JPS59516B2 - Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノ セイゾウホウホウ - Google Patents
Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノ セイゾウホウホウInfo
- Publication number
- JPS59516B2 JPS59516B2 JP50005569A JP556975A JPS59516B2 JP S59516 B2 JPS59516 B2 JP S59516B2 JP 50005569 A JP50005569 A JP 50005569A JP 556975 A JP556975 A JP 556975A JP S59516 B2 JPS59516 B2 JP S59516B2
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- adamantylmethyl
- cinnamylpiperazine
- reaction
- acid
- blood flow
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアダマンタン誘導体、すなわちＮ−（１
−アダマンチルメチル）−Ｎ’−シンナミルピペラジン
の製造方法に関するものである。
−アダマンチルメチル）−Ｎ’−シンナミルピペラジン
の製造方法に関するものである。
従来からアダマンタンおよびその誘導体は天然には石油
中に含まれていることが知られており、その特異な化学
構造から、脂溶性が大きくしかも生体に対する毒性も低
いという性質を有するため、有用な医薬品またはその中
間体等としての利用開発が待たれていた。かゝる観点よ
り本発明者らは、新規なアダマンタン誘導体とりわけ、
医薬品として有用な物質を製造すべく鋭意研究を重ねた
結果、特定のアダマンチルメチルハライドとＮ−シンナ
ミルピペラジンを反応させることによつて得られる新規
物質、すなわちＮ−（１−アダマンチルメチル） −Ｎ
′一シンナミルピペラジンは高い薬理効果を示すことを
見出し、この知見に基づいて本発明をなすに到つた。
中に含まれていることが知られており、その特異な化学
構造から、脂溶性が大きくしかも生体に対する毒性も低
いという性質を有するため、有用な医薬品またはその中
間体等としての利用開発が待たれていた。かゝる観点よ
り本発明者らは、新規なアダマンタン誘導体とりわけ、
医薬品として有用な物質を製造すべく鋭意研究を重ねた
結果、特定のアダマンチルメチルハライドとＮ−シンナ
ミルピペラジンを反応させることによつて得られる新規
物質、すなわちＮ−（１−アダマンチルメチル） −Ｎ
′一シンナミルピペラジンは高い薬理効果を示すことを
見出し、この知見に基づいて本発明をなすに到つた。
すなわち、本発明によれば一般式
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。
）で表わされる１−アダマンチルメチルハライドとＮ−
シンナミルピペラジンとを反応させることを特徴とする
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ−シンナミルピペ
ラジンの製造方法が提供される。
シンナミルピペラジンとを反応させることを特徴とする
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ−シンナミルピペ
ラジンの製造方法が提供される。
本発明の方法を化学反応式で示すと次のごとくである。
上記化学反応式において、（１）は１−アダマンチルメ
チルハライド、（支）はＮ−シンナミルピペラジン、（
３）は本発明の目的生成物であるＮ−（１−アダマンチ
ルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンである。
上記化学反応式において、（１）は１−アダマンチルメ
チルハライド、（支）はＮ−シンナミルピペラジン、（
３）は本発明の目的生成物であるＮ−（１−アダマンチ
ルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンである。
本発明の方法で使用する１−アダマンチルメチルハライ
ドおよびＮ−シンナミルピペラジンは共に公知の物質で
ある。
ドおよびＮ−シンナミルピペラジンは共に公知の物質で
ある。
これらの物質の製造法は任意であるが、その１例を示す
と次のとおりである。１−アダマンチルメチルハライド
は、たとえばアダマンタンを原料としてこれにギ酸およ
び硫酸を反応させて、１−アダマンタン酸を製造し、次
いでこのカルボン酸を還元することにより１−アダマン
チルメチルアルコールを得、さらにこの化合物をハロゲ
ン化することによつて得ることができる。
と次のとおりである。１−アダマンチルメチルハライド
は、たとえばアダマンタンを原料としてこれにギ酸およ
び硫酸を反応させて、１−アダマンタン酸を製造し、次
いでこのカルボン酸を還元することにより１−アダマン
チルメチルアルコールを得、さらにこの化合物をハロゲ
ン化することによつて得ることができる。
この反応を化学式で示すと次の通りである。
また、一方の反応物質であるＮ−シンナミルピペラジン
を得るには、たとえばシンナミルクロリドとピペラジン
とを反応させる方法〔反応式（Ｑ〕、シンナモイルクロ
リドとピペラジンとを反応させてＮ−シンナモイルピペ
ラジンを得、これを還元して製造する方法〔反応式◎〕
などがある。上記反応（０は、溶媒中で行なわれ、溶媒
としてはたとえばイソプロピルアルコールなどのアルコ
ール類が好適である。反応温度は室温で十分であるが７
０℃前後に加温した方が好ましい。また、この反応はほ
Ｋ等量（モル比）の原料比で進行するが、シンナミルク
ロリドに対して大過剰のピペラジンを使用することによ
つて、Ｎ−Ｎ７−ジーシンナミルピペラジンなどの副生
成物を抑制することができる。上記反応ηにおいて、前
段のＮ−シンナモイルピペラジンを得る反応は、クロロ
ホルム、ジクロルメタンなどの溶媒中で行ない、反応温
度は室温またはそれ以下の温度とすることが好ましい。
を得るには、たとえばシンナミルクロリドとピペラジン
とを反応させる方法〔反応式（Ｑ〕、シンナモイルクロ
リドとピペラジンとを反応させてＮ−シンナモイルピペ
ラジンを得、これを還元して製造する方法〔反応式◎〕
などがある。上記反応（０は、溶媒中で行なわれ、溶媒
としてはたとえばイソプロピルアルコールなどのアルコ
ール類が好適である。反応温度は室温で十分であるが７
０℃前後に加温した方が好ましい。また、この反応はほ
Ｋ等量（モル比）の原料比で進行するが、シンナミルク
ロリドに対して大過剰のピペラジンを使用することによ
つて、Ｎ−Ｎ７−ジーシンナミルピペラジンなどの副生
成物を抑制することができる。上記反応ηにおいて、前
段のＮ−シンナモイルピペラジンを得る反応は、クロロ
ホルム、ジクロルメタンなどの溶媒中で行ない、反応温
度は室温またはそれ以下の温度とすることが好ましい。
反応Ｄ）の後段を行なう場合、シンナモイルクロリドに
対し６〜１０倍モル量という過剰のピペラジンを使用す
ることによつて、Ｎ−Ｎ−ジーシンナモイルピペラジン
などの副生成物を抑制することができる。また、この後
段の反応であるＮ−シンナモイルピペラジンを還元する
工程も、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中
で行なうことが好ましい。反応は、通常低温で開始し、
Ｏ℃前後とした後、還流に至らしめることによつて反応
を完結させることが好ましい。使用する還元剤の種類は
特に制限されないが、水素化アルミニウムリチウムが好
適である。本発明の方法は、ともに公知の物質である１
−アダマンチルメチルハライドとＮ−シンナミルピペラ
ジンとを溶媒中あるいは無溶媒の下で反応させることに
よつて実施される。
対し６〜１０倍モル量という過剰のピペラジンを使用す
ることによつて、Ｎ−Ｎ−ジーシンナモイルピペラジン
などの副生成物を抑制することができる。また、この後
段の反応であるＮ−シンナモイルピペラジンを還元する
工程も、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中
で行なうことが好ましい。反応は、通常低温で開始し、
Ｏ℃前後とした後、還流に至らしめることによつて反応
を完結させることが好ましい。使用する還元剤の種類は
特に制限されないが、水素化アルミニウムリチウムが好
適である。本発明の方法は、ともに公知の物質である１
−アダマンチルメチルハライドとＮ−シンナミルピペラ
ジンとを溶媒中あるいは無溶媒の下で反応させることに
よつて実施される。
無溶媒にて行なう場合、反応温度は１５０〜３００℃、
好ましくは２００℃前後である。
好ましくは２００℃前後である。
必要に応じ、炭酸ナトリウムや第三級アミンなどの脱ハ
ロゲン化水素剤を用いることができる。また、１−アダ
マンチルメチルハライドは昇華性を有するので、一般に
封管中または密封系で反応を行なうことが好ましい。本
発明の方法によつて得られるＮ−（１−アダマンチルメ
チル）−マーシンナミルピペラジンは新規な物質である
。
ロゲン化水素剤を用いることができる。また、１−アダ
マンチルメチルハライドは昇華性を有するので、一般に
封管中または密封系で反応を行なうことが好ましい。本
発明の方法によつて得られるＮ−（１−アダマンチルメ
チル）−マーシンナミルピペラジンは新規な物質である
。
本発明者らは、この新規物質についてその薬理効果、毒
性および化学的性質を調べた結果、脳血流増加作用およ
び平滑筋弛緩作用を有し、毒性が低く、熱、アルカリ、
酸などに対する安定性が大きいなどの知見を得た。かＸ
る性質を有するＮ−（１−アダマンチルメノチル）−Ｎ
′−シンナミルピペラジンは医薬品、特に脳血管拡張剤
として有用である。
性および化学的性質を調べた結果、脳血流増加作用およ
び平滑筋弛緩作用を有し、毒性が低く、熱、アルカリ、
酸などに対する安定性が大きいなどの知見を得た。かＸ
る性質を有するＮ−（１−アダマンチルメノチル）−Ｎ
′−シンナミルピペラジンは医薬品、特に脳血管拡張剤
として有用である。
そして従来の脳血管拡張剤に比して毒性が低く、また過
度の血圧降下などの副作用を示すことがないなど人体に
対し高い安全性を有することが判明した。しかも大脳皮
質血流量の増加作用が著しい上に筋血流量、特に腓腹筋
血流量および深部頭筋血流量に対しても同様の作用を示
した。また、本発明に係る新規物質は熱、アルカリ、酸
などに対しても安定性が大なることから、医薬品として
の適性を十分に備えたものということができる。
度の血圧降下などの副作用を示すことがないなど人体に
対し高い安全性を有することが判明した。しかも大脳皮
質血流量の増加作用が著しい上に筋血流量、特に腓腹筋
血流量および深部頭筋血流量に対しても同様の作用を示
した。また、本発明に係る新規物質は熱、アルカリ、酸
などに対しても安定性が大なることから、医薬品として
の適性を十分に備えたものということができる。
本発明に係るＮ−（１−アダマンチルメチル）一Ｎ′−
シンナミルピペラジンは上記薬効および諸性質を有する
ため、脳卒中の治療または脳血管障害や頭部外傷後遺症
などの自覚もしくは他覚症状の改善に広くかつ有効に利
用することができる。
シンナミルピペラジンは上記薬効および諸性質を有する
ため、脳卒中の治療または脳血管障害や頭部外傷後遺症
などの自覚もしくは他覚症状の改善に広くかつ有効に利
用することができる。
次に実施例をあげ本発明をさらに詳しく説明する。なお
、実施例において使用する原料の調製方法を参考例とし
て示す。参考例 １ （１） １−アダマンタン酸の製造 １０ｆ！の３０フラスコに２３５０７（２４モル）の９
８％濃硫酸、５００ｍ１の四塩化炭素および６８？（０
，５モル）のアダマンタンを入れてよくかきまぜ、氷で
１７〜１９℃に冷やしながらこの中に９８％ギ酸を５ｄ
加えた。
、実施例において使用する原料の調製方法を参考例とし
て示す。参考例 １ （１） １−アダマンタン酸の製造 １０ｆ！の３０フラスコに２３５０７（２４モル）の９
８％濃硫酸、５００ｍ１の四塩化炭素および６８？（０
，５モル）のアダマンタンを入れてよくかきまぜ、氷で
１７〜１９℃に冷やしながらこの中に９８％ギ酸を５ｄ
加えた。
次に、９８〜１００％ギ酸２７５７（６モル）にｔ一ブ
チルアルコール１４８７（１９０Ｔｎ１２モル）を溶か
した溶液を滴下した。滴下時間は２時間であり、温度は
１７〜２５℃に保つた。さらに、３０分間かきまぜた後
、砕いた氷を３５００ｙ加えて、有機層を分離し得られ
た水層を５００ｍ１の四塩化炭素で３回抽出した。四塩
化炭素層を集めて１５Ｎアンモニア水５５０７Ｚ／で洗
い、１−アダマンタン酸アンモニウム塩をブフナーロー
トで口過した。得られた固体を冷やしたアセトン１００
ｍ１で洗い、１２５０ｍ１の水に懸濁し、これに１２Ｎ
塩酸１２５７ＴＬｅを加えて、５００ｍ１のクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、口過後、溶媒を減圧下で留去すると粗１−アダ
マンタン酸が約８０７得られた。これをメタノール一水
（３二１）溶液より再結し、１−アダマンタン酸６８７
を得た。得られた１−アダマンタン酸の融点を測定した
ところ１７５〜１７７℃であり、収率は７５％であつた
。（２） １−アダマンチルメチルアルコールの製造５
００ｍ１の乾燥エーテル中に１５７の水素化アルミニウ
ムリチウムを入れてかきまぜ、この中に前暉１）の方法
によつて得られた１−アダマンタン酸５４．０７（０．
３モル）を５００ｍ１の乾燥エーテルに溶かした液を温
和な還流を持続できる速度（約２．５時間）で滴下した
。
チルアルコール１４８７（１９０Ｔｎ１２モル）を溶か
した溶液を滴下した。滴下時間は２時間であり、温度は
１７〜２５℃に保つた。さらに、３０分間かきまぜた後
、砕いた氷を３５００ｙ加えて、有機層を分離し得られ
た水層を５００ｍ１の四塩化炭素で３回抽出した。四塩
化炭素層を集めて１５Ｎアンモニア水５５０７Ｚ／で洗
い、１−アダマンタン酸アンモニウム塩をブフナーロー
トで口過した。得られた固体を冷やしたアセトン１００
ｍ１で洗い、１２５０ｍ１の水に懸濁し、これに１２Ｎ
塩酸１２５７ＴＬｅを加えて、５００ｍ１のクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、口過後、溶媒を減圧下で留去すると粗１−アダ
マンタン酸が約８０７得られた。これをメタノール一水
（３二１）溶液より再結し、１−アダマンタン酸６８７
を得た。得られた１−アダマンタン酸の融点を測定した
ところ１７５〜１７７℃であり、収率は７５％であつた
。（２） １−アダマンチルメチルアルコールの製造５
００ｍ１の乾燥エーテル中に１５７の水素化アルミニウ
ムリチウムを入れてかきまぜ、この中に前暉１）の方法
によつて得られた１−アダマンタン酸５４．０７（０．
３モル）を５００ｍ１の乾燥エーテルに溶かした液を温
和な還流を持続できる速度（約２．５時間）で滴下した
。
滴下後、さらに２時間還流した後室温に冷やし、これに
７５Ｔ！Ｌｊの蒸留水を注意深く添加した。続いて３０
０ｍ１の５Ｎ硫酸および５００ｍ１のエーテルを加えた
。次に、このエーテル層を分離し、水層をさらに３００
ｍ１のエーテルで１回抽出した後、このエーテル層を集
めて、水、飽和された重炭酸ナトリウム水溶液、水の順
で洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この
エーテル層を蒸発し、得られた固体をメタノール一水で
再結したところ、１−アダマンチルメチルアルコールが
４７１得られた。得られた１−アダマンチルメチルアル
コールの融点は１１４〜１１６℃であり、収率は９４％
であつた。（３） １−アダマンチルメチルプロミドの
製造臭化亜鉛３９ｙ（０．１７モル）に臭化水素酸２９
．８ｄ（約４７％ ０．１７モル）を加えた溶液に前記
（支）の方法で得られた１−アダマンチルメチルアルコ
ール１１．５ｙ（０．０６９モル）を添加した後、１１
時間還流した。
７５Ｔ！Ｌｊの蒸留水を注意深く添加した。続いて３０
０ｍ１の５Ｎ硫酸および５００ｍ１のエーテルを加えた
。次に、このエーテル層を分離し、水層をさらに３００
ｍ１のエーテルで１回抽出した後、このエーテル層を集
めて、水、飽和された重炭酸ナトリウム水溶液、水の順
で洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この
エーテル層を蒸発し、得られた固体をメタノール一水で
再結したところ、１−アダマンチルメチルアルコールが
４７１得られた。得られた１−アダマンチルメチルアル
コールの融点は１１４〜１１６℃であり、収率は９４％
であつた。（３） １−アダマンチルメチルプロミドの
製造臭化亜鉛３９ｙ（０．１７モル）に臭化水素酸２９
．８ｄ（約４７％ ０．１７モル）を加えた溶液に前記
（支）の方法で得られた１−アダマンチルメチルアルコ
ール１１．５ｙ（０．０６９モル）を添加した後、１１
時間還流した。
室温に冷やした後、この中に水２００ｍ１を入れ、３０
０ｍ１のエーテルで２回抽出した。エーテル層を５％の
重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍ１および水１００ｍ２
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、口過し
た。次いで、減圧下でエーテルを留去した。得られた固
体をメタノールで再結することにより精製したところ、
１−アダマンチルメチルプロミドが１３ｙ得られた。生
成物の融点は３７〜３９℃であり、収率は８４％であつ
た。参考例 ２ １−アダマンチルメチルクロリドの製造 参考例１（１肢よぴ２）と同様の方法で得られた１−ア
ダマンチルメチルアルコールを用いて、参考例１（３）
で臭化亜鉛の代りに塩化亜鉛を用い、臭化水素酸の代り
に塩酸を用いた他は臭素化反応と同様の条件下でクロル
化反応を行なつた。
０ｍ１のエーテルで２回抽出した。エーテル層を５％の
重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍ１および水１００ｍ２
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、口過し
た。次いで、減圧下でエーテルを留去した。得られた固
体をメタノールで再結することにより精製したところ、
１−アダマンチルメチルプロミドが１３ｙ得られた。生
成物の融点は３７〜３９℃であり、収率は８４％であつ
た。参考例 ２ １−アダマンチルメチルクロリドの製造 参考例１（１肢よぴ２）と同様の方法で得られた１−ア
ダマンチルメチルアルコールを用いて、参考例１（３）
で臭化亜鉛の代りに塩化亜鉛を用い、臭化水素酸の代り
に塩酸を用いた他は臭素化反応と同様の条件下でクロル
化反応を行なつた。
なお、精製はメタノール再結で行なつた。得られた１−
アダマンチルメチルクロリドの融点は３２〜３４℃であ
り、収率は９１％であつた。参考例 ３ Ｎ−シンナミルピペラジンの製造 無水ピペラジン２１７７（２．５モル）を１１のイソプ
ロパノールに溶かし室温で静置したま八シンナミルクロ
リド７２．６ｙ（０．５モル）を静かに滴下した。
アダマンチルメチルクロリドの融点は３２〜３４℃であ
り、収率は９１％であつた。参考例 ３ Ｎ−シンナミルピペラジンの製造 無水ピペラジン２１７７（２．５モル）を１１のイソプ
ロパノールに溶かし室温で静置したま八シンナミルクロ
リド７２．６ｙ（０．５モル）を静かに滴下した。
滴下後、かきまぜながら７０℃で３時間加熱した。反応
混合物は減圧下で溶媒を留去し、残渣を５００ｍ１のク
ロロホルムに溶かした後、水酸化ナトリウム水溶液およ
び水で各々洗浄した。次いで、炭酸カリウムで乾燥した
後、口過し、減圧下でクロロホルムを留去した。得られ
た混合物について昇華を行ないピペラジンを除いた後、
残渣をさらに蒸留してＮ−シンナミルビペラジンを得た
。この物質を結晶化し、ｎ−ヘキサンより再結した。生
成物の沸点は１６２〜１６５℃（４ｍ７７！Ｈｇ）、融
点は３１〜３３℃であり、収率は５６％であつた。実施
例 参考例１で得られた１−アダマンチルメチルプロミド１
７（０．００４モル）、参考例３で得られたＮ−シンナ
ミルビペラジン１．６ｆ（０．００８モル）および無水
炭酸ナトリウム０．４３ｙ（０．００４モル）を１０ｍ
１のオートクレーブ中アルゴン置換し、２００℃で１６
時間反応を行なつた。
混合物は減圧下で溶媒を留去し、残渣を５００ｍ１のク
ロロホルムに溶かした後、水酸化ナトリウム水溶液およ
び水で各々洗浄した。次いで、炭酸カリウムで乾燥した
後、口過し、減圧下でクロロホルムを留去した。得られ
た混合物について昇華を行ないピペラジンを除いた後、
残渣をさらに蒸留してＮ−シンナミルビペラジンを得た
。この物質を結晶化し、ｎ−ヘキサンより再結した。生
成物の沸点は１６２〜１６５℃（４ｍ７７！Ｈｇ）、融
点は３１〜３３℃であり、収率は５６％であつた。実施
例 参考例１で得られた１−アダマンチルメチルプロミド１
７（０．００４モル）、参考例３で得られたＮ−シンナ
ミルビペラジン１．６ｆ（０．００８モル）および無水
炭酸ナトリウム０．４３ｙ（０．００４モル）を１０ｍ
１のオートクレーブ中アルゴン置換し、２００℃で１６
時間反応を行なつた。
反応後、室温に戻してクロロホルム３０ｍ１を加え口過
、水洗して乾喋後、減圧下でクロロホルムを留去した。
残渣をシリカ・カラムクロマトグラフイ一（展開液クロ
ロホルム−メタノール）を行なつた。反応生成物である
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ／−シンナミルピ
ペラジンはエタノールで再結した。生成物の融点は８５
〜８８℃、収率は３１％であつた。Ｎ−（１−アダマン
チルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンの分析結果
および薬理効果は次の通りである。
、水洗して乾喋後、減圧下でクロロホルムを留去した。
残渣をシリカ・カラムクロマトグラフイ一（展開液クロ
ロホルム−メタノール）を行なつた。反応生成物である
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ／−シンナミルピ
ペラジンはエタノールで再結した。生成物の融点は８５
〜８８℃、収率は３１％であつた。Ｎ−（１−アダマン
チルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンの分析結果
および薬理効果は次の通りである。
なお、図１に該化合物のマススペクトルを図２に赤外線
吸収スペクトルを図３に核磁気共鳴スペクトルを示す。
１．分析結果 （１）元素分析値 分析値 炭素 ８２．３６％、水素 １０．４５％、窒
素 ７．９８％計算値 炭素 ８２．２３％、水素 ９
．７８％、窒素 ７．９９％（２）質量分析結累 計算値 ３５０ ＭａｓｓＮ０．Ｍ＋ ３５０ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域１６００１１５８０１１５００１１４５０、１０８
０、１０１０ｃＴｎ−１（フエニル）９７０Ｃ７１Ｌ？
１（トランスＨ〕Ｃ−Ｃ（石）、７５０１７００ｃｍ−
１（モノ置換フエニル）、１４５０，．１１３５０、１
１５０ＣＴＩＬ−１（アダマンタン）（４）核磁気共鳴
（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ３）による吸収域 ８，５２τ（Ｓ．６Ｈｌβ−ＣｌＩ２）、８３６τ（Ｓ
．６Ｈｌδ−ＣＨ２）、 ８０８τ（Ｓ．５Ｈｌγ−ＣＵ＋Ｍａ−ＣＨ２）、７．
５２τ（Ｓ．８Ｈ．ａ−ＣＵ２＋ｂ−Ｃ旦，）、６．９
０τ（Ｄ．Ｊ−４．０Ｈｚ、２Ｈ．Ｍｃ−Ｃ旦，）、３
．７０τ（Ｍ．２Ｈ、ビニル）、２・７０τ（Ｍ．５Ｈ
、フエニル） （５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。
吸収スペクトルを図３に核磁気共鳴スペクトルを示す。
１．分析結果 （１）元素分析値 分析値 炭素 ８２．３６％、水素 １０．４５％、窒
素 ７．９８％計算値 炭素 ８２．２３％、水素 ９
．７８％、窒素 ７．９９％（２）質量分析結累 計算値 ３５０ ＭａｓｓＮ０．Ｍ＋ ３５０ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域１６００１１５８０１１５００１１４５０、１０８
０、１０１０ｃＴｎ−１（フエニル）９７０Ｃ７１Ｌ？
１（トランスＨ〕Ｃ−Ｃ（石）、７５０１７００ｃｍ−
１（モノ置換フエニル）、１４５０，．１１３５０、１
１５０ＣＴＩＬ−１（アダマンタン）（４）核磁気共鳴
（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ３）による吸収域 ８，５２τ（Ｓ．６Ｈｌβ−ＣｌＩ２）、８３６τ（Ｓ
．６Ｈｌδ−ＣＨ２）、 ８０８τ（Ｓ．５Ｈｌγ−ＣＵ＋Ｍａ−ＣＨ２）、７．
５２τ（Ｓ．８Ｈ．ａ−ＣＵ２＋ｂ−Ｃ旦，）、６．９
０τ（Ｄ．Ｊ−４．０Ｈｚ、２Ｈ．Ｍｃ−Ｃ旦，）、３
．７０τ（Ｍ．２Ｈ、ビニル）、２・７０τ（Ｍ．５Ｈ
、フエニル） （５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。
（６）融点
８５〜８７℃
（７）溶解性（注射液としての適性検査）酒石酸水溶液
に対する溶解性を検討するため当該化合物に対して、２
、４、６、８倍モルの酒石酸を加えた水溶液をそれぞれ
つくり、各水溶液に対して当該化合物をその濃度が０．
２５重量％となるように加え、該水溶液を８０℃に加温
し、室温（約２０℃）まで放冷した後、溶解状態を調べ
た。
に対する溶解性を検討するため当該化合物に対して、２
、４、６、８倍モルの酒石酸を加えた水溶液をそれぞれ
つくり、各水溶液に対して当該化合物をその濃度が０．
２５重量％となるように加え、該水溶液を８０℃に加温
し、室温（約２０℃）まで放冷した後、溶解状態を調べ
た。
その結果、当該化合物は上記の各酒石酸水溶液に対して
すべて可溶であることがわかつた。また、当該化合物に
対し２倍モルの酒石酸を用いた当該化合物の０．２５重
量％水溶液のＰＨは３．１０であり、該水溶液にアルカ
リを加え結晶が析出しはじめた時のＰＨは３．８０であ
つた。（ト）安定性 Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナミルピペ
ラジンに対し２倍モルの酒石酸を用いた当該化合物の０
．２５重量％水溶液を約８０℃に加熱した後、室温（約
２０℃）に放冷し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
ＰＨ８〜９にした後、クロロホルムで抽出されるものに
ついて、また室温に放冷した後、１週間を経たものを同
様の操作によりクロロホルムで抽出されたものについて
、それぞれ薄層クロマトグラフイ一を行なつて比較した
結果、当該化合物は何ら変化していないことがわかつた
。
すべて可溶であることがわかつた。また、当該化合物に
対し２倍モルの酒石酸を用いた当該化合物の０．２５重
量％水溶液のＰＨは３．１０であり、該水溶液にアルカ
リを加え結晶が析出しはじめた時のＰＨは３．８０であ
つた。（ト）安定性 Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナミルピペ
ラジンに対し２倍モルの酒石酸を用いた当該化合物の０
．２５重量％水溶液を約８０℃に加熱した後、室温（約
２０℃）に放冷し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
ＰＨ８〜９にした後、クロロホルムで抽出されるものに
ついて、また室温に放冷した後、１週間を経たものを同
様の操作によりクロロホルムで抽出されたものについて
、それぞれ薄層クロマトグラフイ一を行なつて比較した
結果、当該化合物は何ら変化していないことがわかつた
。
また、他に核磁気共鳴スペクトルおよび赤外線吸収スペ
クトルを測定したが変化はみられなかつた。これより、
この水溶液中で当該化合物は安定に存在することがわか
つた。２．薬理効果 脳血管拡張剤として市販されているシンナリジン（Ｃｊ
ｎｎａｒｊｚｉｎｅ）と比較して薬理効果を調べた。
クトルを測定したが変化はみられなかつた。これより、
この水溶液中で当該化合物は安定に存在することがわか
つた。２．薬理効果 脳血管拡張剤として市販されているシンナリジン（Ｃｊ
ｎｎａｒｊｚｉｎｅ）と比較して薬理効果を調べた。
（１）急性毒性
マウスの即＆ＤＯｗｎ法によるＬＤ５Ｏ値は、次の通り
である。
である。
（２）摘出平滑筋の収縮に対する作用
摘出平滑筋に対するアドレナリン等の収縮物質による収
縮作用がＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナ
ミルピペラジンおよびシンナリジンの投与によりどの程
度抑制されるかを調べた。
縮作用がＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナ
ミルピペラジンおよびシンナリジンの投与によりどの程
度抑制されるかを調べた。
結果は次の通りである。実験の結果、Ｎ−（１−アダマ
ンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンの平滑筋
弛緩作用が認められた。
ンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンの平滑筋
弛緩作用が認められた。
（支）血流量に対する作用
体重約３１＜９のネコを用いて、脳血流量および筋血流
量に対する作用を検討した。
量に対する作用を検討した。
その結果、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−マーシン
ナミルピペラジン１ワ／Ｋ９で大脳皮質血流量を明らか
に増加せしめ、シンナリジン１Ｔ！１ｆ７Ａｇによる作
用よりも優れていた。一方、筋血流量（腓腹筋血流量お
よび深部頭筋血流量）に対してもＮ−（１−アダマンチ
ルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンは明らかな増
加作用を示し、シンナリジンの作用よりも著明であつた
。（４）血圧降下作用 血圧に対してシンナリジンは０．５Ｗ９／Ｉ＜９ですで
に明らかな降下を示したが、Ｎ−（１一アダマンチルメ
チル）−Ｎ／−シンナミルピベラジンは、５ワ／Ｋ９以
上で初めて降下作用を示した。
ナミルピペラジン１ワ／Ｋ９で大脳皮質血流量を明らか
に増加せしめ、シンナリジン１Ｔ！１ｆ７Ａｇによる作
用よりも優れていた。一方、筋血流量（腓腹筋血流量お
よび深部頭筋血流量）に対してもＮ−（１−アダマンチ
ルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンは明らかな増
加作用を示し、シンナリジンの作用よりも著明であつた
。（４）血圧降下作用 血圧に対してシンナリジンは０．５Ｗ９／Ｉ＜９ですで
に明らかな降下を示したが、Ｎ−（１一アダマンチルメ
チル）−Ｎ／−シンナミルピベラジンは、５ワ／Ｋ９以
上で初めて降下作用を示した。
したがつて、本物質はシンナリジンに比べて血圧降下作
用が明らかに弱いので、安全性も高いことが推測される
。
用が明らかに弱いので、安全性も高いことが推測される
。
図１はＮ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′ーノンナ
ミルビペラジンのマススペクトルを、図２ｉ当該化合物
の赤外線吸収スペクトルを、図３は１該化合物の核磁気
共鳴スペクトルをそれぞれ示す。
ミルビペラジンのマススペクトルを、図２ｉ当該化合物
の赤外線吸収スペクトルを、図３は１該化合物の核磁気
共鳴スペクトルをそれぞれ示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。 ）で表わされる１−アダマンチルメチルハライドとＮ−
シンナミルピペラジンとを反応させることを特徴とする
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルピ
ペラジンの製造方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50005569A JPS59516B2 (ja) | 1975-01-13 | 1975-01-13 | Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノ セイゾウホウホウ |
| US05/641,232 US4001223A (en) | 1975-01-13 | 1975-12-16 | Adamantane-piperazine derivatives |
| FR7600055A FR2297046A1 (fr) | 1975-01-13 | 1976-01-05 | Derives d'adamantane et leur application |
| GB51976A GB1474162A (en) | 1975-01-13 | 1976-01-07 | Adamantane derivatives |
| DE2600668A DE2600668C2 (de) | 1975-01-13 | 1976-01-09 | N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
| CH27676A CH619941A5 (en) | 1975-01-13 | 1976-01-12 | Process for the preparation of N-(1-adamantylmethyl)-N'-cinnamyl- piperazine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50005569A JPS59516B2 (ja) | 1975-01-13 | 1975-01-13 | Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノ セイゾウホウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5180875A JPS5180875A (en) | 1976-07-15 |
| JPS59516B2 true JPS59516B2 (ja) | 1984-01-07 |
Family
ID=11614832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50005569A Expired JPS59516B2 (ja) | 1975-01-13 | 1975-01-13 | Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノ セイゾウホウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59516B2 (ja) |
-
1975
- 1975-01-13 JP JP50005569A patent/JPS59516B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5180875A (en) | 1976-07-15 |
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