水素酸塩で酸化し
て、融点７１〜７２℃の５−（３−アジドプロピル）−
２−チオフェンカルボン酸を得た。この酸と塩化チオニ
ルとの反応、次いで濃アンモニアによる処理により、融
点８５〜８７℃の５−　（３−アジドプロぎル）−２−
チオフェンカルがキシアミド螢得た。このものから、ト
リフェニルホスフィン（・（よるＱＱ＋１：ｌ：及び加
水分ブｑ’ｆ　（／、　Ｏｒｇ、　Ｃ’ｈｅｍ　、　４
０．１９７５．１６５９）後、ｔ１独点１４３５〜ｌ　
４４　”Ｃ，（水から結晶）の５−（３−アジドプロピ
ル）−５２−チオフェンカルボキシアミドを得た。 ５−　（３−アミノプロピル）−２−チオフェンカルボ
キシアミドをツメチルスルホキシド中にて（Ｓ）−フエ
ニルフーチレンオキッドト共ｋ（９５℃に加熱（７た。 この混合物な水及び塩化メｙ・し・ンで６釈し、水相を
塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン相を水で洗
浄し、値ｈβナトリウム−Ｌで乾燥し、真空下で蒸発さ
せた。残渣をシリカケ゛ル上でメタノールを用いてクロ
マトグラフィーにかけ、融点９４〜９６℃の５−４３−
［［ＧＳ）−β−ヒドロキシフエネグール〕アミン〕プ
ロピル〕−２−チオフェンカルボキシアミドな１４＋た
；〔α〕６．。＝＋１９°（ｃ　＝　ｏ、　１％、ヅメ
キサン中）；ε２５６””８４９０　：　　ε２７５”
’ｌ　０７８０゜実施例２ ソメチルホキシド６８ｍ１中で５−（３−アミノプロピ
ル）−２−チオフェンカルボキシアミド５Ｗ及び（Ｓ）
−フェニルエチレンオキシド３．４　ｍｌを２６時間９
５°Ｇｖｃて攪拌した。この混合物を水２００ａｌ！に
注ぎ、塩化メチレン１５０ｍｃで３回抽出した。塩化メ
チレン溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣ケ
シυカク゛ルーヒにてエーテル／メタノールでクロマト
グラフィーにかけ、５−〔３−〔ビス−〔（Ｓ）−β−
ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕グロピル）−２−Ｆ−
オフエフ　））　／ｌ／ボキ７アミド２８５ｙを得た：
〔α”Ｊ　Ｄ＝＋７６゜（ｃ　＝　０．１８φ、ジオキ
サン中）：ＵＪ’：ε７．ア＝１０３９０ 実施例３ エタノール４．７　ｍｌ中で５−（ａ−アミノプロピル
）−２−チオフェンカルボキシアミド７５　Ｑ　ｍ・ノ
及ヒ（±）−フェニルエチレンオキシド０．４７　ｍ＋
を４時間加熱沸）揄させた。ｆ＃ｊ　！Ａ！：紮真空下
で蒸発後、’Ａ　消ｇｋシリカケ゛ル上にてエーテル／
メタノールでクロマドグシフイーにかけ、５−［：、３
−Ｃビス−（β−ビトロキシフェネチル）アミン）プロ
ピル〕−２−チオフェンカルボキシアミド４００π２を
得た；ＵＶ：ε２ｔｔ”＝１１２．５０゜実ｌイ１】例
４ ツメチルスルホキシド４００　ａ／中で５−（アミノプ
ロピル）−２−チオフェンカルボキシアミド：＋ｏｙ及
０：（Ｒ）−フェニルエチレンオキシド２　（１，２ｍ
ｌ、を９５°Ｃにて２４時間攪拌した。冷却後、混合物
を水１．３ｔで希釈し、塩化メチレン６００ｍｅで３回
抽出した。塩化メチレン溶液を水で２回洗浄し、シリカ
ゲル上にて乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上にてエーテル／メタノールでクロマトグラフィー
にかけ、５−（３−〔ビス［（〕＜）−〕β−ヒドロキ
シフェネチル〕アミン〕プロピル〕２−チオ７エンカル
ポキシアミド２１２を得た；ＵＶ−、ε、、ｅ＝９９０
０：〔α’：１Ｄ＝−６９°　（Ｃ＝０．１８％、ジオ
キサン中）。 実施例５ 実施例３に従い、メチル４−（３−アミノプロピル）ベ
ンゾエート及ヒ（±）−フェニルエチレンオキシドから
、無定形物質と［７てメチルｐ−（３−（：ビス〕（β
−ヒドロキンフェネチル）アミン〕プロピル〕ベンゾエ
ートをイＵＪだ：６２３ｓ＝１７５２０゜ 実施例６ 実施例３に従い、４−（３−アミノプロピル）−ベンズ
アミド及ヒ（±）−フェニルエチレンオキ７ドから、ｐ
−Ｃ３−Ｃビス−（β−ヒドロキシフェネチル）アミノ
〕プロビルコペンズアミドが得られた；無定形；ε２３
６＝１４２７０゜実ｍ例７ 実施例３に従い、４’−（３−アミツブｌ］ピ゛ル）−
ベンズアミ１″及び（Ｒ）−フェニルエチＶ　７　オキ
シドから、ｐ−〔３−ビス［［Ｉ（１−β−ヒドロキシ
フェネチル〕アミノ〕プロピル〕ベンズアミドが判られ
た：ε２３４”’１４２４０゜実施例８ 実力１醜例３に従い、（Ｓ）−１−メチル−３−（４−
アミノカルボニルフェニル）ゾ［１ビルアミン及び（Ｒ
）−スチレンオキシドか

【：）、無定形物質とし°ｃｚ
　　ｐ−（（Ｓ）−３−Ｌビス−〔（Ｒ）−β−ヒドロ
キシンエネグール〕アミノ〕−ブチル〕ベンズアミドが
得られた；ε２３５””１４１３０　；〔α〕２°ニー
２８°　（Ｃ二０５係、メタノール中）。 ｌ） 実力ｉ例９ 実施例３に従い、４−（３−アミノプロピル）−ベンゼ
ンスルホンアミド及Ｕ　（Ｒ）　−、ｘ、ティｌ／ンオ
キシドから、無定形物質として７）−［３−〔ビス−〔
（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル〕アミン〕プロピル
〕−ベンゼンスルホンアミドが得られた；ε２３＝１６
８２０　；　［α〕２０＝−６０゜（ｃ　＝　１．　ｏ
チメタノール中）。 出発物質として用いた４−（３−アミノプロピル）ベン
ゼンスルホンアミドは次の如くして製造することができ
た： ｐ−７ミノスルホニルペンズアルデヒドをテトラヒドロ
フラン中でジエチルシアノメチル−ホスホネート／水素
化ナトリウムと反応させて１−シフ／−２−（４−アミ
ノスルホニルフェニル）−エタンが得られ、このものを
メタノール中で触媒としてラネーコバルトを用いて水素
添加し、４−（３−アミノプロピル）ベンゼンスルホン
アミド実力１゛ロ例１０ 実施例３に従い、（”）”−１−メチル−３−（４−ア
ミンカルボニルフニＬニル）フロビルアミンＩｌｔ、Ｕ
（Ｓ）　　−フェニルエチレンオギノドから、無色の無
定形物質としてｐ−［（１０−３−４ビス〔（Ｓ）−β
−ヒドロキシフェネチル〕アミノＪブチル〕ベンズアミ
ドがイ４）られた；ε２ｓ、””１４２３０；〔α）　
’／Ｊ　＝＋　４５°　（ｃ　＝　１．　ｏ　ｑらメタ
ノール中）。 実施例１１ 実施例３に従い、〔Ｒ）−１−メナルー；ト（４−アミ
ノスルホニルフェニル）フロビルアミン及びＲ−スチレ
ンオキシドから、無定形物質と１〜でｐ　−［（Ｒ）　
−３−Ｃビス−（／＜　）−β−ヒドロキシフェネチル
〕アミン〕ブチル］ベンゼンスルホンアミドが得られた
；ε２２４””ｌ　７４１０　：〔α）　２；＝−ｔａ
　ｓｏ　（ｃ　＝　ｏ、　ｓ矛、メタノール中）。 実施例１２ 実施例３に従い、（ｊ？）−スチレンオキシド及び（Ｒ
）−１−メチル−３−（４−アミノカルボニルフェニル
）プロピルアミンから、ｐ−〔（ノゼ）−３−［ビス−
〔（〕？）−β−ヒドロキシフェネチル〕アミン〕−ブ
チル〕ベンズアミドが得うれた；ε２３４＝１４４”０
；　（α〕２°＝−９９゜ツノ （Ｃ＝　Ｏ，Ｓ％、メタノール中）。 実施例１３ 実施例３に従い、（Ｒ）−スチレンオキシド及び（，５
）−ｔ−メチル−３−（４−アミノスルホニルフェニル
）プロピルアミンから、無定形物質としてｐ−（（Ｓ）
−３−（ビス−〔（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル〕
アミン〕ブチル〕ベンゼンスルホンアミドが得られだ；
ε２３２”’１４８２０：〔α）　２０　＝＝　−１３
°　（Ｃ＝　Ｏ，Ｓ％、メタノール中）。 出発物質として用いた（Ｓ）−１−メチル−３−（４−
７ミノスルホニルフエニル）−ソロビルアミンは次の如
くして製造することができた：４−（４−アミノスルホ
ニルフェニル）フタノン−２ケ、水忙分）ｒｌ　Ｌなか
らトルエン中で（，５°）−（−）−α−フェニルエチ
ルアミン及びＩ牝／７．１，１．’とシ、て７）−トル
エンスルホン酸と反Ｌｒスさせ、シッフ（Ｓ　ｃｈｉｆ
ｆ’ｓ　）塩基、（Ｓ）−＃−（ｒｌ−メチルベンノル
）−１−メチル−３−（４−アミノスルボニルフェニル
）プロピルイミン４（！ｊた。このイミンをラネーニッ
ケルの存在下においてメタノール中で水素重加し、Ｎ−
（α−メチルベンノル）−１−Ｊ−１−ルー　３−　（
４−アミノスルホニルフェニル）プロピルアミンの光学
的異性体の混合Ｉ（ｍ奢イ↓ｔた。このアミンをシュウ
酸によってシュウ敵塩型に転化し、このものを２回結晶
させ、ｔ、・ｋ１４１２３〜１２７℃の純（５）−１−
メチル−３−（４−アミノスルホニルフェニル）７８０
ビルアミンシュウ酸塩を得だ；〔α〕万一−６８°　（
ｃ　＝　１．０俤、メタノール中）。この物質をアルコ
ール中で水素圧４パール下にて６０゛′Ｃで２４時間水
添分解し、純（Ｓ）−１−メチル−３−（４−アミノス
ルボニルフェニル）プロビルアミンヲ得り。 実施例１４ エチレンオキシド５　ｍｅを９０％エタノール２０ｍ１
中のｐ−［ａ−４［（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル
〕アミン〕プロピル〕ベンズアミド１．０１の０℃に冷
却１〜だ懸濁液に攪拌しながら加えた。 ＋５゛Ｃで３０分間痘押した後、全てのものが溶解し、
この溶液を更に２０時間＋５パｃに保持した。 処理するために、溶媒及び過剰量のエチレンオキシドを
真空下で蒸発によって除去し、残渣をソリカケ゛ル１０
０２上でクロマトグラフィーにかけた。 酢酸エチル／メタノール（９５：５）によって純無定形
ｐ−（ａ−（（２−ヒドロキンエチル）−（（，１？）
−β−ヒドロキシフェイ、チル〕アミン〕グロビル〕ベ
ンズアミド’ｏｙ”：？’　ｌ’ｔｒ＃ｉｌｌすること
ができ／こ；　（ｔｘ　ニブ；慝−，ｓ　４°　（ｃ”
　（１，５％、メタノール中）；ｅ２３１１＝１３７０
００実７１ｉ［ｉ例１５ 実施例３に従い、（Ｓ）−１−メチル−３−（４−メチ
ルアミツノＪルポニルフェニル）プＬ１ビルアミン及び
（／ｌ’）−スチレンオキノドから、無定形物質とｊ〜
でｐ−［（Ｓ）−３−［ビス−（（１０−α−ヒドロキ
シフェネチル］アミン〕ブチル］−Ｎ−メチルベンズア
ミドが１４ｔられた；〔α〕ガーー２２°　（ｃ　＝　
１．　ｏ　・ん、メタノール中）；ε２ｓ５’＝　１　
２８００゜ 実施例１６ 実施例１４に従い、ｐｌ：３−［Ｌ（／＜）−β−にニ
トロキシフェネチル〕アミン〕ノ０ロビル〕ベンズアミ
ド及びプロピレンオキシド（１，２−エポキンプロパン
）から、無定形物質としてｐ−［：３−Ｌ：［（Ｒ）−
β−ヒドロキシフェネチル〕−〔（Ｒ，，５）−２−ヒ
ドロキシグロビル〕アミン〕プロピル〕ベンズアミドが
得られた；〔α〕■＝−４０°　（ｃ　＝　０．４％、
メタノール中）。 実施例１７ 実施例１４に従い、ｐ−［：（Ｓ）−３−［［（Ｓ）−
β−ヒドロキシフェネチル〕アミン〕ブチル〕ベンズア
ミド及びエチレンオキシドかう、油としてｐ−Ｃ（Ｓ）
−３−（（２−ヒドロキンエチル）−［（／？）−β−
ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕ブチル〕ベンズアミド
が得られた：［α］：＝−ｔｓ°　（ｃ　＝　０．５　
％、Ｊり／−＃中）。 実施例１８ 実施例１４に従い、ｐ−Ｃ（Ｒ）　−３−（［（Ｒ）−
β−ヒドロキシフェネチル〕アミン〕ブチル〕ベンズア
ミド及びエチレンオキシドから無色の油として、７）−
［（１−：う−〔２−ヒドロキンエチル〕−Ｃ（）７）
−β−ヒドロキ７ノエイ、チル〕アミン〕グチル〕ベン
ズアミドが得［っれた；〔Ｃ１］　’７３　””　−７
６°　（ｃ　＝　０．３　ｑ６、ｌ　ｌ　／　−ル中）
。 実施例１９ テトラヒ）゛ロンラン６０　ｒａｔ、中（’　５−　［
３−（ビス−（（Ｒ）−β−ヒドロギシフエ不チルＪア
ミノ〕ゾロピル〕−２−チオフェンカルＨＳキ７アミド
３５　Ｑ　ｍ・、・及び水素化リヂウムアルミニウノ・
３００・・ｌゾを還流下で１．５時間沸ＩＦ＜させた。 この（１１゜合物付注意して２Ｎ水１−＋【化す）　Ｉ
Ｊウム治故で処理し、エーテルで３回抽出し／Ｃｏエー
テル浴ｔｊ・Ｌｈ水で洗浄し７て中性にし、乾燥［２、
そ（７て蒸発させた。 残治をシリカケ゛ル上でメタノールによってクロマトグ
ラフィーにかけ、５−［３−［ビス−［（／＜）−β−
ヒドロキシフェネチル〕アミン］プロピル〕−２−アミ
ノメチル−チオフェン６５０Ｉ・５ノヲ・得ノ乙。 実施例２０ 実ｈｆｕ例ｔ４に従い、ｐ−〔３−ＣＣ（Ｒ）−β−ヒ
ドロキシフェネチル」アミノ〕プロピル〕ベンゼンスル
ホンアミド及びエチレンオキシドから、無色の油として
ｐ−〔３−［：（２−ヒドロキシエチル）−［（Ｒ）−
β−ヒドロキシフェネチル〕アミン〕プロピル〕ベンゼ
ンスルホンアミドが得られた；〔α〕２１）＝−３９°
　（ｃ　＝　０．３係、メタノール中）；ε２２４　＝
　１４７２０゜出発物質として用いたｐ−〔ａ−［（Ｒ
）−β−ヒドロキ／フェネチル〕アミノ〕プロピル〕ベ
ンゼンスルホンアミドは次の如くして製造するごとがで
きた： ４−（３−アミノプロピル）ベンゼンスルホンアミド２
０２、（Ｒ）−スチレ／オキシド１６．８２及びアセト
ニトリル５００　ｒｈｅの混合物を還流下で４０時間加
熱した。次に溶媒を真空下で蒸発によって除去し、残渣
勿シリカケ゛ルＩ　Ｋｙ　」−でクロマトグラフィーに
かけた。クロ１コホルム／？？−クロパノール／２５・
μｓアンモニア（１６（１０：　ｔ　ｏ　。 ：４）により、Ｆ１□に点１６５〜ｌ　ｆｉ　６°　（
アセトニトリルから結ＩＭ＋　）　ノ純ｐ−〔３−Ｅｌ
：　（／＜ｍ！−ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕プロ
ヒル］ヘンゼンスルホンアミド８３グント１ト１：１「
することができ／こ。〔α）”＝−１３，４°　（ｃ　
＝　１．０φ、メタソール）；ε２２４　＝１４７１０
゜ 実施例２１ 実施例３に従い、４−（３−アミノプロピル）ベンゼン
ニトリル及び（Ｒ）−スチレンオキシドから、無色の油
としてｐ−［−Ｃビス−〔（Ｒ）−β−ヒドロキシフェ
ネチル〕アミノ］グロビル〕ベンゾニトリルが得られだ
；〔α］　２０−−　ｓ　７゜（ｃ　＝　０．４８チ、
メタノール中）；ε２３２　＝１７５７０゜実ＭＩｊ例
２２ 実施例３に従い、メチルｐ−〔（Ｒ）−２−アミノプロ
ピルツーβ−メチル−シンナメート及び３−トリフルオ
ロメチル−スイレンオキシドから、メチルｐ−［（／＜
）−２−ビス−［（Ｒ５）−β−ヒドロキシ−ｍ−（）
リフルオロメチル）フェネチル〕プロピル〕−β−メチ
ルーンンナメートが得られた；〔α’：ｌ　２０−−５
３°　（ｃ　＝　０．２チ、メタノール中）：６２７６
　＝　１８５００゜実施例２３ 実施例３に従い、７１−［（Ｓ）−２−アミノ−プロピ
ル〕安息香酸及び（／？）−スチレンオキシドから、ｐ
−［（Ｓ）−２，２−ビス−〔〔（Ｒ）−β−ヒドロキ
シフェネチル〕アミン〕プロピル〕安息香倣が得られた
；〔α）　２０　＝＝　−ａｏ　（ｃ−０、５％、メタ
ノール中）；ε１３　＝１１７００゜実施例２４ 実施例３に従い、ｐ−〔（Ｓ）−２−アミノプロピル〕
ベンズアミド及びスチレンオキシドから、ｐ−［（Ｓ）
−２＋２−ビス−［：ｉ／ｌ’）　−β−ヒドロキシフ
ェネチル〕アミン〕プロピル〕ベンズアミドが得られた
；〔（χ）　２０−−１°　（ｃ＝／） ０．８チ、メタノール中）；ε２２．：１１７００゜実
施例２５ 実ＪＪａｉ例４と同様いニして、（ｌＩＳ）−！１−（
３−アミノブチル）−２−チオフェンカルボキシアミド
及ヒ（ｊ＜）−フェニルエチレンオＡ・シトから、５−
（（Ｒ５）−３−（ビス−［（／イ）−β−ヒドロキシ
フェネチル〕アミン〕ブチル］−２−チオフェンカルホ
キジアミドが得られた；〔α］Ｄ＝−９０°　（ｃ　＝
　０．１係、ジオキシン中）；ＵＶ：ε２７７　””１
１１００　：ε２．　＝４７００゜出発物質として用い
た（／ｌ’５）−５−（３−アミノブチル）−２−チオ
フェンカルボキシアミドは次の如くしで製造することが
できた。 ４−（５−アセチル−２−チェニル）−２−ブタ／　ン
（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｃｌｒｏｎ　３５．１９７９．３２
９）全塩化メチレン中でエチレングリコール、トリエチ
ルオルトホルメート及びｐ−トルエンスルポン酸と反応
させ、メチル５−〔２−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エチル〕−２−チェニルケトンを得
た。次亜臭素酸ナトリウムで酸化し、次に加水分解し、
５−（：（−オキソブチル）−２−チオフェンカルボン
酸をイ仔た。水素化ホウ素ナトリウムにより、５−（３
−ヒドロキシブチル）−２−チオフェンカルボン酸が得
られ、このものをツメチルアセトアミド中にてヨウ化メ
チル及び炭酸ナトリウムによってメチルエステルニ転化
した。ビリノン中にてｐ−トルエンスルホクロライドで
処理し、ツメチルスルホキシド中でナトリウムアンドと
反応させ、メチル５−（３−アンドエチル）−２−チオ
フェンカルボキシレートが？１られ、ケン化によってヌ
・Ｊ応する酸が得られた。このＣ１ンを塩化チオニルで
ノ、・凸ｌ１１　ｊ、てｔｔ’、：　）：ｘ　１１ニア
１勿が得られ、このものからエーテル中の砲アンモニア
によって５−　（３−アンドエチル）−２−ヂオフエン
力ルポキシアミドを得た。アヅド是（ｉ−）リフェニル
ポスフインで貸元し、次に二加水分解り、　、（、；ｙ
Ｈ（点６５〜７５°にの（Ｒ５）−５−（３−アミツブ
デル）−２−チオフエ／カル７１？キノアミトイ＠−＋
：ｔた；Ｃ２，。＝　７７８０　：ε２７＊　””９９
０　Ｑ。 実ＭＩｊ例２６ 実施例２５と同ｔ＝１にして、ｐ−（２−アミノエチル
）−ベンズアミド及ヒ（／＜　）−フェニルエチレンオ
キシドから、ｐ−Ｃ２−Ｃビス−Ｃ（／ｌ’）−β−ヒ
ドロギシフエネチル〕アミン〕エチル〕ベンズアミドが
得らレタ；〔α］ＩＪ−−５９゜（ｃ　＝　０．１％、
ジオキサン中）：ＵＶ：Ｃ７，４−１３５００゜ 出発物質として用いたｐ−（２−アミノエチル）ベンズ
アミドは次の如くして製造することができだ： ｐ−（２−ブロモエチル）アセトフェノン（Ｊ。 Δ、Ｃ，Ｓ、６２．１９４０．１−１３　ｓ　）をヅメ
チルスルホキシド中でナトリウムアンドと反応させ、ｐ
−（２−アンドエチル）アセトフェノンを生成させた。 次亜臭素酸ナトリウムで酸化し７てｐ−（２−アンドエ
チル）安息香酸（融点１３０〜１３１℃、アセトン／ヘ
キサンから結晶）が得られ、このものを塩化チオニルに
よって対応する酸塩化物に転化した。この酸塩化物をア
ンモニアで処理し、ｐ−（２−７ソドエチル）ベンズア
ミドを得だ。 トリフェニルホスフィンで処理し、そして加水分解し、
融点１３２〜１３３℃（エタノールから結晶）のｐ−（
２−アミノエチル）ベンズアミドを得た。 実力９１例２７ 実施例４と同様にして、（１１′）−フェニルエチレン
オキシド及び５−（２−γミノエチ／ｌ／）−２−チオ
フエン力ルホギシアミドから、５−〔２−〔ビス−〔（
Ｒ）−β−ヒトＬ１キシソエネチル」アミノ〕エチル〕
−２−チオフェンカルホキ７アミドが得られた；〔α〕
５；＝−６１０　（ｃ＝ｏｌφ、ジオキサン中）；ε２
７７　””ｌ　０５６００出発物質と［７て用いた５−
（２−アミノエチル）−２−チオフェンカルボキシアミ
１１次の如くしてｊＪ！！造することができた： ２−（２−チェニル）エチルｐ−トルエンスルホネート
（Ｊ、Δ、（、’、５．９ｓ、１９７３．１２４７）塩
化アセデル及び塩化アルミニウムを塩化メチレン中で反
応させ、２−（（５−アセチル−２−チェニル）エチル
ｐ−トルエンスルホネート（Ｆ地点１１１〜１１２℃、
エタノールから結晶）を得た。このものをヅメチルスル
ホキシド中にてナトリウムアンドで５−（２−アンドエ
チル）−２−チェニルメチルケトンに転化した。次亜臭
素ｒ１対ナトリウムで酸化し、融点５３〜５５°０の５
−（２−アンドエチル）−２−チオフェンカルづ？ン酸
ヲ得た。この酸を塩化チオニルで処理し、対応する酸塩
化物が得られ、このものをアンモニアで処理Ｌ、５−（
２−アンドエチル）−２−チオフェンカルがキシアミド
（融点１０４〜１０５℃、エタノールから結晶）を得た
。このアミドとトリフェニルホスフィンとの反応及び加
水分解により（Ｊ。 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４０．１９７５．１６５９）、
融点１３４〜１３６℃（アセトニトリルから結晶）の５
−（２−アミンエチル）−２−チオフェンカルボキシア
ミドを得た。 実施例２８ 実施例４と同様にＲ７て、（Ｒ）−フェニルエチレンオ
キシド及び５−（（／ｌ’）−２−アミノフ０ロビル〕
−２−チオフェンカルボキシアミドから、５−（（＃５
）−２−［ビスＪ−［：’（Ｒ）　−β−ヒドロキシフ
エネチル〕アミン〕プロシ４゛ル〕−２−チオフェンカ
ルホキシアばドがイ二にられ／こ；〔α〕男＝−５８°
　（ｃ＝ｏ１φ、ソオキザン中）；ε２□。＝８４５０
゜ 出光１１勿ｌノｆとし７て用いた５−［：（＃５）−２
−アミノゾロピル〕−２−チオフェンカル７」−゛キン
アミドは次の如くｊ−で製造することができプｃ：α−
メチルー２−チオフェンエタノール（Ｊ。 Ａ、Ｃ１Ｓ、６４．１９４２．４７７）、塩化アセデル
及び塩化アルミニウムを塩化メチレン中で反応させ、（
／？５）−２−（ｓ−アセチル−２−チェニル）−１−
メチルエチルアセテートを得だ。このものをメタノール
中にて水酸化ナトリウムでケン化し、５−〔（Ｒ５）−
２−ヒドロキシゾロビルヨー２−チェニルメチルケトン
が得られ、このものヲ続いてｐ−トルエンスルホクロラ
イドと反応させ、融点１０１〜１０３°Ｃの（Ｒ，５）
−２−（５−７セチルー２−チェニル）−１−メチルエ
チルｐ−トルエンスルホネートを得た。このものからジ
メチルスルホキシド中でナトリウムアンドにより、５−
［（Ｒ８）−２−アヅドプロビル〕−２−チェニルメチ
ルケトンが得られ、このもの全水酸化ナトリウム中の臭
素で酸化し、５−〔（Ｒ５）−２−アヅドプロビル〕−
２−チオフェンカルボン酸を得た。この酸を塩化チオニ
ルによって対応するｌｌ塩化物に転化１−１このものか
ら、アンモニアで処Ｊ甲して融点７９〜８０℃（エーテ
ルから結晶）の５−（（Ｒ５）−２−アソドプロビル〕
−２−チオフェンカルボキシアミドを得た。このアミド
をトリフェニルホスフィンで処理し、加水分解し、融点
９１〜９２℃（アセトニトリルから結晶）の５−〔（〕
＜５）−２−アミノゾロピル］−２−アオンエンカルボ
キシアミ１°＞ｒｌ）た。 実施例２９ 実施例４と同様にし７て、（Ｒ５）−５−（３−アミノ
ブチル）−２−チオフェンカルホキ／アミド及びｍ−（
）リフルオロメチル）フ：ｒ−ニルエチレンオキシドか
ら、５−［（／ｒＳ）−３−（ビス、−（（ｌ？Ｓ）−
β−ヒドロキシ−？７ｚ−（トリフルオロメチル）フェ
ネチル〕アミン〕ノｆ−）し」−２−チオフェンカルボ
キシアミドがＩｉｔられた：ε２７１！＝１１８４０゜ 実施例３０ エチル（Ｅ）−５−（（Ｊ＜Ｓ）　−２−γミノン。 ロビル〕−β−メチルー２−チオフェンアクリレート５
Ｖ及’０：ｍ−（トリフルオロメチル）フェニルエチレ
ンオキシド３．７１をツメチルスルホキシド５０ｍｅ中
にて９０゛じて２２時間’ｈｒ−拌した。更にｍ−（ト
リフルオロメチル）フェニルエチレンオキシド１．２３
　ｒを加え、仁の混合管を９０℃に更に１９時間加熱し
た。処理を実施例４と同様にして行った。ブリカケ゛ル
上でクロマトグラフィーにかけ、エチル（Ｅ）−５（（
Ｒ５）−ｚ−（ビス−［（／？、５）−β−ヒドロキシ
−ｔｎ−（トリフルオロメチル）フェネチル〕アミン〕
フ０ロビル〕−β−メチル−２−チオフエンアクリレ−
トケ得た。 ε３２３＝１７３１０゜ 出発物質゛として用いたエチル（Ｅ）−５１（Ｒ５）−
２−７ミノプロビル〕−β−メチル−２−チオフェンア
クリレートは次の如くして製造することができた： ｓ−［（Ｒ５）−２−ヒドロキシグロビル〕−２−チェ
ニルメチルケト／及びトリエチルホスホノアセテートを
アルコール中でナトリウムエチレートの存在Ｔにおいて
反応させ、エチル（Ｅ）−５−（（／＜５）−２−ヒド
ロキシプロピル」−β−メチル−２−チメフエンアクリ
１−７−　トロ・イ」Ｉた。 このものから、ｐ−トルエンスルホク「１：ンイドとの
反応により、エチル（Ａ′）−β−メチル−５−［（Ｒ
５）−２−［（ｐ−）ルエンスルホニル）オキシ］フ０
ロビル〕−２−チオノ」−ンアクリＶ−ト（融点１２　
ｔ　”Ｃ，Ｊ、４化メチレン／アルコールかう結晶）を
得だ。このエステル・ｒ、：ヅメチルスルホキシド中で
ナトリウムアジドと反応させ、エチル（Ｅ）−ｓ−［（
Ｒ５）−２−アジドノロ１２″ル〕−β−メチル−２−
チオフェンアクリレートをイｉすた。徒者のエステルを
トリフェニルホスフィンで還元し、そして加水分解し、
エチル（，１シ）　−５−［（Ｒ，５）−２−アミノプ
ロピルｊ−β−メチル−２−ヂオネフエンアクリレ−１
−＊：　ｉＡｒ　ｆｆｊ＝　した。 実Ｍ（＋例３１ 実施例３０と同様にして、エチル（／４　）　−５−（
（Ｒ８）−３−アミノブチルツーβ−メチル−２−チオ
フェンアクリレート及び（Ｒ）−フェニルエチレンオキ
シドがら下布シのものが得られた：エチル（Ｅ）−５−
Ｃ（１？）−３−Ｃビス−（１？　）−β−ヒドロキシ
フェネチル〕アミン〕ブチル〕−β−メチル−２−チオ
フェンアクリレート；〔α〕２ん＝−１２６°　（Ｃ二
〇署ヴ、ジオキサン中）；ε３２．　＝　１９０３０　
：及びエチル１）−ｓ−（（Ｓ）−３−〔ビス−（Ｒ）
−β−ヒドロギシフエネチル〕アミン〕ブチル〕−β−
メチル−２−チオフェンアクリレート；〔α）２０＝−
４ｏ°　（ｃ　＝　ｏ、　ｌチ、ソオギサン中）；εｑ
、３−”１８０５０゜ 出発物質と［７て用いたエチル１）−５−（：（Ｒ８）
−３−アミノブチルツーβ−メチル−２−チオフェンア
クリレートは次の如くして製端することができた： （Ｒ５）−４−（２−チェニル）−２−ブタノ−ル　（
Ｃ’ｏｌｌ　　、　（、’ｚｅｃｋ　、　Ｃ’ｈｅｍ　
　、　（、”ｏ　ｍ１ｎ、、　　　４　１　．１９７６
．４７９　）、塙化アセチル及び１１九Ｎ什アルミニウ
ム忙ｊ、ｊ４化メチレ／中で反応さ−ｔ−ｕ−，（Ｒ，
５）−３−（５−アセチル−２−チェニル）−１−メチ
ルグロビルアセテートを得た。このもの看−メタノール
中にて水ｃ′１５″２化ナトリウムてケン化ｊ、、（Ｒ
，５）−５−（３−ヒドロキシブチル）−２−チェニル
メチルケトンを得た。これをアルコール中でナトリウム
アルコレートの存在ドにおいて、トリエチルホスホノア
セテートと反応すせ、エチル（Ｅ）　−５−（（ｔ（Ｓ
　）　−３−ヒドロキシブチル〕−！−メチル−２−チ
オフェンアクリレート’＃：イ４７だ。ｐ−トルエンス
ルホクロライドとの反応、次いでナトリウムアンドで処
、ｉ！ｌ！　して、エチル（１ツ）−５−〔（Ｒ５）−
３−アジドブチル）］−］／／−メチルー２−チオノエ
ンアクリレートｋＪ４ｉた。このものかう、トリフェニ
ルホスフィンとの反応、次に加水分解によって、エチル
（Ｅ）−ｓ−［（Ｒ５）−３−アミノブチルシーβ−メ
チル−２−チオフェンアクリレートを得た；ε３２０＝
１７４６５゜実施例３２ 実施例４と同様にして、？ｘ−（）リフルオロメチル）
−フェニルエチレンオキシド＆Ｕｐ−（２−アミノエチ
ル）−ベンズアミドから、ｐ−’Ｃ２−〔ビス−〔（Ｒ
８）−β−ヒドロキシ−ｍ−（トリフルオロメチル）フ
ェネチル〕アミン〕エチル〕ベンズアミドが借られだ；
ε２３２−１４２ｏｏ０実施例３３ 実施例４と同様に［７て、（ｌ？）−フェニルエチレン
オキシド及び２−アセチル−５−〔（Ｒ５）−２−アミ
ノプロピルコチオフェアから、５−Ｃ１，５）−２−〔
ビス−〔（Ｒ）−β−ヒドロキ／フェネチル〕アミン〕
プロピル〕−２−ｙ−エニルメチルケトンが得られた；
［］２０＝−４６゜（ｃ　＝　０．１％、メタノール中
）：６２０１１””１０４００；ε２６３”７２５０゜ 出発′白質としで用いた２−アセチル−５−〔（１？５
）−２−アミンジ「】ビル］チオフエ／は、５−（ｌ＜
５）−２−アジドプロピル：］　−２−チェニルメチル
ケトンをトリフェニルホスフィンと反応させ、θ（にこ
の生成ｌ物音アンモニア水で）１１１水分１′＋’ｆ　
ｔ。 て製造することができた。 実施例３４ 実施゛レリ３０と同様にして、エチル（）＜）−５−（
（ｌ＜５）−２−アミノソ′ロビル）−β−メチル−２
−チオフェンアクリレート及び（Ｒ）−フェニルエチレ
ンオキシドから下ｉ己のものがイ□Ｉられだ：エチルー
（Ｌ）　−５−１１（Ｒ）　−２−（ビス−Ｃ（／＜）
−β−ヒドロキシフェネチル〕ｆミノＪグロビル」−β
−メチル−２−チオフェンアクリレート；〔α：）　２
，０　＝−７６°　（ｃ　＝　０．１条、メタノール中
）；ε３２４＝１８６９０：及びエチル（１−５−（（
Ｓ）−２−［ビス−［：１Ｒ）−β−ヒドロキシフェネ
チル〕アミン〕プロピル〕−β−メチル−２−チオフェ
ンアクリレート；〔α〕２０＝−ト１８°　（ｃ　＝　
ｏ、　１％、メタノール中）；ε３２５−１８２５０゜ 実施例３５ 実施例３０と同様にして、メチル５−［（Ｒ５）−３−
アミノブチル〕−２−チオフェンカルボキシレート及σ
（Ｒ）−フェニルエチレンオキシドから下記のものが得
られた： メチル５−Ｃ（Ｒ）−３−〔ビス−〔（Ｒ）−β−ヒド
ロキシフェネチル〕アミン〕ブチル〕−２−チオフェン
カルボキシレート；〔α）　２０＝一１０３°　（ｃ　
＝　０．１％、メタノール中）；ε２７゜＝１３１８０
：ε２５５””９５４０　：及びメチル５−［：（，５
）−３−［ビス−１／＜１β−ヒドロキシフェネチル〕
アミン」ブチル）−２−チオフェンカル−？キシレート
＝　（ｔｔ　）　２０　＝一１８°　（ｃ　＝　０．１
％、メタノール中）；６２７ｇ　”’　１２１５　＋１
　；ε２５！ｌ　””　８　！ｌ　ｌ　４゜出発Ｉ＋５
ｉ　ｔ＜ｊとして用いたメブール５−（（／＜５）−３
−アミツブデルＪ−２−チオフェンカルボキシレートは
、メチル５−（３−アジドブデル）−２−チオフェンカ
ルボキシレートτビリソン中でトリフェニルホスフィン
と反応させ、そして反応生成物を閾アンモニア加水分＋
ｎＩしてメチル５−［（Ｒ，５）−３−アミノプチルニ
ー２−チオフェンカルボキシレートを生成させることに
よって製造することができた；ε、、、＝ｌ　１２８０
　；Ｃ２，４−８７６０゜ 実施例３６ 実施例２に従い、メチルｐ−（３−アミノプロビル）ベ
ンゾエート及ヒ（Ｒ）−スチレンオキシドから、無定形
物質として、メチルｙｙ−〔ビス−（（Ｒ）−ヒドロキ
シフェネチル〕アミノ〕グロビル〕ベンゾエートが得ら
れた；〔α〕〃＝−６０°　（ｃ　＝　１．０係、メタ
ノール中）：６２３８＝３７７００ 実施例３７ 実施例２に従い、ｐ−［：（Ｒ）−２−アミノグロビル
〕ベンズアミド及び（Ｒ）−スチレンオキシドカラ、無
定形状のｐ−［（１−２−Ｃビス−［（／？）−β−ヒ
ドロキシフェネチル〕アミン〕グロビル〕ベンズアミド
が得られり；〔α〕２°＝一１０２°　（ｃ＝０．７１
％、メタノール中）；ε２３２＝１３７８００ 実施例３８ 実施例２に従い、（Ｒ）−１−メチル−３−（４−アミ
ノカルボニルフェニル）フロビルアミン及びｍ−）リフ
ルオロメチル−スチレンオキシドから、無定形物質とＲ
７て、ｐ−［（／＋’）−：（−（：（宥Ｓ）−β−ヒ
ドロキノ−ｒｒＬ−（トリフルオロメチル）フェネチル
〕アミノ〕ブデルＪベンズアミドがイＩＬ　られ／こ　
；　　〔α　］　　’、５’　−−２ｏ　　’　　　（
ｃ　　＝＝　　１．　　ｒｌ　　後、メタノール中）；
ε２ｇ５＝１４！Ｊ９０゜実ガ１１．ｉ例３９ 実施例２に従い、メチルｐ−（（＃）−２−１ミノプロ
ピル〕ベンゾエート及びスチレンオキシドから、メチル
ｐ−［２−［ビス−Ｃ（，１０−ヒドロキシフェネチル
〕アミノコシ′ロビル〕ベンゾエート（無定形）が得ら
れた；〔α］２″＝−９１０１ノ （Ｃニ０６係、メタノール中）；ε７．、＝＝１５７２
０゜実施例４０ クロロホルム１００　ｍｔ中の４−アミノ−３，５−ソ
クロロフエナシルプロマイド１３．６７及び（Ｒ）、−
ｘ−メチル−３−（４−アミノカルボニルフェニル）−
プロピルアミン４．６２の７Ｍ　合物ｔ３時間５０℃に
加温した。この混合ｌ吻ｒ真空下で蒸発させ、残渣をメ
タノール２００　ｍｔ及び水７０ｔｎｌに溶解し、これ
に水２０ｍｅ中の水素化ホウ素ナトリウム３．０２の溶
液を、温度が２０℃以上に上昇せぬように氷で冷却し且
つ攪拌しながら滴下した。添加終了後、混合物を５〜ｌ
Ｏ℃で更に２時間攪拌し、次に氷水に注き゛、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン抽出Ｙｉｋから単離した
物質をシリカケ゛ル上でクロマトグラフィーにかけた。 クロロホルム／　ｎ　−ｆロＡノール／２５％アンモニ
ア（１０００：１０：ｌ）によって、無定形状で純ｐ−
ｒ：（Ｒ）−３−〔ビス−（（Ｒ８）−４−アミノ−３
，５−ソクロローβ−ヒドロキシフェネチル〕アミノ〕
ブチル〕ベンズアミドが得られた：〔α〕か＝−４６°
　（ｃ＝ｉ、ｏヂ、メタノール中）；ε２４２＝３１０
８０；ε、ｏ、＝７２５００実施例４１ Ｓ　、＆ｆ４　例２に従い“、（１−スチレンオキシド
及び２−（３，４−ソメトキンフェニル）−Ｌデルアミ
ンから、無定形状でα、α’−（〔（３，４−ソメトキ
シソエニル）イミノ〕ソメチレン〕ビス−〔〔（Ｒ）ベ
ンツルアルコール〕がイ！）　ラＪＬ　＊　：〔α〕２
０−−５２°　（ｃ　＝　ｔ　ｏっ６、メタノール中）
；ε２．。＝１］１１２０：ε２．。＝　３　（＋　９
０゜実施例４２ 実力山伏２に従い、４−ペンツルオキ７スチレンオキ／
ド及び２−（３，４−ノメトキシンエニル）エチルアミ
ンから、無足形状でα、α′−（ｃ　３　。 ４−ノメトキ７フェニル）イミノ〕ノメチレン〕ビス−
〔（ｌ？５）−ｐ−ペンソルオキシーベンノルアルコー
ル〕が得られた；ε２２６　＝３７９　：ｌ　Ｏ１ε２
，４＝６９７０、ε２８゜＝６６１０゜実施例４３ 次の組成を有する錠剤を普通の方法で製造した：ベンズ
アミド　　　　　　　　　　　２５Ｏｎクラクトース　
　　　　　　　　　　　　２００　ｒＬ！９トウモロコ
シ殿粉　　　　　　　　　　３００〜トウモロコシ殿粉
ベース）　　　　　　　　５０１１１ジステアリン酸カ
ルシウム　　　　　　　　５　＃Ｉ６ｔリン酸二カルシ
ウム　　　　　　　　　　４５１１１２実施例４４ メタノール２　ｍｅ中のｐ−〔（〕？）−３−〔ビス−
（（／＜）−β−ヒドロキシフェネチル〕アミン〕ブチ
ル〕ベンズアミド２１６ｍりの溶液を７マル酸５８ｍ９
と反応させた。この溶液に１０ｒｎｌのエーテルを６≦
加した後、ｐ−（（Ｒ）−３−（ビス−〔（Ｒ）−β−
ヒドロキシフェネチル〕アミン〕ブチル〕ペンズアミド
フマレイト、２１０　ｍｇカ？’４られ１このものはア
セトニトリルから結晶化１〜プこ後、９２−９５°のｌ
、ｉｊ１点；〔α」′！１１．二＝　−８１゜ｌ） （ｃ　＝　１．　ｏ、メタノール中）；ε２＋１４”’
１７４００を４了してい人、。 実施例４５ 実施例４４の方法と同様にして、！”ｌ’！　／、′、
１．１２７−１２ｏ’（メタノール−ニーデル１１＋）
；〔ｌχ」″。−１） 一７８°　（ｃ　＝　Ｏ，ｓ、メタノール中）；ε２１
２−１６９００のｐ　−［１’　（Ｒ）　−：（−（ビ
ス−〔（〕く）−〕β−ヒドロキンフエネメチ〕アミノ
〕ブチル〕ベンズアミドマレエイトケた。 ’Ｆ’ｌ’　作出願人　　　エフ・ホフマン・う・ロゾ
ユ・つ／ト・コンパニー・アクチェンケゞゼルシャフト
Ｃ０７Ｃ９３／１４　　　　　　　　　　　　　６９５
６−４１０１１０４　　　　　　　　　　　　　６９５
６−４１０３／２９　　　　　　　　　　　　　７３７
５−４１０３／４４　　　　　　　　　　　　　７３７
５−４１２１／７８　　　　　　　　　　　　　７７３
１−４１４７１０６　　　　　　　　　　　　　６６６
７−４Ｃ０７Ｄ　３３３／２０　　　　　　　　　　　
　　８２１４〜４・３３３／２４　　　　　　　　　　
　　　　８２１４−４３３３／３８　　　　　　　　　
　　　　８２１４−４優先権主張　＠１９８３年５月２
７日■スイス（ＣＨ）■２８９７７８３−〇 ０発　　明　者　マルセル・ミュラー スイス国４４０２フレンケンドル ブクエレンベーク１〇 ＝３４：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、ｎは１〜５の整数を表わしｔ ＸｌはフェニルまたはＲ１、Ｒ２及びＲ３で一１二また
   は三置換されたフェニルを表わし；Ｘ２は水素、低級ア
   ルキル、フェニルまだは７？ｌ、１＜２及びＲ３で−、
   二または三置換されたフェニルを表わし； Ｙは水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、カルボキ
   シまたハ低級アルコキシカルボニルを表わし； Ｚは式 ％式％ ７？ｌ、Ｒ２及びＲ３は水素、ハロケ・ン、ヒドロキシ
   、ペンノルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
   ドロキシメチル、アミン、アシルアミノ、低級アルコギ
   シベンジルアミ／“、ニトロ、カルバモイル、トリフル
   オロメチル寸たは低級アルキルスルホニルメチルを表わ
   し； ｌ？４、Ｒ”及びＲ１′１は水素、低級アルキル、低級
   アルコキシ、低級アルカノイル、カルボキシ、シアノ、
   ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アシルオキシ
   または基 −Ｃ（Ｒ’）　＝Ｃ（Ｒ’）ＣＯＯＲ８、−５０２Ｒ’
   、−ｃ（ｏ＞ｒもしくは−Ｃ１ｉ２Ｒ”を表わし、ただ
   し、Ｉ？５がヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アル
   コキシを表わす場合には、Ｒ４は水素を表わさないもの
   とし； Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素または低級アルキルを表わし
   ； Ｒ９はアミノ、モノー低級アルキルアミノまたは基Ｒを
   表わし； Ｒはノー低級アルキルアミノ、ピペリソノ、モルホリノ
   、チアモルホリノ、ピペリソノまたは低級脂肪族、脂環
   式もしくは芳香脂肪族アルコールのエーテル基またはフ
   ェノールのエーテル基を表わし；そして Ｒ′。は基Ｒを表わし、そしてＲＩ、Ｒ２及びＲ３が水
   素、ハロゲン、ヒドロキシ、ペンツルオキシ、低級アル
   キル、低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、アミン、低
   級アルコキシペンツルアミノ棟たけトリフルオロメチル
   を表わし、ぞし、て同時にＹが水素、低級アルキル丑た
   はヒドロキシメチル勿表わす場合には、Ｒ′。はまたア
   ミノまたはモノー低級アルキルアミノを表わすこともで
   きる、 の化合物及びその生鹿学的に許容し７得る塩。 ２、　　Ｊ？’が水素を表わし；Ｒ２及びＲ３が水素、
   ハロゲン、ヒドロキシ、ペンツルオキシ、低級アルキル
   、低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、アミン、アシル
   アミノ、低級アルキルベンツルアミノ、ニトロ、トリフ
   ルオロメチルまたは低級アルシー低級アルキル、アシル
   オキシまだは基−Ｃ（Ｒ’）　、、＝Ｃ（Ｒ７）　Ｃ０
   ＯＲ”、−５Ｏ２Ｒ’、−Ｃ（０）ｌぜ９もしくは−Ｃ
   １１２Ｒ”を表わし；そしてＲ５及びＪ（５１が基−Ｃ
   ’　（Ｒ６）　＝Ｃ（Ｒ））　Ｃ００Ｒ”、−５Ｏ２Ｒ
   ’、−Ｃ（０）ＲＱまたは−Ｃ１１２ＲＩＧを表わす特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　　ｎが１または２、特に２を表わす特許請求の範
   囲第１まだは２項記載の化合物。 ４、　Ｘｌがフェニルマタはｍ−トリフルオロメチル−
   フェニル、特にフェニルを表わす特許請求の範囲第１．
   ２または３項記載の化合物。 ５、Ｘ２がフェニル、ｍ−トリフルオロメチル−フェニ
   ル、低級アルキルまたは水素、特にフェニルを表わす特
   許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６　Ｙが水系寸たは低級アルキル、特にメチルを衣わす
   ！時計８青求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合
   物。 ７　Ｒ′が水素を表わし；そしてＲ１′及びＲ５１が低
   級アルカノイル、カルバモイル、スルファモイル、低級
   アルコキシカルボニルまたは低級アルキルカルバモイル
   、特に低級アルカノイルまたはカルバモイルを表わす特
   ｉ’ｌ’　ｔｉ＾／Ｊ（のｉ・１１囲第１項寸たは第３
   〜６項のいずれかに記載の化合物。 Ｂ、ｎが１′！ｆ、たは２、特に２合♂二わし；　Ｘ　
   ’　カフェニル’ｌたはｒｎ−トリノルオロメヂルーフ
   ェニル、特にフェニルを衣わし；Ｘ２がフェニル、ｍ−
   トリフルオロメチル−フェニル、低級アルキルまたは水
   素、特にフェニルを表わし；Ｙが水素捷たは低級アルキ
   ル、特にメチルを表わし；Ｒ４が水素を表わし；そして
   Ｒ５及びＲ５１が低級アルカノイル、カルバモイル、ス
   ルファモイル、低級アルコキシカルボニルまたは低級ア
   ルキルカルバモイル、特にｉｆＭアルカノイルまたｔユ
   カルパモイルを表わす特許請求の範囲第１項または第３
   〜７項のいずれかに記載の化合物。 ９、　ｐ−［（Ｒ）−３−［ビス−〔（Ｒ）−β−ヒド
   ロギシフエネチル〕アミン〕ブチル〕ペンズアミドであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．　　肥満症、糖尿病及びタン自分）ケｒの増加を
   伴う症状の処置剤として、或いは肥育動物用の飼料添加
   物としての式Ｉの化合物及びその生よ（１シ学的に許容
   し得る塩。 １１、　　式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る
   塩を含有する製薬学的１ｉＩＡｌ製物。 １２式 のエンｊ？キシドまたは式 Ｘ　３−Ｃ（０）　−Ｃ１）２−／／　ａ　ｌ　　　　
   ｍのβ−ケトハライドを式 ％式％ 式中１．１ｌａｌは只素、塩書・、芥ｆｃｌｄヨウ素を
   表わ１７；基Ｘ３及びＸ４の−カは基Ｘ１を表わし、他
   方ｔｒ１基Ｘ２を衣ゎｌ、；　Ｚｌは基を表わし、／、
   ＋１１、ｌ＜１２及び７（＋１２１は水素、低級アルギ
   ル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、カルボキシ、
   シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アシ
   ルオキ７または基−Ｃ（／＜６）　、＝Ｃ（１＜７）　
   Ｃ００／／８　、　ｓ（）潴くは−Ｃ１／２Ｒを表わし
   、ただし、／（＋１２がヒドロキシ、低級アルキルまた
   し、↓低級アルコキシを表わす場合には、ＲＩ′は水素
   ？ｌ：表わさないものとし；そしてｎ、　Ｘ’、Ｘ２、
   Ｙ、　Ｒ，、／？６、ｌはＲ８及びＲ９は特許請求の＋
   ｉ’＋ｊ）囲２１３１項記載の意味を有する、 のアミンと反応させ、弐■または１１１の化合物を弐■
   の化合物と反応させる際には、Ｘ８は基Ｘ１を表わし；
   得られる化合物に存在する基Ｘ１−Ｃ（０）−またはＸ
   ２−Ｃ（０）−を基Ｘ’−ＣＩＩＯＩＩ−またはＸ２−
   ＣＩＩＯｌｆ−に還元し、そして必要に応じて、反応生
   成物の基Ｘ１、Ｘ２、ＹまたはＺｌに含まれる反応性置
   換基を官能的に変更することを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容し
   得る塩の製造方法。