JPS59501318A - ヘテロアリ−ル置換アミノメチルベンゼン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロアリール置換アミノメチル ベンゼン誘導体 発明の背景 心臓不整脈は典型的な臨床上重要な心臓の正常なリズムの障害であり、通常直ち に特定の治療を行なう必要がある。心臓不整脈の共通の原因は冠状動脈の病気で あり、急性の心筋梗塞の間に不整脈の高い発生率が従来観察された。早期心室収 縮と洞頻脈は心筋梗塞と関連ある不整脈の最も普通の類型に属する。これらのお よびその他の類型の不整脈は抗不整脈剤の使用によって抑制することができるが 、頻不整脈の再発の防止には屡々長期間を要しあるいは無期限でさえある。従っ て、これらの抗不整脈薬は効果があり且つ信頼できるものでなくてはならないが 、そればかりでなくそれらに関連する有害な副作用ができるたけ少ないことが必 要である。

心臓は、心筋の律動的収縮を起す律動的なインパルスを発生するための特殊な興 奮システムと、これらのインパルスを心臓のすべての部分に伝導するための伝導 システムとを備えている。心臓障害の大部分は、不規則な洞調律を起すこの特殊 な興奮および伝導システムの異常に基づく。上記のような心臓不整脈および特に 頻不整脈の原因は電気的インパルス形成の障害、インパルス伝導の妨害、または 両者の組合せによる。頻不整脈を治療するために使用される薬は自発的な拡張期 の脱分極を弱めることによって心筋の興奮を一般に減少または低下し、また心筋 組織を通る伝導速度を変えることにより伝導および不応期間の継続に影響な与え る。

抗不整脈薬は、上記に間接的に言及されたように、電気的除細動の後、正常な心 臓の作用が戻った後に正常な洞調律を維持するために一般に長期間投薬される。

キニジン（６−メチル−α−（５’−ビニル−２−キヌクリジニル）−４−キン ジンメタノール）およびシソビラマイト（α〔２−（ジイソプロピルアミノ）− エチル〕α−フェノールー２−ピリジンアセトアマイド）は、インパルス形成を 低下させ、伝導速度を遅くし、および心臓測胞の不応期間の継続を増加させる、 ２つの抗不整脈剤である。それ故それらは上室および心室の頻不整脈の治療に有 用である。しかし、心臓のリズムに対する直接の効果に加えて、両薬剤とも心臓 の迷走神経の刺激に作用し且つ末梢の副交感神経の刺激に作用する間接的抗コリ ン作用を示す。

キニジンとシソピラマイトの両者共に、不整脈の制御のために患者に投薬される 時、有害な副作用を示す。

キニジンと関連する副作用に含まれるものは、なかんずく心臓毒性、下痢、悪心 、嘔吐、熱病、高血圧および心筋収縮性の低下である。同様に、シソピラマイト に関連する副作用に含まれるのは、なかんずく口の乾き、眼のかすみ、便泌、閉 尿および心筋収縮性の低下である。

チャックロリン（４−（ろ′、５′−ビス〔Ｎ−ピロリジニルメチルシー４′− ヒドロキシアニリノ〕−キナプリン）は有効な抗不整脈剤であり、これも実質的 な抗コリン作用と共に若干の患者においては皮膚の変色を起す能力を有する。

今まで、１つ以上のこれらの好ましくない有害な副作用によって悩まされなかっ た有効な抗不整脈剤が得られなかった。多くの副作用は過度の抗コリン作用力・ ら生じるものである。本発明によると、これらの抗不整脈剤に関連する好ましく ない抗コリン作用、が少なく、有効な抗不整脈作用を有する化合物が開示される 。

溌」１の」Ｌ約一 本発明によってここに開示されるのンま一般式その中Ｒ〕は水素、アリール基ま たは低級アルキル基である。Ｗは水素、ヒドロキシ基、アミン基、アルキルスル ホンアミ団または一〇−アラルキル基である。（Ｙ）Ａ　はＷに対しオルトの位 置にあり、一般式−〇Ｈ２ＮＲ２Ｒ３を有するアミノアルキル基であり、その式 中Ｒ２およびＲ３はＮと共に、酸素、窒素または硫黄を第２の異種原子として任 意に含む５〜７員複素環基であってもよい。Ａは１または２であり、ＮおよびＭ は独立に０より約５までの数である。Ａｒは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ ンまたはピラジンからなる部類から選択される置換または非置換のアリール基で ある。

その除ピリジンは任意に１つ以上のへテロアリール基と縮合し、ピリダジンは任 意に１つ以上のアリール基と縮合し、ピラジンは任意に１つ以上のアリル基と縮 合する） の化合物類および薬学的に許容されるそれらの塩類であって、心臓の抗不整脈剤 として有用である。

発明の詳細な説明 本発明による化合物は、下記のように１つの結合部を通して連結された２つの芳 香族部によって構造上一般に特徴づけられている。

第１の芳香族部 は、隣の（オルトの）位置に１つまたは２つのアルキル−またはアリールアミノ メチル置換基を有するパラ置換フェニル基を含むパラ置換基ＷはＡが２である場 ルであってよい。またＡが１である場合にはヒドロキルであってよい。Ａが１ま たは２である場合にはＷが一〇−アルキルまたは一〇−アラルキルであることが 望まするＷ置換基の実例は次のものを含むがこれに限定されるものではない。す なわち、アセトキシ、プロピオニロキシ、ゾチリロキシのような低級アシロキシ 基、およびベンゾイロキシのようなアリーロキシ基などである。式−〇−アルキ ルまたは一〇−アラルキルを有するＷ置要基の実例は、メトキシ、エトキシ、プ ロポキシ、メトキシ、ペンシロキシ、フエネチロキシ、フエネエプロピロキシな とのような低級アルキロキシ基およびアラルキロキシ基を含むが、これらに限定 されるものではない。本発明によって、発明者らは好都合にもパラヒドロキン置 換体が抗不整脈剤として有効であることを見出した。それ故、Ｗはヒドロキシ基 であることが最も望ましい。

本発明のアルキルまたはアリールアミンメチル置換基は一般式−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ ３によって表わされ、そ′こでＲ２およびＲ３は同一または異なり、また水素、 低級アルキル、ヒドロキシアルキル（例えはヒドロキシル（Ｉｆ鎖または分枝鎖 低級アルキル基）、シクロアルキル、アリール、アルコキン、アラルコキシ、ア ルコキシアリール、またはへテロアリール基てあってよい。Ｒ２とＲ３が共に水 素である場合には、これらの化合物を製造する間アミンに対する慣用の保護剤を 使用することが必要であり、その保護剤は下に述へろようにアミン置換基の連結 の後除かれる。その上、この型の化合物は不安定であるので、Ｒ２とＲ３が両者 共アルコキシ基であることはできない。式−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３を有するアルキル またはアリールアミンメチル置換基の実例は、Ｒ２とＲ３がメチル、エチル、プ ロピル、ブチル、エタノール、２−プロパツール、３−７’ロバノール、ブタノ ール、メトキシ、エトキン、フェノキン、ペンソロキシ、シクロフェニル、シク ロヘキサン、シクロヘプチル、フェニル、ペンシル、チオフェン、フラン、ピロ ール、ピラン、チオファン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン 、チオモルホリンおよびチオキサンを含むが、これに限定されるものでン工ない 。

本発明の一実施態様によって、ジメチルアミンメチルのようなアルキルアミノメ チル置換基が抗不整脈剤として有効であることを発明者らは都合よく見出した。

それ故置換基はアルキルアミ、／メチル類であることが望ましい。また他方にお いて、Ｒ２とＲ３はＮ（窒素）と共に飽和または不飽和の５〜７員複素環基を形 成してもよく、その際第２の異種原子として酸素、窒素または敏黄を任意に含ん でもよい。各複素環基は置換基を有するものでも、置換基の無いものでもよい。

Ｎによって形成される複素環基の実例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン 、ピリジン、ピロール、ざペラジン、チオモルホリンなどを含むがこれらに限定 されない。本発明の一実施態様によって、Ｒ２とＲ３がＮと共に複素環を形成し ているアルキルアミノメチル置換基（例えばピロリジン、ピペリジンおよびモル ホリン）が抗不整脈剤としてジメチルアミンメチルよりも有効であることを発明 者らは都合よく見出した。従って、これらの置換基が一層好ましいものである。

最も好ましい複素環置換基はピロリジンである。

本発明の一実施態様によって、ビス−アミノメチル（Ａ＝２）置換化合物がモノ −アミノメチル（Ａ＝１）置換化合物よりも大なる抗不整脈活性を示すことを、 発明者ハ都合よく且つ意外にも見出した。従ってビス−アミノメチル置換化合物 が最も好ましいものである。

本発明の成る好ましい実施態様によると、バラヒドロキシル置換基（Ｗ）を欠く 化合物、従ってアリール基（Ａｒ　）を通してフェノールの共役な拡張する能力 を一部欠いている化合物が有効な抗不整脈性化合物を作った。発明者らの考えに よると、チャックロリン（ｃｈａｎｇｒ○ｌｉｎ　）　に関連する皮膚の変色の 原因はアミンフェノール部分のキノン状構造への酸化であり、それによって強い 発色団が形成されて皮膚に析出する可能江がある。従って、不発明の一実施態様 によれば、Ｗ置換基はそのような発色団を形成する能力を持つへきではないから 、水素であることが望ましい。好ましくは、Ｗが水素である場合、芳香族基がビ ス−アミノメチル（Ａ＝２　）であることである。

本発明の化合物について重要な第２の部分はアＩＪ　−ル基（Ａｒ　）であって 、これは置換基の無いものでも、種々の化学置換基によって置換されたものであ ってもよいし、あるいは１つ以上の芳香族基と任意に縮合したものでもよい。本 発明によって、非置換またはアセチル置換パラアミノフェノール誘導体の不活性 によって証明されたと同様に、アリール基（Ａｒ　）が存在しない場合抗コリン 作用性の活性は保持されるが、抗不整脈活性が失われることを、発明者は見出し た。

、本発明によると、アリール基は１つ以上の窒素を異種原子として有する６員へ テロアリール基であればよい。本発明罠よるヘテロアリール化合物はピリジン、 ピリダゾン、ピリミジンまたはピラジンを含み、それらの各々は１つ以上のアリ ール基と縮合していることも任意である。本発明によるヘテロアリール基の実例 は、ピラン／、ピリダゾ／、ピラン／、ピリミジン、キノリン、アクリジン、イ ソキノリン、フタラジン、シンノリン、プテリジン、キノフサリンを含むが、こ れらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリダジン 、ピラジン、ピリミジン、フタラジン、キノリン、インキノリン、キノフサリン およびシンノリンからなる部類から選択される。さらに好ましくは、ヘテロアリ ール基はピリジン、ピリダジン、ピリミジン、フタラジン、キノリンおよびイン キノリンからなる部類から選択される。

本発明による縮合環アリール基の実例は次のものを含むが、これらに限定されな い。すなわち、ピリシンと縮合したフェニル、６員環へテロアリール基（例えば 、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン）または５員環へテロアリール 基（例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール 、フラン、チオフェンなど）；ピリダジンと縮合したフェニル、６員環へテロア リール基（例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン）または５員 環ヘテロアリール基（例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾ ール、チアゾール、フラン、チオフェンなと）；ピリミジンと縮合したフェニル 、６員壌ヘテロアリール基（例えば、ピリジン、ピリダゾン、ピリミジン、ピラ ジン）または５員環ヘテロアリール基（例えは、ピロール、イミダゾール、ピラ ゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェンなト）；ピラジンと縮 合したフェニル、６員環ヘテロアリール基（例えば、ピリジン、ピリダジン、ピ リミジン、ピラゾン）または５員環ヘテロアリール基（例えば、ピロール、イミ ダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェンなト） 。

本発明傾よれは、縮合されたまたは縮合されないアリール基は置換基の無いもの であってもよいし、種々の化学置換基によって置換されているものであってもよ い。置換基の実例は次のものを含むが、これらに限定されない。すなわち、ハロ ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル（例えハトリフルオロメチ ル）、アミノ、アミノアルキル（例えばアミノメチ低級アルケニル、低級アルキ ニル、またはフェニル好ましい置換基はへロケゞン（例えば塩素）、低級アルキ ル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、およびハロアルキル （例えばトリフルオロメチル）である。

第６の重要な部分は芳香族基の間にある共有結合部分−（ＣＨ２）Ｎ（Ｘ）　（ ＣＨ２）Ｍ−である。本発明によれば、この結合部は多少変更してもその薬学的 活性に著しい損失は生じない。本発明による結合部において、Ｘは低級直鎖アル キレン、または硫黄、そこでＲｏは水素、低級アルキル、またはアリール（例え ばフェニル）、直換フェニル、ベンジル、置換ペンシル、またはヘテまたは一〇 −であり、その際Ｒ工は水素または低級アルキルであるが、水素であることが最 も望ましい。本発明によりさらに好ましい結合部においては、ＸはＲ工は水素ま たは低級アルキルであるが、水素が最も望ましい。不発明による最も好ましい結 合部においてこれらの化合物の結＠都にあるアルキレン基は独立に０〜５個の炭 素原子を有することができ、好ましくは０〜２個である。さらに好ましくは、結 合部のＭ＋Ｎが０．１または２であり、また最も好ましくは、Ｍ＋ＮがＯまたは １であって、例えばＭが０または１であり且つＮが０である。【つて、次式の結 合部の実例は、（ＣＨ２）Ｎ　Ｘ　（ＣＨ２）Ｍ− 次の基を含むが、これらに限定されない。すなわち、Ｘ　、−ＣＨ２Ｘ−１−Ｘ ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ−１−ＣＨ２ＸＣＨ２−１１ および−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−などである。

本発明による好ましい化合物は下記の表に表わされるものを含むが、これらに限 定されない。但し表中Ｗはヒドロキシ基である。（Ｙ）Ａは独立に且つ好ましく はピロリジニルメチル、ピペリジニルメチルまたはモルホリノメチルである。Ａ は２である。Ｈ］は炭素、酸素、窒素または硫黄である。Ｚは水素または他の置 換基である。二Ｎは１〜２個の窒素原子な−含む６員環ヘテロアリール基である 。またそのヘテロアリール基は示されている結合部分と実線または（好ましけれ ば）点線で結ばれている。

４ ヘテロアリール　？（ＣＨ２）Ｎ−−Ｘ−−（ＣＨ２）Ｍ−０ 本発明の化合物および実質的に類似の薬理学的特性を有するそれらに相当する物 は以下に述べるような若干の一般的方法に従って製造することができる。

方法Ｉ 置換アミンフェノールのアリールアミド誘導体はマンニッチ（Ｍａｎｎｉｃｈ　 ）反応によるア十ドミノフェンのアミノメチル化によって製造されるが、その際 アセチル基が除かれ、そのアニリン誘導体は適当な芳香族酸クロライドと反応さ せられる。

方法凹 置換アミンフェノールのアリーロキン誘導体は適当なパラアリーロキシフェノー ルのアミノメチル化によって製造される。

置換フェノールのケト誘導体は適当なパラヒ下ロキ／ベンゾーアリールケトンの アミノメチル化によって製造される。

方法■ｂ 置換フェノールのアリールアミド誘導体はバラメトキノベンジルアミンの脱メチ ル化とそｎに続く適当な芳香族、恢クロライドとの反応およびアミノメチル化に よって製造される。

１ 方法■ ２ 本発明によるモノ置換アミノアルキル化合物はジ置換化合物と共に生成するが、 ジ置換化合物からシリカゲルカラム上で中間圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬ Ｃ）によって分離される。

本発明の化合物類は、心臓不整脈の治療、特に上室および心室の不整頻拍の抑制 に役立つ有利な薬理学的特性を有している。これらの化合物は不整頻拍の抑制に より洞リズムを正常に維持することに加えて、長期の治療において患者の早発心 室コ／プレクス形成を防止するだめに予防的に最も有効であると予期されている 。さらに、本発明により、こわらの化合物は犬に経口または非経口的注入によっ て投薬された場合に有効に心室の不整脈を抑制するが、また意外にもモルモット の回腸テストで有利にも低い抗コリン作用活性を示すことを発明者らは見出した 。こわらの化合物はまた他の公知の抗不整脈剤に優る抗不整脈特性を示す。従つ く、これらの化合物の望ましい抗不整脈効力は抗コリン作用活性に関連する望ま しくな（・副作用との関係において最大となる。さらにこれらの化合物は抗マラ リア剤としても使用することができると予期されている。

本発明による化合物類は、例えば慣用の方法により非毒性の薬学的に許容される 無機または有機の塩によってそれらの遊離のアミン基を中和することにより、薬 理学的に互に共存可能になる。これらの化合物の薬学的に許＠される塩の実例を 挙けると次のものが含寸するが、こわらに限定されない。すなわち、塩酸、佃酸 、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、７ユウ酸、リンゴ酸、サリチル 酸などである。さらに、本発明による化合物の薬学的に許容される塩類は慣用の 固体または液体の薬学的担体または希釈剤と混合して使用することができる。こ れらの組成物は従来のプ法により経口的または非経口的に投薬することができる 。経口投薬のためには、化合物の細い粉末または剰粒は希釈剤、結合剤、潤滑剤 、分散剤および界面活性剤などを含有してもよいし、また乾燥状態で被覆錠前ま たは非被覆錠剤にしても、懸濁液にしてもよい。ジ１経ロ投薬のためには、これ らの化合物は水性の注射招または注入液にすることができ、それらの液は抗酸イ ［剤、緩衝剤、静菌薬、溶解剤などや、または血と等弘の塩（例えば等侵食塩水 ）を与える溶質を含有することができる。

本発明の新規な化合物類の投与量は、従来の抗不斗脈剤に対して規定されている ように、若干の因子にｑ存する。体重にｇ当り１〜２０■の投与は、成体の雑石 犬（１０−６５に９）に累積速度０．６〜／に２／分で静朋内に注入した場合有 効なことが見出された。

下記の実施例は本発明の詳細な説明するためのも（であるが、発明の範囲を限定 するものと考えられて＋ｉならない。

実施例１６，５−ビス（Ｎ−２０リジニルメチル）−４−ヒドロキシアニリン この実施例は次式を有する化合物の合成法を述べろ。

］ロ′、５′−ビス（Ｎ−ピロリジニルメチル）・−４−ヒドロキシアセトアニ リド１００．０．９　（０，３１５モル）ｊ　の６　Ｍ　ＨＣｌ２００　ｍｌ中 溶液をろ時間刀口熱還流した。溶液に固体ＫＯＨを加えてＰＨ１１まで塩基性に した。生成した固体を濾過によって集め、水と冷エーテルで洗浄した。エーテル から結晶させろと薄黄色の針状体を得た　融点１００〜１０５°ｃｏその塩酸塩 は白色結晶を形成した　融点２１９−２２１°Ｃ０赤外およびＮＭＲスペクトル は指定された構造に一致し、また元素分析は麩　実験式（Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３０　 ）と一致した。

〈　実施例１１４−（４’−ヒドロキシアニリノ）−キナゾリン この実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

〉 この化合物はＬｉａｎｇｇｕａｎ、Ｌ、；　Ｚｈｉｘｉａｎｇ、Ｑ　；　Ｚｈｉ ｍｉｎ。

Ｗ、；　Ｙａｎｌｌｎ、Ｚ、；　Ｇｕａｎｇｓｈｅｎｇ、Ｄ　；　Ｇｕｏｊｕｍ 、Ｈ，；およびＺｕｅｙｉ、Ｙによって３ｃｉ６ｎＴ、１ａＳｘｎ１ｃａ、　２ ２　＋　１２２０（１９７９）に記載されている通りに製造された二融点２４． ９−２５１°ｃ。

実施例ＴＩ＋１−（４’−ヒドロキシアニリノ）−フタラジン この実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

１−クロロフタラジン２．００　、Ｆ　（１２，１ミリモル）とパラアミノフェ ノール２．６４　、！９　（２４，２ミリモル）の無水エタノールＡＯｍｌ中混 合溶液を２時間加熱還流した。沈澱を集めてから、順次ＮａＨＣＯ３飽和溶液お よび水で洗浄した。生成物はメタノールから結晶させた融点２４５−２４７°Ｃ ０その塩酸塩の融点は３００００以上であった。赤外およびＮＭＲスペクトルは 指定の構造に一致し、元素分析は実験式（Ｃ工、ＨよｌＮ３０・ＨＣＩ　）チル ］　−４’−ヒドロキシアニリノ〕−フタラジンこの実施例は次式を有する化合 物の合成法を述べる。

実施例■に従って製造さねた化合物ｄ、６５．９　（１９，５ミリモル）、ホル ムアルデヒド６７％溶液６．５１ｎｌおよびピロリジン４．５ｍ１５４ミリモル ）の３ｍｌエタノール溶液の混合物を７１０温しつつ６時間攪拌した。溶媒を回 転蒸発器で除いてから、生成物をＣＨＣｌ３中に溶解しその溶液を水で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ４）　してから、乾燥塩化水素で飽和した。溶媒を除いてから、 結晶をイソプロパツール／エーテルで行い、鮮黄色の結晶を得た：融点１８ろ一 １８５°Ｃ０赤外および１（１）Ｒスペクトルは指定の構造に一致し、また元素 分析は実験式（Ｃ２４Ｈ２ＯＮ５０”ろＨＣｌ・Ｈ２Ｃ）に一致した。

実施例ｖ　１−Ｎ−［：３’、５’−ビス（Ｎ−ピロリジニルメチル）−４’− ヒドロキシアニリノ］−４−クロロフタラジン この実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

１．４−ジクロロフタラジン５１．４ｇとパラアミノフェノール２８．２　、？ の無水エタノール７５０ｍ１中混合溶液を１０時間刀口熱還流した。沈殿を集め てから、順次Ｎａ、ＨＣＯ３飽和溶液および水で洗浄した。この生成物５６．８ ．９、ホルムアルデヒド３７％溶液４２ｍ１およびピロリジン６２ｍ１のエタノ ール３　ｍｌ中溶液の混合物を加温しつつ３時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器で 除き、生成物をＣＨＣｌ３に溶解し、その溶液を水で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４） 　してかち、乾燥塩化水素で飽和した。溶媒を除き、ノリカデル上のＭＰＬＣに よって精製（ＥｚＯＡ・ン′ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９：１　：０．０１　）して から、結晶をインプロパツール／エーテルで行ない、薄黄色の結晶を得た。融点 １６９−１７０’Ｃ０赤外およびＮＭＲスペクトルは指定の構造に一致し、また 元素分析は実験式（Ｃ２４Ｈ２８ＣＩＮ５０）に一致した。

４′−ヒドロキシアニリノ〕−４−クロロフタラジンこの実施例は次の化合物の 合成法を述べる。

ｌ この化合物は実施例■の化合物と同じ方法で製造されたが、ただＭＰＬＣクロマ トグラフィによって分離した点が異なる：融点１５７−１５８°ｃ０赤外および ＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致し、元素分析は実験式（ＣＩＱＨｌ（ｌＮ ４０Ｃ１）に一致した、この実施例は次の化合物の合成法を述べる。

実施例■に従って製造された化合物２．７．９　（６，２ミリモル）および新し く製造したＮａＯＭｅ　（１，５８、ｊ９　ＮａとＭｅＯＨ）　３．７！ｉ（６ ９ミリモル）の混合物を１２０００で１８時間加熱してから、冷却および水で急 冷した。

シリカケ″ル上ＭＰＬＣＫよる精製（Ｅ　ｔＯＡｃ　／ＭｅＯＨ／　ＮＨａＯＨ 。

１１°０．０１）をしてから、ＣＨＣｌ３／　Ｅｔ、ＯＡＣがら結晶させ、黄色 結晶を得た：融点１７８−１７９°ｃ０赤外とＮＭＲスペクトルは指定の構造と 一致し、元素分析は実験式（Ｃ２５Ｈ３，Ｎ０２・Ｎ２０）に一致した。

実施例■　１−Ｎ−［６′、５′−ビス（ピロリジニルメチル）　−４’−ヒド ロキシアニリノ〕−イソキノリンこの実施例は次の化合物の合成法を述べる。

１−クロロイソキノリン３ｇとバラアミノフェノール２ｇの無水エタノール４０ ｍ１中混合溶液を４時間加熱還流した。沈殿を集め、順次ＮａＨＣＯ３飽和溶液 および水で洗浄してから、生成物をメタノールから結晶させた。この生成物６． ８ｇ、ピロリジン５６ｍ１ｕよびホルムアルデヒド６７％溶液６．３ｍｌのエタ ノール５０＃ｌｌ中混合溶液を加温しつつ６時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器で 除き、生成物をＣＨＣｌ３に溶解し、その溶液を水で洗浄し、乾燥＜　ＭｇＳＯ ４，）　シてから、乾燥塩化水素で飽和した。溶媒を除いてから、結晶をインゾ ロパノール／エーテルで行わせ、鮮黄色の結晶を得た゛融点９５℃。赤外および ＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致し、また元素分析は実験式（Ｃ２５Ｈ３ｏ Ｎ４０−ＨＣＩ−Ｎ２０　）に一致した。

実施例■　１−〔ろ′、５′−ビス［（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノメチル］　− ４’−ヒドロキシアニリノーフタラジこの実施例は次の化合物の合成法を述べる 。

この化合物は実施例■による化合物と同様に製造されたが、ただピロリジンの代 りにジメチルアミンを使った点が異なる：融点１９５°Ｃ（ＨＣＩ塩）。赤外お よびＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致し、また元素分析は実験式（Ｃ２０Ｈ ２５Ｎ５０’ろＨＣＩ　）　に一致した。

実施例Ｘ　３−Ｎ−［６′、５′−ビス（Ｎ−ピロリジニルメチル）　−４’− ヒドロキシアニリノ−６−クロロピリダジノ この実施例は次の化合物の合成法を述べる。

この化合物は実施例■による化合物と同様にして製造さねだが、ただ１−クロロ フタラジンの代りに３゜６−ジクロロピリダジノが使われた点が異なる：融点１ ５０−１５１°ｃｏ赤外およびＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致し、また元 素分析は実験式（Ｃ２゜Ｈ２６Ｎ５０この実施例は次式を有する化合物の合成法 を述べる。

この化合物は実施例■による化合物と同様に製造されたが、だだ１−クロロフタ ラジンの代りに２−クロロピリミジンが使用された点が異なる：融点１７１−１ ７２°Ｃ０赤外およびＮＭＰスペクトルは指定の構造式と一致し、また元素分析 は実験式（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５０）に一致−４′−ヒドロキシアニリノ：］−６， ７，８−）リメトこの実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

何３ この化合物は実施例■による化合物と同様にＭ造されたが、ただ１−クロロフタ ラジンの代りに４−クロロ−６，７，８−）リメトキンキナゾリンが使用された 点が異なる　融点１８９−１９１°Ｃ０赤外およびＩＪＭＲスペクトルは指定の 構造と一致し、また元素分析は実験式（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５０４　）　に一致した 。

実施例Ｘｍ４−［ろ′、５′−ビス（Ｎ−ピロリジニルメチル）−４′−ヒドロ キシアニリノ：］−７−トリフルオロメチルキノリン この実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

この化合物は実施例■による化合物と同様に製造されたが、たた１−クロロフタ ラジンの代りに４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリ／が使用された点が 異なる：融点５６−５８°ｃｏ赤外およびＮ’ｌＡＲスペクトルは指定の構造に 一致し、また元素分析は実験式％式％ ９ 次の実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

実施例１に従って製造された化合物５．０　、？　（１８ミリモル）および２− メチル−４−クロロキノリン３．２３！１（１８ミリモル）の混合物を１６００ と１４５℃の間に１時間加熱し、温度が１４５℃を越えなかったことを確めた。

生成物をＭＰＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ，ＯＨ、９：　１　：　０．０ １　）によって精製してから、インゾロパノールより再結晶させ、黄色結晶を得 た。融点１５０−１５５°Ｃ（ＨＣＩ塩）。赤外およびＮＭＲスペクトルは指定 の構造と一致し、また元素分析は実験式（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ、０−ＨＣＩ　）に一 致した。

実施例ＸＶ４−［３’、５’−ビス（Ｎ−ピロリジニルメチル）　−４’−ヒド ロキシアニリノ〕−７−クロロキノリノ この実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

この化合物は実施例ＸＩＶ　による化合物と同様に製造されたが、ただ２−メチ ル−４−クロロキノリンの代りに４．７−ジクロロキノリ／が使用された点が異 なる。融点９２°Ｃ０赤外およびＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致し、また 元素分析は実験式（ｃ２５Ｈ２，Ｎ４ｏｃｌ・４ＨＣ１・３Ｈ２０）に一致した 。

実施例ｘ■４−［３’、５’−ビス（Ｎ−ピロリジニルメチル）　−４’−ヒド ロキシアニリノ〕−キノリンこの実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる 。

この化合物は実施例用　による化合物と同様に製造されたが、ただ２−メチル− ４−クロロキノリンの代りに４−クロロキノリ７が使用された点が異なる　融点 ６７°Ｃ０赤外およびＮＭＰ、スペクトルは指定の構造に一致し、また元素分析 は実験式（ｃ２５Ｈ２ｏＮ４０・４Ｈｃ１・２Ｈ２０）　に一致した。

チル）　−４’−ヒドロキシアニリノ〕−キノリノこの実施例は次式を有する化 合物の合成法を述べる。

この化合物は実施例■による化合物と同様に製造されたが、ただ１−クロロフタ ラジンの代りに２−クロロキノリンが使用された点が異なる。融点６４−６６Ｑ Ｃｏ赤外およびＮＭＲスペクトルは指定の構造に一致し、また元素分析は実験式 （Ｃ２５Ｈ３ｏＮ、０−３ＨＣ１−３Ｈ２０）　Ｋ　一致した。

実施例Ｘ■　２−［３’−（１，ｒ−ピロリジニルメチル）−４′−ヒドロキシ アニリノ〕−キノリンこの実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

この化合物は実施例Ｘ■　にょる化合物と同様に製造されたが、ただそれは副生 成物として分離された点が異なる。赤外およびＮＭＲスペクトルは指定の構造と 一致し、また元素分析は実験式（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３０・０．５Ｈ２０）ルメチル ）　−４’−ヒドロキシベ／ジルアミノ：］−］４−クロロフタラジ ンの実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる。

ｐ−ヒドロキシベンジルアミンはｐ−メトキンベンジルアミンを濃塩酸中で加熱 還流することによって生成した。溶液に固体ＫＯＨを加えて中和してから、生成 物を濾過によって集めた。この化合物は実施例■による化合物と同様にしてｐ− ヒドロキシベノジルγミンと１．４−ヅクロロフタラジンを使用して製造した： 融点１９７−１９９°Ｃ０赤外およびＮＭリスベクトルは指定の構造と一致し、 また元素分析は実験式０式％ 実施例ＸＸ４−Ｎ−４（ろ′、５′−ビス（ピロリノニルメチル）−４′−ヒド ロキシアニリノ〕−ピリジンこの実施例は次式を有する化合物の合成法を述べる 。

この化合物は実施例■の化合物と同様に製造されたが、ただ１−クロロフタラジ ンの代りに４−クロロピリジンが使用された点が異なる：融点１５８−１５９° Ｃ０赤外およびＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致し、また元素分析は実験式 （０２１Ｈ２８Ｎ４０　）に一致した。

メチル）−アニリノ〕−クロロフタラジンこの実施例は次式を有する化合物の合 成法を述べる。

Ｉ Ｗｅｉｎｒｅｂ、　Ｔｅｔｒａ　ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　（１９７，７ ）　ｐ−４１７１の手順を使い、ビロリンｙｔ５．５ｍｌのＣＨＣＨ２Ｃｌ２１ ＱＱ中溶液を窒素雰囲気の中足液リメチルフルミニラムろ９ｍ１Ｃ７８ｍ　ｍｏ ｌ）により一処理した。ガスの発生が止まった後、ジメチル−５−アミノイソフ タレート（５−アミノイソフタル酸をＨＣＩ　’／　ＭｅＯＨ中′に那えて造る ）　８．２　ｇ　（３９ｍ　ｍｏｘ　）を加え、その溶液を３８時間加熱還流し た。冷却した溶液な徐々、に氷水に加えた。その水性混合物を濾過してから、Ｃ Ｈ，Ｃ１３で抽出した。それらの抽出物を一緒にして乾燥（Ｍｇ、ＳＯ４）して から、溶媒を除き、８．９７ｉの固体生成物を得た。

５．０．９　（１６ミリモル）のこの粗生成物と２．４３（６，３，ｇ、リモル ）の水素化リチウムアルミニウムを１００ｍ１のエーテル中で窒素雰囲気の下に ４時閘刀口熱還流した。その溶液を水浴中で冷やしてから、水で急冷しだ。水性 混合物を濾過してから、エーテルで抽出した。それらの抽出物を一緒にして乾燥 （Ｍｇ５Ｏ，）　してから、溶媒を除き、黄色の油を得た。クーケゞルローＡ／ 　（’Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ　）装置により蒸留（オープン温度９００Ｇ、　０． １　ｍｍ　）　ｌ、て、無色の油を得た。

この生成物５．００　＆　（１９，６ミリモル）と１，４−シクロロフタラジン ３．８４ｇ（１９，３ミ１）モル）の混合物を窒素雰囲気の下にろ時間１６０’ Ｃ（油浴の温度）Ｋ７ＪＤ熱した。生成物の精製をンリカケゞルクロマトグラフ イ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，／ＮＨ４ＯＨ：　９　：　１　：　０．０５　）に よって行ない、黄色の結晶を得た゛融点１８０−１８ろＯｃｏ赤外およびＮＭＲ スペクトルは指定の構造と一致し、また元素分析は実験式（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｃ １）に一致した。

実施例ｘｘｎ 以下の実施例は、本発明に従って製造された化合物類の薬理学的評価・を述べる 。特に、これらの実施例は、周知の７・リス（Ｈａｒｒｌｓ　）　犬モデルにお ける冠状結紮による抗不整脈活性の評価を述べる。ノし・室の不整脈を両性の成 体雑種犬（１０−１５ＫＰ）に左腹側の下りの冠状動脈を２重結紮することによ り誘発した。翌日高率（９０−１００％）の異所性の拍動が存在した。食塩水中 の試験化合物を静脈内へ累積速度０．６〜／　ＫＰ　／分（ベース）で正常の洞 リズムまたは毒性が生ずるまで注入した。正常の洞リズムは５分間９０−１００ ％正常のコンプレックスと規定された。これらの試験の結果を第１表に示す。

以下の実施例は摘出したモルモットの回腸における抗コリン作用活性の試験管内 評価を述べる。断食させた、雄のハートレイ（ＨａｒＺｌｅｙ　）モルモット（ ３００−４００ｇ）を頭部に打撃して殺した。１　、ｃｍの回腸の断片を取り除 き、生理食塩水（−主ルモル／）で：ＮａＣ１，１２０；　ＮａＨＣＯ２，２５ ；ＫＣＩ、　４．７　；　Ｍｇ５Ｏ，。

０．５７　；　ＰＪ（２ＰＯ４，１，：２　；　ＣａＣｌ２　、１．９６　；ブ ドウ糖、１１．１）溶液を含む浴中に置いた。回腸片の１端を白金線電極に突き 刺し、他の端を固定したガラ、ス棒に結びつけた。基底張力を０．１−肌３ｇに 置き、電解刺激（１ｏｏ＝１５０Ｖ、Ｉ　０４０秒パルス継続、０．２Ｈｚ　） 　に対応するピーク発現張力を張力変換器で測定した。張力発生をそれから試験 薬剤の濃度が４　ｍ９／　１になった後に評価した。この標本における収縮張力 はコリ／作用活性によるものであるから、抑制百分率は薬剤の抗コリン作用活性 を意味する。すなわち、抑制百分率が犬である程、抗コリ／作用活性もより犬で ある。これらの試験の結果を第１表に示す。

４ろ ｌ　不活性２３ ■　不活性２　１３ ｍ　不活性２２６ ■　低活性　８４ ■　１．１　活性 ＸＩ　低活性　６ ｘｎ　低活性　１４ ＸＩＩＩ　ろ、０　ろ６ ＸＩＶ　９，５ ＸＶ　低活性　２７ ＸＶＩ　低活性　１９ Ｘ■　６５０ Ｘ■　１１７２ ｘｒｘ　４．５　７８ キニジン　１０．１　６２ ジンピラマイト　６．８　８１ チヤノグロリン　１０．３　４６ ４４　關昭５９−５０１３１８　（１り第１表註： １、ＦＤは正常な洞調律を保持するため必要な有効量。

２　累積投与量３０ｍ９／に９Ｖｃ到るまで洞調律への効果なし。

本発明を詳細に且つ特に好ましい実施態様に言及して説明したが、その発明の精 神と範囲に反することなく種々に変更できることは当業者によって理解されるで あろう。

国際調査報告 １ｍ１．。５ｌｌａｎｓｌ　Ａｏｏｌｌｅａａａ。、。　？ＣＴ／ＵＳ８３１０ １１０３１、Ｉｎｃ、Ｃ１７−Ａ６１に３１／４３５，４４，４７，４９５，５ ０，５１，５３５；Ｃ０７Ｄ２１３／３８，５６，７４゜Ｕ、Ｓ、　Ｃ１，−５ ４４１５８，６，８２，１１６，１１９，１２０，１２４，１２７，１２８，２ ２４，２３７，２３８゜３２９、　３３４；　４２４／２４６．２４８．５４． ２４８．５６．　２．５０．２５１．２５８．２６３゜第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３７／２０　６９７ ０−４Ｃ２３７／３４　６９７０−４　Ｃ ２３９／４２　６９７０−４　Ｃ ２３９／９４　６９７０−４　Ｃ ２９５／１２　６９１７−４　Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ％式％ −Ｃ−Ｏ−１−〇−Ｃ−１−０−１−Ｃ−１低級直鎖アルキレノ、または−８− であり、前式中Ｒ１は水素、アリール、または低級アルキル基である。Ｗは水素 、ヒドロキシ、アミノ、０−Ｃ−アリール、０−Ｃ−アルキル、０−アルキ１１ 　Ｉｌ ０ ル、アルキルスルホノアミドまたはＯ−アラルキル基である。（Ｙ′）ＡはＷに 対しオルトの位置にあり、式−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３を有するアミノアルキル基であ り、前式中Ｒ２とＲ３は同一または異なり、水素、低級アルキル、ヒドロキシア ルキル、シクロアルキル、アルコキノアルキル、アルコキシアリール、アリール 、ヘテロアリールであることができ、またはＲ２とＲ３は共にＮ（窒素）と５〜 ７員複素環基で酸素、窒素または硫黄を第２の異種元素として任意に含むものを 形成することができる。またＡは１または２であり、ＮとＭは独立にアリール基 であり、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンからなる部類から選 択される。その場合、ピリジンは任意に１つ以上のへテロアリール基と縮合され 、ピリダジンは任意に１つ以上のアリール基と縮合され、またピラジンは任意に １つ以上のアリール基と縮合される。） ２　Ｗがヒドロキシ、アミノ、０−Ｃ−アリール、また１ は０−Ｃ−アルキル、０−アルキルまたはＯ−アラルキル ル基であり、且つＡが２、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　Ｗがヒドロキシ基であり、Ａが２であり、且つＡｒがピリジン、　ピリダジ ン、ピリミジン、フタラジン、キノリン、およびイソキノリンからなる部類から 選択される請求の範囲第１項記載の化合物。 ４　（Ｙ）Ａがピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリノメチル、 または−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３であり、前式中Ｒ２とＲ３は同一または異なり、且つ 低級アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ アルキル、アラルコキシ、アルコキシアリール、アリール、またはへテロアリー ル基である、請求の範囲第２項または第３項記載の化合物。 ５（Ｙ）がピロリジニルメチル、ピペリジニルメチＡ ル、モルホリノメチル、または−ｃＨ２ＮＲ２Ｒ３であり、前式中Ｒ２とＲ３は 同一または異なり、且つ低級アルキルまたはヒドロキシアルキル基である、請求 の範囲第２項または第３項記載の化合物。 ６、（Ｙ）　がピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、またはモルポリツメ チル基である、請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、Ｍ十Ｎが０，１または２、特許請求の範囲第２項または第３項記載の化合物 。 ８、Ｍ＋Ｎが１である、請求の範囲第２項または第５項記載の化合物。 ９、Ｍ＋Ｎが０または１であり、その場合Ｎが０であり且つＭが０または１であ る、請求の範囲第２項ま　−たは第６項記載の化合物。 中Ｒ１が水素または低級アルキル基である、請求の範囲第９項記載の化合物。 る、請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２、抗不整脈剤として有効量の一般式％式％ （式中、Ｘは−Ｎ−１−Ｃ−Ｎ−１−Ｎ−Ｃ−１−Ｃ−０、−０−Ｃ−１１１１ ｌ −０−１−ｃ’＝、低級直鎖アルキレン、または−Ｓ−であり前式中Ｒよは水素 、　アリール、または低級アルキル基である。Ｗは水素、ヒビロキ／、アミン、 ０−Ｃ−アリ１ 一部、０−Ｃ−アルキル、　０−アルキル、アルキルスル１ ホンアミドまたは０−アラルキル基である。（Ｙ）ＡはＷに対しオルトの位置に あり、式−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３を有するアミノアルキル基であり、前式中Ｒ２とＲ ３は同一または異なり、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアル キル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アリール、ヘテロアリールで あることができまたはＲ２とＲ３は共にＮ（窒素）と５〜７員複素環基で酸素、 窒素または硫黄を第２の異種元素として任意に含むものを形成することができる 。またＡは１または２であり、ＮとＭは独立ＫＯから約５までの値である。　Ａ ｒは置換または非置換アリール基であり、キリジン、ぎリダジン、ピリミジンま たはピラジンからなる部類から選択される。その場合ピリジンは任意に１つ以上 のへテロアリール基と縮合され、ピリダジンは任意に１つ以上のアリール基と縮 合され、またＶラジンは任意に１つ以上のアリール基と縮合される。）を有する 化合物、および薬学的に許容されるその化合物の塩類を薬学的に許容される担体 または希釈剤と混合して含有する心臓不整脈用の組成物。 且つＡが２、特許請求の範囲第１２項記載の組成物。 １４、Ｗがヒｒロキン基であり、Ａが２であり、且つＡｒがピリジン、　ピリダ ジン、ピリミジ／、フタラジン、キノリンおよびインキノリ／からなる部類から 選択される、請求の範囲第１２項記載の組成物。 １５、　（Ｙ）Ａがピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリノメチ ル、または−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３であり、前式中Ｒ２とＲ３は同一または異なり、 且つ低級アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル 、アルコキンアリール、アリール、またはへテロアリール基である、請求の範囲 第１６項または第１４項記載の組成物。 ０ １６、ＣＹ）えカ）ｆｆピロリジニルメチルピペリジニルメチル、モルホリノメ チル、または−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３であり、前式中Ｒ２とＲ３は同一または異なり 、且つ低級アルキルまたはヒドロキシアルキル基である、請求の範囲第１６項ま たは第１４項記載の組成物。 １７、　（Ｙ）Ａがピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、またはモルホリ ノメチル基である、請求の範囲第１６項記載の組成物。 １８、Ｍ＋Ｎが０，１または２、特許請求の範囲第１６項または第１４項記載の 組成物。 １９、Ｍ＋ＮがＯまたは１であり、その場合Ｎが０であり且つＭが０または１で ある、請求の範囲第１６項または第１４項記載の組成物。 中Ｒ工が水素または低級アルキル基である、請求の範囲第１９項記載の組成物。 Ｏ０ １１１ ２１、Ｘ　７）ｆ−Ｃ−Ｎ−ま、’ｔ　バーｃ’−テアリ、且つＭ　７＞Ｅ　Ｏ テあ鳴 る、請求の範囲第２０項記載の組成物。 ２２　抗不整脈剤として有効量の一般式１１　ＩＩ　ＩＩ　ＩＩ （式中、又は−Ｎ−１−Ｃ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ−１−Ｃ−〇、−０−Ｃ−１１１１ ｌ −０−１−Ｃ−５低級直鎖アルキレン、または−８−であり、前式中Ｒ１は水素 、　アリールまたは低級アルキル基である。Ｗは水素、ヒドロキシ、アミノ、０ −Ｃ−アリ−１ ル、０−Ｃ−アルキル、　アルキルスルホンアミド、○−１ アルキル、または０−アラルキル基である。（カケはＷに対しオルトの位置にあ り、そして−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３であり前式中Ｒ２とＲ３は同一または異なり、且 つ水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ンクロアルキル、アルコキンアル キル、アルコキシアリール、アＩＪ　／ｌ／、ヘテロアリールであることができ 、またはＲ２とＲ３は共にＮ（窒素）と５〜７員複素環基を形成することができ る。Ａは１または２であり、またＭとＮは独立にＯから約５までの値である。　 Ａｒは置換または非置換アリール基であり、ピリジン、２リダジンまた＆まピラ ジンからなる部類から選択される。その場合ビレッジは任意に１つ以上のヘテロ アリール基と縮合され、ｔリダジンは任意に１つ以上のアリール基と縮合され、 またぎラジンは任意に１つ以上のアリール基と縮合される。）を有する化合物、 および薬学的に許容されるその化合物の塩類を薬学的に許容される担体または希 釈剤と混合して投薬することにより心臓不整脈を治療する方法。 ２６　組成物が上室または心室の不整頻拍の抑制のために投薬される、請求の範 囲第２２項記載の方法。 ２４　組成物が早発の上室コンプレックスまたは早発の心室コンプレックスの抑 制のために投薬される、請求の範囲第２２項記載の方法。