JPS597169A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規カルボスチリル誘導体、さらに詳しくは、
一般式 〔式中　Ｒ１は水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルギニ／Ｌ／またはフェニル低級アルキ７Ｌ
／　；　Ｒ２は水素原子、水酸基または低級アルコキシ
、　Ｒ３は水酸基、・・ロゲン原子、低級アルカノイ低
級アルキル　Ｒ５は低級アルカノイｌｖ）を示し。

カルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は一重結合ま
たは二重結合を示す。置換基の置換位置はカルボスチリ
ル骨核の８．４．５，６．７または８位のいずれかであ
る。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体およびその塩に関す
る。

本発明の化合物は、それ自体抗潰瘍作用を有するほか、
すぐれた抗潰瘍作用を有する、とくに。

実験酢酸潰瘍や焼灼潰瘍などの慢性潰瘍病態一対して顕
著な予防および治療効果を有する下記一般式（２）で示
される化合物の合成中間体として有用である。

〔式中　Ｒ１は水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルまたはフェニル低級アルギル、　Ｒ
２は水素原子、水酸基または低級アルコキシ；Ｒ′は水
素原子または低級アルキル；Ｒ“は水素原子または基−
ＣＯＲ（Ｒはアミノ基またはフェニル低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基を置換基として有することのある低級
アルキル、シクロアルギル、またはフェニル環上に置換
基としてハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ
、ニトロおよびアミノから選ばれる基の１〜３個を有す
ることのあるフェニル基）を示し、置換基の式は二重結
合であることを意味し、かつこの置換基の置換位置はカ
ルボスチリル骨核の３．４．５．６．７または８位のい
ずすＬかである。またカルボスチリル骨核の３位と４位
の結合は一重結合捷たは二重結合を示す〕 本明細書において、低級アルキルとしては炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシルなトカ挙ケられ、低級アルケニルとして
は炭素数２〜６個の直鎖または分枝鎖アルケニル、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、】−
メチルアリル、２−ペンテニル、２−へキセニルナト。

さらに低級アルキニルとしては炭素数２〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖アルキニル、例えばエチニル。

２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メ
チ）ｖ−２−フロビニル、２−ペンチニル、２−ヘキシ
ニルなどが挙げられる。

フェニル低級アルキルとしては、そのアルキル部分が炭
素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキルであるフェニ
ルアルキル、例エバベンジル、２−フェニルエチル、■
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、５
−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチ
ル−３−フェニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルとしては炭素数３〜８個のシクロアルキル、例えば
シクロプロピル、シクロブチ／Ｌ／＋　シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチ／１．／＋　シクロオ
クチルなどが挙げられる。

低級アルコキシとしては炭素数１〜６個の直鎖捷たは分
枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ。

ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
などが挙けられ、ハロゲン原子としてはフッ素。

塩素、臭素およびヨウ素が挙けられる。

フェニル低級アルコギシカルボニルアミノ基トしては、
アルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖捷たは分枝鎖ア
ルコキシであるフェニルアルコギシカルボニルアミノで
あって、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、２−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、１−フェニルエト
キシカルボニルアミノ、３−フェニルプロポキシカルボ
ニルアミノ、４−フェニルエトキシカルボニルアミノ。

■、１−ジメチ／Ｉ／−２−フェニルエトキシカルボニ
ルアミノ、５−フェニルペンチルオキシカルボニルアミ
ノ、６−フエニルヘキジルオキシカルボニルアミノ、２
−メチ）ｖ−３−フェニルプロポキシカルボニルアミノ
などが例示される。しかして。

アミン基マたはフェニル低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基ヲ有していることのある低級アルキルとしては、置
換基のない場合は前記のごとき低級アルキルが挙げられ
１置換基を有する場合は、例えばアミノメチル、２−ア
ミノエチル、２−寸たは３−アミノプロピル、１−メチ
）Ｌ／−２−アミノエチル、２−１３−または４−アミ
ノブチル、１゜１−ジメチル−２−アミノブチル、２−
４り１ｒｉＢ−アミノペンチル、４−アミノヘキシル、
ペンジルオギシ力ルポニルアミノメチル、２−ペンジル
オキシカルボニルアミノエチル、２−ペンシルオキシカ
ルボニルアミノプロピル、３−ペンシルオキシカルボニ
ルアミノプロピル、４−ペンジルオギシ力ルポニルアミ
ノブチル、３−ペンシルオキシカルボニルアミノブチル
、５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル、６−
ベンジルオキジカルボニルアミノヘキシル２２−フェニ
ルエトキシカルボニルアミノメチル、ｌ−フェニルエト
キシカルボニルアミノメチル、２−（２−フェ＝　）Ｖ
エトキシカルボニルアミノ）エチル、３−（１−フェニ
ルエトキシカルボニルアミノ）プロピル。

２−（３−フェニルプロポキシカルボニルアミノ）エチ
ル、４−（４−フェニルブトキシカルボニルアミノ）ブ
チル、２−（５−フェニルペンチルオキシカルボニルア
ミノ）エチル、２−（６−フエニルヘキジルオキシカル
ボニルアミノ）エチル、１．１−ジメチ／ｌ／−２−（
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル、（１，１−
ジメチル−２−フェニルエトキシカルボニルアミノ）メ
チルな１どが挙げられる。

フェニル環上に置換基としてノ・ロゲン原子、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロおよびアミノから選ばれ
る基を１〜３個有することのあるフェニル環上ては、例
えばフェニル、２−．３−または４−クロロフェニル、
２−１３−または４−フルオロフェニル、２−．３−ま
た１ｄ４−ブロモフェニル、２−１３−または４−ヨー
ドフェニ／１／。

３．５−ジクロロフェニル＋　２．６−シクロロフｆニ
ル、　　３．４−ジクロロフエニ／ｌ／、　　３．４−
ジフルオロフェニル−３，５−ジブロモフェニル、２−
．３−またば４−メチルフェニル、２−．３−捷たは４
−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、３−イソプ
ロピルフェニル、２−ブチルフェニル、４−へキシルフ
ェニル、３−ペンチルフェニル、４−　ｔｅｒｔ−プチ
ルフエニ／ｌ／、　　３．４−ジメチルフェニル、２，
５−ジメチルフェニル、２−．３４たは４−メトキシフ
ェニル、２−１ｓ−′！！：たは４−エトキシフェニル
、３−プロポキシフェニル、４−インプロポキシフェニ
ル、３−ブトキシフェニル、２−ペンチルオキシフェニ
ル、４−　ＬｅｒＬ−ブトキシフェニル、４−へキシル
オキシフェニル、３．４−シメトキシフエニル、３．４
−ジェトキシフェニル、２．５−ジメトキシフェニル、
２−１８−４＋”ｔは４−ニトロフェニル、２．４−ジ
ニトロフェニル、２−１３−またば４−アミノフェニル
、２，４−ジアミノフェニル＋３−メチル−４−クロロ
フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−メト
キシ−３−クロロフェニル、　８，４．５−　）リメト
キシフェニル、８，４．５−）リメチルフェニ）ｖ　、
　　３．４゜５−トリクロロフェニルなどが挙げられる
。

低級アルカノイルオキシとしては、炭素数１〜６個の直
鎖または分枝鎖アルカノイルオキシ、゛例えばホルミル
オキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、ブチリル
オキシ、インブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、　
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキ
シなどが挙げられる。

本発明の化合物は光学異性体が存在し、それらも本発明
に含まれる。

本発明の化合物は各種の方法で製造でき１例えハ、置換
ＪＥ　Ｒ３が低級アルカノイルオキシ以外の基（−Ｒ１
である場合（すなわぢ、Ｒ３′−水酸基、・・３′ 下記反応式−■に示す方法によシ製造できる。

〔反応式−■〕

（１ｂ）　　　　　　　　　　　　　　（１ｃ）〔式中
、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６およびカルボスチリル
骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒは示す〕 上記反応式−■におけるカルボン酸化合物（３）とアル
コ−／Ｌ／（４）との反応は通常のエステル化反応の反
応条件がいずれも採用され１例えば（１）溶媒中脱水剤
の存在下に脱水縮合させるか、（１１）酸性または塩基
性触媒の存在下に適当な溶媒中で反応させる。（１）の
方法で使用される溶媒としては１例えば塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類
、ベンゼン、トルエン。

キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルヌルホキシト、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶
媒などが挙げられる。

また脱水剤としては１例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾールなどが例示できる。

化合物（３）に対するアルコ−／Ｌ／（４）の使用割合
は少なくとも等モル、好ましくは等モル−１，５倍七ル
である。脱水剤の使用割合は化合物（３）に対して少な
くとも等モル、好ましくは等モ）Ｖ〜１．５倍モルであ
る。反応温度は通常室温〜１５０°Ｃ１好ましくは５０
〜１００°Ｃで、該反応は一般に１〜１０時間で終了す
る。

（１１）の方法で用いられる酸性触媒としては１例えば
塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ
素、過塩素酸などの無機酸、トリフロロａ酸、）リフロ
ロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、Ｐ−トシ
ル酸、ベンゼンスルホン酸。

エタンスルホン酸などの有機酸、トリクロロメタンスル
ホン酸無水物、トリフロロメタンスルホン酸無水物など
の酸無水物、塩化チオニル、アセトンジメチルアセター
ルなどが例示できる。さらに酸性イオン交換樹脂も本発
明の触媒として用いることができる。塩基性触媒として
は公知のものを広く使用でき１例えば、水酸化す１−リ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀など
の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルコラードが挙げられる。

本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。

用いられる溶媒としては１通常のエヌテル化反応に使用
される溶媒が有効に使用でき、具体的にはベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロルエタン。

クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテ
ル類が挙げられる。さらに上記反応は無水塩化カルシウ
ド、無水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リンなど
の乾燥剤の使用により有利に行なわれる。該反応におけ
る化合物（３）とアルコ−）ｖ（４）との使用割合は特
に限定されず広い範囲から適宜選択できるが、無溶媒の
場合は前者に対して後者を大過剰に用い、溶媒を用いる
場合には前者に対して後者を等モ／Ｉ／〜５倍モル、好
ましくは等モ／Ｖ〜２倍モル用込る。反応温度は特に限
定されないが１通常−２０〜２００°Ｃ程度。

好ましくはＯ〜１５０°Ｃ程度であり１反応時間は通常
１〜２０時間程度である。

該エステル化によシ得られた化合物（５）を還元して本
発明の化合物の１種である化合物（１ａ）に導くことが
できる。なおこの化合物（１ａ）は化合物（３）を直接
還元しても得られる。これらの還元反応は１通常、水素
化還元剤を用いて行なわれる。

その水車化還元剤としては１例えば水素化硼素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどが挙げ
られ、その使用量は、通常、化合物（３）または（５）
に対して少なくとも等モル程度。

好捷しくは等モ／Ｌ／〜３倍モルの範囲である。水素化
還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いた場合
には化合物（３）または（５）と等重量用いるのが好都
合である。この還元反応は１通常、適当な溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール。

イソプロパツールなどの低級アルコール類、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジグライムなどのエーテル
類などを用い、約−６０〜５０°Ｃ１好ましくは一３０
〜室温にて、約１０分間〜５時間程度で行なわれる。な
お、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボラ
ンを用いた場合にはエチルエーテｌｖ、テトラヒドロフ
ラン、ジグライムなどの無水の溶媒を用いるのがよい。

化合物（ｌａ）をハロゲン化して本発明化合物の他の１
種である化合物（１ｂ）に導く反応は１通常の水酸基の
ハロゲン化反応における反応条件がいずれも採用され１
例えば、適当な不活性溶媒中または無溶媒にて化合物（
ｌａ）にノ１０ゲン化剤を反応させて行なう。用いられ
るノ・ロゲン化剤としては１例えば塩酸、臭化水素酸な
どのハロゲン化水素酸、Ｎ、Ｎ−ジェチ／Ｌ’−１，２
，２−）リクロルビニルアミド、五塩化リン、五臭化リ
ン、オキシ塩化リン、チオニルクロリドなどが挙げられ
る。不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、クロロホルム、塩化メチ
レン、四塩化炭素などのノ・ロゲン化炭化水素類などが
挙げられる。化合物（ｌａ）とハロゲン化剤との使用割
合は、＠者に対して後者を少なくとも等モル、通常は過
剰量である。該反応は１通常。

室温〜１５０°Ｃ程度、好ましくは室温〜８０°Ｃにて
、１〜６時間時間待なわれる。

化合物（１ｂ）に化合物（６）を反応させれば本発明化
合物の他の１種である化合物（ＩＣ）が得られる。この
反応は適当な不活性溶媒中２塩基性化合物の存在下に、
室温〜２００°Ｃ１好ましくは６０〜１２０°Ｃにて１
〜２４時間程度の条件で行なわれる。用いられる不活性
溶媒としては１例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、エチンングリコー／Ｌ／＋ジメチルエーテルなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル。

などの低級アルコール類、ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。塩
基性化合物としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム。

ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム
、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピ
リジン、キノリンなどの第３級アミン類などの広範囲の
ものが用いられる。上記の反応は、必要に応じて反応促
進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどの
ヨウ化アルカリ金属化合物を添加して行なってもよい。

化合物（１ｂ）と化合物（６）の使用割合は特に制限さ
れないが１通常前者に対して後者を等七ル〜過剰量、好
ましくは等セフ２〜５倍モル、よシ好ましくは等モ）Ｖ
〜１．２倍モルである。

式（１）の化合物を下記反応式−■およびｍに示す方法
により他の式（１）の化合物に導くこともできる。

〔反応式−■〕

（ｌｄ）　　　　　　　　　　　　（ｌｅ）〔式中　ａ
２、Ｒ３，Ｘおよびカルボスチリル骨核の３位と４位間
の結合は前記に同じ。Ｒ１′は低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニルまたはフェニル低級アルキルを
示す〕 上記化合物（１ｄ）と化合物（７）との反応は１例えば
水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属カリウム、金
属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミドなど
の塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中にて行なわれる
。用いられる溶媒としては１例えばジオキサン、テ１ラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテルナトのエーテル類、ベンゼン、トル
エン。

キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキザメチルリン酸トリア
ミドなどが挙けられる。化合物（ｌｄ）と化合物（７）
との使用割合は特に限定されないが。

通常、前者に６ｔ　Ｌ後者を少なくとも等モル、好まし
くは等モル−２倍モルである。該反応は通常０〜７０°
Ｃ程度、好ましくは０°Ｃ〜室温付近で行なわれ、一般
に３０分〜１２時間程度で終了する。

「反応式−ｍ〕 （ｌｆ）　　　　　　　　　　　　（１ｇ）〔式中、Ｒ
’、　Ｒ２およびＲ３は前記に同じ〕上記の化合物（１
ｆ）を脱水素して化合物（１ｇ）に導く反応は、適当な
溶媒中で脱水素剤で処坤して行なわれる。脱水素剤とし
ては１例えば２．３−シクロロー５．６−ジシアツベン
ゾキノン、　　２，８，５゜６−チトラクロロペンゾキ
ノン（一般名クロラニル）などのベンゾキノン類、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭
素などのハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素
。

パラジウム黒、酸化バワシウム、ラネーニッケルなどの
脱水素化触媒が挙げられる。その脱水素剤の使用量は特
に制限されないが、ハロゲン化剤の場合には、通常、化
合物（１ｆ）に対し１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍
モル用いるのがよく、脱水素化触媒の場合には一般に過
剰量用いるのがよい。他の脱水素剤の場合にも通常等モ
ル〜過剰量用いる。溶媒としては、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシェタ：
／−１ど（Ｄエーテル類、ベンゼン、トルエン−キシレ
ン、クメンナトの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素なぞのハロ
ゲン化炭化水素類、ブタノール。

アミルアルコール、ヘキサノールなどのアルコール類、
酢酸などの極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキザメチルリン酸トリアミド
などの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該反応
は通常室温〜３００°Ｃ２好寸しくは室温〜２００°Ｃ
でイイなわれ、一般に１〜４０時間程時間路了する。

また化合物（１ｇ）を還元すれば化合物（１ｆ）に導く
ことかでき、この還元反応は通常の接触還元における条
件が適用され１例えば適当な溶媒中で金属触媒の存在下
に行なわれる。触媒としてはパラジウム、パラジウム炭
素、プラチナ、ラネーニッケルなどの金属触媒が挙げら
れ、通常の触媒量にて用いられる。用いられる溶媒とし
ては、例えば水、メタノール、エタノール、インプロパ
ツール、ジオキサン、テ１−ラヒドロフラン、ヘキザン
、シクロヘキザン、酢酸エチル、またはこれらの混合溶
媒が挙けられる。該反応は常圧および加圧下の論ずれで
も行ない得るが、通常、常圧〜２０　ｋｚ／１ｙｎ２．
好ましくは常圧〜１０　ｋｇ／ｃｍ”にて、０〜１５０
°Ｃ１好ましくは室温〜１００°Ｃで行なわれる。

本発明の化合物のうち、Ｒ３が水酸基、ハロゲン原子ま
たは低級アルカノイルオキシである化合物は、下記反応
式−ＩＶ〜Ｖｌｌで示される方法によっても製造できる
。

［反応式−ＩＶ　］ （８）　　　　　　　　（９）、　　　　　　Ｎ、ａ）
〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびカルボヌチリル骨核の３位上
記反応式において化合物（８）を還元して化合物（９）
に導く反応は、　ｍｉｌ記反応式−■における化合物（
３）を化合物（１ａ）に還元する場合と同様の還元条件
下に行なわれる。この還元反応は、ｔた、適当な還元触
媒の存在下に接触還元することによっても行なわれ、用
いられる還元触媒としては、例えば白金、酸化白金、パ
ラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケルなどの通
常の接触還元用触媒が含まれ、その使用量は化合物（白
に７１シ、通常約０２〜０．５倍重量の範囲である。こ
の接触還元は１例えば水、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール、テ１−ラヒドロフラン、エチルエーテ
ルなどの溶媒中、１〜１０気圧、好ましくは１〜３気圧
の水素雰囲気中、−３０°Ｃ〜溶媒の沸点高度、好まし
くは０°Ｃ〜室篇イス］近にて、よく振り混ぜることに
よシ行なわれる。

化合物（９）をさらに還元して化合物（ｌａ’）に導く
方法は、種々の方法があるが、例えば水素還元剤を用い
る還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤
としては１例えば水素化アルミニウムナトリウム ルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム
、水素化１．１−ジメチ／１．／−１−ジイソプロピル
メチルホウ素〔　ｉ−Ｃ３Ｈ７）（ＣＨ３）２０ＢＨ２
〕などが挙けられ，その使用量は、通常，化合物（９）
に対して等重量である。この還元反応は、例えばジエチ
ルエーテル、テ１−ラヒドロフラン，シダライムなどの
適当な溶媒中，通常，−６０〜５０°Ｃ程度、好ましく
は一３０°Ｃ〜室温にて行なわれ、１０分間〜５時間で
終了する。

〔反応式−Ｖ〕

（１０）（１１）（１ｂ′） 〔式中　Ｒ２およびＸは前記に同じ〕 上記反応式中、化合物（１０）を閉環させて化合物（１
　１’ｌに導く反応は，Ｎ，Ｎ−置換ホルムアミドと酸
触媒（一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ばれる）の存在
下に適当な溶媒中または溶媒の非存在下に行なわれる。

ここで使用されるＮ，Ｎ−置換ホルムアミドとしては，
ＮＵＮ−ジメチルホルムアミド。

Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホｌレムア
ミドなどを例示できる。酸触媒としては、オキシ塩化リ
ン、チオニルクロライド、フォスゲンなどを例示できる
。使用される溶媒としては、クロロホルム＋　１．２−
ジクロロエタン、１．２−ジクロロエチレンなどの・・
ロゲン化炭化水素類，クロロベンゼン、１．２−ジクロ
ロベンゼンなどの芳香族炭化水素類などを例示できる。

Ｎ，Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒の使用量は，一般式
（１０）の化合物にｘｔ　Ｌで，通常大過剰量、好まし
くは，前者は２〜５倍モル、後者は５〜ｌＯ倍モル量使
用するのがよい。反応温度は通常０〜１５０°Ｃ，好ま
しくは５０〜１００°Ｃ　（＝ｆ近で行なうのがよい。

反ＬＥ．Ｖ１３〜２４時間程度で終了する。

また化合￥／／Ｊ（ｌｌ）から化合物（　１　ｂ’）を
得る反応は。

化合物（１１）を例えば塩酸．臭化水素酸などの・・ロ
ゲン化水素酸類，硫酸、リン酸などの無機酸類。

水酸化カリウム、水酸化すｌ・リウムなどのアルカリ金
属水酸化物，炭酸すＩ−１ウム、炭酸カリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機アルカリ化合物、あるいは酢酸な
どの有機酸の存在下に、５０〜１５０°Ｃ７好捷しくは
７０〜１２０°Ｃにて、０．５〜２４時間程瓜力１］熱
することにより達成され，る。

〔反応式−■〕

（ｌａ’） 〔式中．Ｒ２ｉ−よひＸは前記に同じ〕上記反応式にお
いて，化合物（１２）のハロゲン化反応は、適当な溶媒
中化合物（１２）をハロゲン化剤で処理して行なわれる
。用いられるハロゲン化剤としては例えば塩素，臭素な
どのハロゲン分子。

Ｎ　−　フｏモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミドなどのＮ−ハロゲノコハク酸イミド、塩化スルフリ
ル、塩化銅、臭化銅などのハロゲン化銅、などが挙げら
れる。溶媒上してはジクロロメタン。

ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素ナトのハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸などが例示で
きる。このノ・ロゲン化剤の使用量は、化合物（１２）
に対して等モル−過剰量、好ましくは等モ／Ｉ／〜１．
２倍モルである。該反応は通常０“″Ｃ−溶媒の沸点イ
二１近、好ましくは室温〜４０°Ｃであり、通常１〜１
０時間程時間路了する。なお、この反応に過酸化ペンシ
イｌし、過酸化水素などの過酸化物のようなラジカル反
応開始剤を用いてもよい。

化合物（１３）を閉環させて化合物（ｌａ’ｌに導く反
応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下に行なわれる。

用いられる縮合剤としては、例えば五酸化リン。

フッ化水素、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニウム、塩
化亜鉛などのｌレイス酸などが挙けられる。

溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、■。

２−ジクロロエタンなどの）・ロゲン化炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ニトロ
ベンゼン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類など
が例示できる。化合物（１１）と縮合剤との使用割合は
特に限定されないが１通常１ｍＩ者に対して後者を等モ
ル−１０倍モル、好ましくは３〜６倍モルとするのがよ
い。この反応は１通常、５０〜２５０°Ｃ１好ましくは
７０〜２００°Ｃにて２０分〜６時間程度行なわれる。

〔反応式−■〕

３位と４位の結合は前記に同じ。Ｒ９は低級アルカノイ
ルを示す〕 上記反応式における化合物（ｌｂ）と化合物（１４）と
の反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用い、適当な溶媒中、室温〜２００゛Ｃ１好ま
しくは室温〜１５０°Ｃにて数時間〜１５時間時間性な
われる。用いられる溶媒としては。

例エバメタノール、エタノール、イソプロパツールなど
の低級アルコ−Ｉし類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキザン、エチレングリコール七ツメチル
エーテル、ジエチレンクリコールジメチルエーテル トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類．アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル、リン酸
トリアミド、無水酢酸などが挙げられる。塩基性化合物
としては，例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム。

炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水−カリウム
，炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属，ナトリウムアミド。

水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、カリウムエチラートなどのアルコラード、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キ
ノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどの第３級アミ、／類が挙げられる。上記反応に
おいて反応促進剤としてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ化アルカリ金属を用いてもより０化合物
（ｌｂ’）と化合物（１４）との使用割合は特に制限さ
れないが。

通常，前者に対して後者を少なくても等モル、好ましく
は１〜５モル程度である。

得られる本発明化合物の１種である化合物（１ｈ）を加
水分解すれば本発明化合物の１種である化合物（ｌ　ａ
’）に導かれる。この加水分解反応は２例えば塩酸，臭
化水素酸などのハロゲン化水素酸類２硫酸，リン酸など
の鉱酸類、水酸化カリウム、水酸化す）ＩＪウムなどの
アルカリ金属水酸化物．炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または
重炭酸塩などの存在下に，通常．５０　〜１５０°ｃ２
好ましくは７０〜１００’Ｃにて３〜２４時間程時間熱
反応することにより行なわれる。

なお１本発明の化合物（１）のうち、Ｒ１が水素原子で
かつカルボスチリル骨核の３位と４位間の結合が二重結
合である化合物は下記の式で示されるようにラクタムー
ラクチム型の互変異性をとり得る。

〔式中　Ｒ２およびＲ３は前記に同じ〕一般式（１）で
表わされる化合物のうち、酸性基を有する化合物は薬理
的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成し得る。かかる
塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム。

水酸化カルシウムなどの金属酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または重
炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラートな
どのアルカリ金属アルコラードなどが挙げられる。

上記の方法で製造される本発明の化合物は１通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレバリテイプ薄層クロマトグラフィ、溶媒抽出法
などにより容易に反応系より、単離、精製できる。

前記反応式−■における出発物質および中間体の化合物
（３）および（５）は１：記反応式−■〜刈で示される
方法により製造できる。

〔反応式−■〕

（５ａ） ［式中、Ｒ２は前記に同じ。Ｒ１０は水素原子または低
級アルキルを示す］ 上記反応式において、化合物（１５）のニトロ基の還元
反応は通常のニトロ基の還元反応条件がいずれも採用さ
れ１例えば（１）適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還
元するか、（１１）適当な不活性溶媒中、金属または金
属塩と酸、あるいは金属または金属塩とアルカリ金属水
酸化物、硫化物またはアンモニウム塩などとの混合物を
還元剤として用いて還元することにより行なわれる。

（１）の接触還元による場合、用いられる溶媒としては
１例えば水、酢酸、メタノール、エタノール。

イソプロパツール、ブタノール、エチレングリコールな
どのアルコール類、ジエチルエーテル、ジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、
ジグライムなどのエーテル類。

ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭イヒ水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙けら
れる。接触還元触媒としては１例えばパラジウム、パラ
ジウム黒、パラジウム炭素。

白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケルなどが
挙げられる。これら触媒の使用量は、化合物（１５）に
対して０２０２〜１．００倍（重量）用いるのがよい。

反応は通常−２０〜１５０°Ｃ１好ましくは０°Ｃ〜室
温付近、水素圧ｌ〜１０慨圧で３０分〜１０時間程度行
なわれる。

（１１）の方法を用いる場合にｄ、還元剤として鉄、亜
鉛、錫または塩化第一錫と塩酸、硫酸などの鉱酸との組
合せ、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または錫と水酸化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物。

硫化アンモニウムなどの硫化物、アンモニア水。

塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩などとの組合せ
が用いられる。使用される不活性溶媒としては１例えば
水、酢酸、メタノール、エタノール。

ジオキサンなどが挙げら力、る。反応温度１時間は用い
られる触媒の種類により適宜選択され１例えば硫酸第一
鉄とアンモニア水との組合せの場合には５０〜１５０°
Ｃ付近で３０．１分〜１０時間程度で有利に行なわれる
。還元剤の使用量は１通常、化合物（１５）に対して少
なくとも等モル、好ましくは等モ）Ｖ〜５倍モルである
。

化合物（１６）と化合物（１７）との反応は、塩基性化
合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。塩
基性化合物としては例えば水酸化すトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化
ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムメチラ
ートなどの無機塩基。

１−リエチルアミン、ピリジン、α−ピコリン、ＮＮ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルボリン。

ピペリジン、ピロリジンなどのアミン類なト広範囲のも
のが用すられる。溶媒としてはジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グライム、ジグライムなどのエーテル類、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水Ｒ類、メタノール
、エタノール、イソプロパツールなどの低級アルコール
類、ジメチルポルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の極性溶媒が挙けられる。反応は室温〜１５０″Ｃ１好
ましくは６０〜１２０°Ｃにて１〜２４時間程時間衣わ
れる。化合物（１６）と化合物（１７）の使用割合は特
に制限されないが１通常曲者に対して後者を等モル−過
剰昂、好寸しくは等モ／Ｉ／〜５倍モル用いる。

〔反応式−■〕

す〕 上記の反応は、化合物（］８）をＲＣＯＸまたは（ＲＣ
Ｏ）２０［式中、Ｒは［′Ｉｉ丁記に同じ。Ｘはハロゲ
ン原子を示す］と反応させて、化合物（１８ａ）にし。

つづ込で加水分解することにより化合物（３ａ）を得る
ことができる。一般式（１８）とＲＣＯＸまたは（ＲＣ
Ｏ）２０との反応は塩基性化り物の存在上首たは非存在
下に行なわれる。使用される塩基性化合物としては１例
えば金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金属
およびこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩１重炭酸
塩あるいはピリジン、ピペリジンなどの芳香族アミン化
合物などが挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中
のいずれでも進行する。溶媒としては、例えばアセトン
、メチルエチルケトンなとのケトン類、エーテル。

ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、１゛ルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、水、ピリジンなどが
挙けられる。ＲＣＯＸまたは（Ｒｃｏ）２゜の化合物の
使用量は、一般式（１８）の化合物に対して、少くとも
等モル用すられるが、一般には１等モル〜犬過剰量用す
るのがよい。また該反応け、０〜２００°ｃで進行する
が、一般ニｉｄ′ｏ〜１５゜°Ｃで行なうのがよい。反
応時間は、０．５〜１０時間程時間路了する。

一般式（１８ａ）の加水分解反応は、水溶液中加水分解
触媒１例えば水酸化カリウム、水酸化す）ＩＪウムなど
のアルカリ金属水酸化物、炭酸すトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機アルカリ化合物の存
在下に１通常５０〜１５０°Ｃ１好捷しくは７０〜１０
０’Ｃ［テ０．５〜１０時間程度加熱して行なわれる。

〔反応式−Ｘ〕

（３）（５） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｘおよびカルボスチリル骨
核の３位と４位間の結合はｎｊＩ記に同じ。Ｒ１１は芳
香族アミン残基を示す〕 上記反応式におりて、化合物（１９）と芳香族アミン（
２０）との反応は、適当な溶媒中または無溶媒下に行な
われる。溶媒上しては反応に悪影響を与えない不活性の
ものがすべて用いられ、例えばクロロホルム、塩化メチ
レン、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水累類、ジェチルエ−チル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタンナトのエーテル類、メタノ
ール、ニゲノール、イソプロパツール、ブタノールなど
のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルヌルホ
キザイド、ヘキザメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒、アセトニトリルなどが挙けられる。芳
香族アミンとしては、ピリジン、ギノリンなどが例示で
きる。該芳香族アミンの使用量は、化合物（１９）に対
して少なくとも等モル、好ましくは大過剰量で用いる。

反応温度は５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０°
Ｃであり、３〜１０時間程度で反応は終了する。

得られた化合物（２１）の加水分解は、水中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の存在下に
室幅〜１５０°Ｃにて１〜１０時間程度処理して行なわ
れる。

また化合物（２１）の化合物（４）によるエヌテル化は
塩基性化合物の存在下、溶媒中捷たは無溶媒にて反応さ
せることにより行なわれる。使用される溶媒としては、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンな
どのノ・ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ギ
シレンなどの芳香１Ｍ炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、シメトギシエタンな
どのエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の非プロトン性溶媒などを例示できる。使用される塩基
性触媒としては、例えばトリエチルアミン、ｌ−リメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１．５−ジア
ザビシクロ［４，８，０］ノネン−５（ＤＢＮＩ、１．
５−ジアザビシクロ［５，４，０’ｌウンデセン−５（
ＤＢＵ　）、　　１．４−ジアザビシクロＥ２．２．２
３オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基および炭酸カ
リウム、炭酸すトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウムなどの無機塩基などを例示できる。ここで使
用される塩基性化合物の使用割合としては、一般式（２
１）の化合物に対して、少くとも等七ル、好捷しくけ１
〜１．５倍モル量使用するのがよい。一般式（４）の化
合物の使用割合は、一般式（２１）の化合物に対して、
少なくとも等モル、通常大過剰量で使用するのがよい。

反応温度は１通常室温〜１５０°Ｃ１好ましくは５０〜
１００°Ｃ伺近であり、該反応は一般に３０分〜１０時
間で終了する。

〔反応式−Ｍ〕

（２５） （２６）（３１）） １式中、Ｘはｉｉ、Ｉ記に同じ、Ｘ′は水素原子寸たけ
・・ロゲン原子、Ｒ１２は水素原子または低級アルキル
を示す〕 上記反応式において、化合物（２２）と化合物（２３）
または（２４）との反応は一般にフリーデルクラフッ反
応と呼ばれるものであり１通常、適当な溶媒中。

ルイス酸の存在下に行なわノ１．る。用いられる溶媒と
してはこの種の反応に通常使用されるものが有利に用い
られ１例えば二硫化炭素、ニトロベンセン、クロロベン
ゼン、シフ１１０メタン、ジクロロエタン、トリクロロ
エタン、四塩化炭素などが挙げられる。ルイス酸として
も通常用いられるものがすべて使用され１例えば塩化ア
ルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化ホウ素
、三フッ化ホウ素、ａ硫酸などが挙げられる。ルイス酸
の使用量は適宜決定されつるが１通常、化合物（２２）
に対して２〜６倍モル程度、好ましくは３〜４倍モルで
あり、化合物（２３）または（２４）の使用量は化合物
（２２）に対して、通常、少なくとも等モル、好ましく
は等モル−３倍モルである。反応温度は通常−５０〜１
２０°Ｃ程度、好ましくば０〜７０°Ｃであり、また反
応時間は用いる原料、触媒、反応温度などによっても異
なるが１通常、３０分〜２４時間程度である。

得られた化合物（２５）のニトロ化は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応と同様の条件下に行なわれ１例えば
適当な不活性溶媒中または無溶媒下にニトロ化剤を作用
させて行なう。不活性溶媒としては１例えば酢酸、無水
酢酸、ａ硫酸などが挙げられ、またニトロ化剤としては
１例えば発煙硝酸。

濃硝酸、硝酸と他の酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸。

無水酢酸）との混酸、硝酸カリウム、硝酸ナトリウムな
どのアルカリ金属硝酸塩と硫酸などの鉱酸との混合物な
どが挙げられる。該ニトロ化剤の使用量は化合物（２５
）に対して等モル以上、通常過剰量であり、反応温度は
一１Ｏ°Ｃ〜室温付近が好ましく、５分〜４時間反応さ
れる。

得られた化合物（２６）は還元、閉環によシ化合物（３
ｂ）に導かれる。この反応は前記反応式−■における化
合物（１５）の還元反応条件と同様の条件下に行なわれ
るが、（ｉ）の接触還元方法を用いる場合は。

反応温度は、好ましくは０〜５０°Ｃであシ、また反応
系内に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性
化合物を存在させることにより反応が有利に進行する。

さらに（ＩＩ）の方法を用いる場合には、通常−５０〜
１００°Ｃにおいて反応は進行し、０．５〜１０時間程
度で反応は終了する。例えば。

塩化第１錫と塩酸とを還元剤として用いる場合。

有利には一２０〜５０°Ｃ刊近にて反応を行なうのがよ
い。還元剤の使用量としては、原料化合物に対して少な
くとも等モル量、通常は等モル−３倍モル量用いるのが
よい。上記の方法によジニトロ基の還元と同時に閉環し
て化合物（３ｂ）が得られる。

ただし、（１）の接触還元触媒を用いる場合にはカルボ
ニル基も還元されてメチレンに変換される場合もあるが
、反応条件を適当に選択することによりそのような変換
は避けられる。

〔反応式−■〕

（２７） （２９）　　　　　　　　　　　　　　（Ｂ、−）〔式
中、Ｒ２およびＸはｍ［記に同じ。Ｒ１２は水素原子ま
たは低級アルキル、Ｒは低級アルキルを示す〕 上記反応式において化合物（２７）と化合物（２８）と
の反応は１通常、脱ハロゲン化水素剤の存在下または不
存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素
剤としては通常塩基性化合物が用いられ２例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネ
ン−５（ＤＢＮ）、１．５−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１．４−ジアザビシク
ロ［２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
。

炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム−水（ｍ化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム。

炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
などのアルカリ金属アルコラードなどが挙げられる。な
お反応化合物の化合物（３０）を過剰量用いて脱ハロゲ
ン化水素剤として兼用させることもできる。溶媒として
は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどの
ハロゲン化炭素類。

ベンゼン、トルエン、キシレンナトの芳香族炭化水素類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン。

ジメトキシエタンなどのエーテル類、　酢酸メチル。

酢酸エチルなどのエヌテル類、ジメチルホルムアミド２
ジメチルヌルホキシト、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などの非プロトン性極性溶媒、ピリジン、アセトン、ア
セトニトリル、さらにメタノール、エタノール、プロパ
ツール、ブタノ−ｌｖ＋３−メトキシ−１−ブタノール
、エチルセロン／レブ、メチルセロソルブなどのアルコ
ール類、ピリジン、アセトン、アセトニトリルなど、ま
たはそれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物
（２７）と化合物（２８）との１吏用割合は特に限定さ
れず広範囲に選択されるが１通常−１］者に対して後者
を少なくとも等モル、好ましくけ等モ／Ｖ〜５倍モル用
因られる。反応温度は通常−３０〜１８０”Ｃ程度、好
１しくは約０〜１５０’Ｃで、一般に５分〜３０時間で
反応は完結する。

化合物（２９）の閉環反応は、適当な溶媒中または無溶
媒下に酸の存在下に行なわれる。酸としては特に限定さ
れず通常の有機酸または無機酸が用いられ、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、塩化アルミニウム、
三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのルイス酸、ギ酸、
酢酸、エタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸など
の有機酸が挙げられる。これらのうち、塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの無機酸が好ましい。酸の使用量は特に限
定されず１通常、化合物（２９）に対して少なくとも等
重量、好ましくは１０〜５０倍重量である。

また溶媒としては通常の不活性溶媒が用いられ。

細見Ｉｄ　水、メタノール、エタノール、プロパツール
などの低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素などの７、。ゲン化炭化水素類、アセトン
、ジメチルヌルホキシト、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドなどの非プロｌ−ン性極性溶
媒などが挙げられる。これらのうち、低級アルコール類
、エーテル類、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の水溶性溶媒が好ましい。該反応は通常Ｏ〜１００’Ｃ
，好ましくは室部〜６０”Ｃで行なわれ、通常５分〜６
時間程度で終了する。

なお、該化合物（３）は、前記反応式−■に示されるＮ
−アルキル化方法ならびに反応式−■に示される脱水素
反応または還元反応を利用する方法などにより、同様に
他の式（３）の化合物に導くこともできる。

さらに、前記反応式−Ｘにおける出発物質である化合物
（１９）は下記反応式−順に示される方法によっても製
造される。

〔反応式−Ｘ用〕

Ｃ式中、Ｒ１，Ｘ、　Ｘ’およびカルボスチリル骨抜の
３位と４位間の結合は前記と同じ］ 上記の化合物（３０）と化合物（２３）または（２４）
との反応は、前記反応式−■における化合物（２２）と
化合物（２３）または（２４）との反応と同様の条件下
に行なわれる。ただし１反応基度は通常２０〜１２０°
Ｃ１好１しくは４０〜７０°Ｃ程度で、反応時°間は原
料、触媒１反応基度によシ異なるが１通常３０分〜２４
時間程度である。

また自ｉＩ記反応式−ＩＶＫおける中間体の化合物（９
）は例えば下記反応式−ＸＩｖで示される方法で製造で
きる。

［反応式−ＸＩＶ　］ （８１）　　　　　　　（８２）（９ａ　）〔式中　ａ
２は前記に同じ〕 上記反応式中、化合物（３１）を閉環させて化合物（８
２）に導く反応は、　１ｆｉＪ記反応式−■における化
合物（ｌＯ）の閉環反応の場合と同様の条件下に行なわ
れる。

また化合物（３２）から化合物（９ａ）を得る反応は、
化合物（３２）を例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲ
ン化水素酸類、硫酸、リン酸などの無機酸類。

水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属
水酸化物、炭酸すトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウムなどの無機アルカリ化合物、あるいは酢酸などの
有機酸の存在下に、５０〜１５０°Ｃ１好ましくは７０
〜１２０°Ｃにて０．５〜２４時間時間別熱することに
より達成される。

本発明の化合物（１）から抗潰瘍剤として有用な化合物
を製造するには例えば下記反応式−ＸＶに示す方法があ
る。

［反応式−ＸＶ　］ （２ｄ） 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，ｆおよびカルボヌチリル
骨核の３位と４位間の結合は前記と同じ。

Ａｌｋは低級アルキルを示す〕 すなわち１式（ＩＣ）の化合物を加水分解し、所望によ
りその生成物をアシル化、エステル化、またはそれらの
組合せによりカルボスチリル誘導体（２）に導く。

この化合物（ＩＣ）を加水分解して化合物（２）の１つ
である式（２ａ）の化合物に導く反応は、適当な加水分
解触媒１例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、水酸化すｌ・リウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの無機アルカリ化合
物の存在下に。

無溶媒または適当な溶媒中（例えば、水、または水トメ
タノール、エタノールなどの低級ア）Ｖ　＝＋　−ルと
の混合溶媒）、５０〜１５０°Ｃ１好ましくは７０〜１
００°Ｃにて、３〜２４時間程度処理すればよい。

化合物（２ａ）ｉたは化合物（２Ｃ）を式（３３）のカ
ルボン酸を用いてアシル化することによりそれぞれ対応
する他の化合物（２１））または（，２ｄ　）に導くこ
とができるが、このアシル化は通常のアミド結合生成反
応にイ＼ｊすことにより達成される。この場合、該カル
ボン酸（３３）は活性化された化合物を用いてもよい。

アミド結合生成反応としてアミド結合生成反応の条件を
適用することができる。例えば（イ）混合酸無水物法、
すなわちカルボン酸（３３）にアルキｌレノ・ロカルボ
ン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに化合物（２
ａ）ｉたは（２Ｃ）を反応させる方法、（ロ）活性エス
テル法または活性アミド法、すなわちカルホン酸（３３
）ヲ例エバｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シコノ１り酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ１
〜リアゾールエヌテルなどの活性エステル捷たはペンズ
オキザゾリンー２−千オンとの活性アミドとし、これに
化合物（２ａ）または（２Ｃ）を反応させる方法、（ハ
）カルボジイミド法。

すなわちカルボン酸（３３）に化合物（２ａ）または（
２Ｃ）を例エバジシクロへギシル力ルポジイミド、カル
ボニルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合
させる方法、に）カルボン酸ハライド法、すなわちカル
ボン酸（３３）をノ・ワイド体に誘導し、これに化合物
（２ａ）または（２Ｃ）を反応させる方法、０→その他
の方法としてカルボン酸（３３）を例えば無水酢酸など
の脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これに化合物
（２ａ）または（２Ｃ）を反応させる方法。

カルボン酸（３３）と例えば低級アルコールとのエステ
／Ｉ／に化合￥ＩＩＪ（２ａ）または（２Ｃ）を高圧高
温下に反応させる方法などを挙げることができる。また
カルボン酸（３３）をトリフェニルホヌフインかジエチ
ルクロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し。

これに化合物（２ａ）または（２Ｃ）を反応させる方法
も採用されうる。混合酸無水物ｊ法において使用される
アルキルハロカルボン酸としては１例えばクロルギ酸メ
チル、プロムギ酸メチル、クロルギ酸エチル、プロムギ
酸エチル、クロルギ酸イソブチルなどが挙げられる。混
合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により得
られ、これを通常単離することなく化合物（２ａ）また
は（２ｃ）と反応させることにより化合物（２ｂ）−４
たは（２ｄ）が製造される。

ショツテン−バウマン反応は通常塩基性化合物のｒＩ：
在「に行なわ凡る。圧力られる塩基性化合物としてはシ
ョツテン−バウマン反応に慣用の化合物カ用いられ、例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、１．５−ジアザビシクロ［４，８，
０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１．５−ジアザビシクロ［
５，４，０］ウンデセン−５（ＤＢＵ’）、１．４−ジ
アザビシクロ〔２゜２．２〕オクタン（ＤＡＢＣ，０）
などの有機塩基。

炭酸カリウム、炭酸す１−リウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素す１−リウムなどの無機塩基が挙げられる。該
反応は一２０〜１００°Ｃ程度、好ましくはＯ〜５０°
ＣＶＣ，％−いて行なわれ１反応時間は５分〜１０時間
程度、好ましくは５分〜２時間である。

得られた混合酸無水物と化合物（２ａ）または（２Ｃ）
との反応は一２０〜１５０°Ｃ程度、好ましくは１０〜
５０°ＣＶＣて５分〜１０時間程度、好オしくは５分〜
５時間程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用
いなくてもよいが、一般に溶媒中で行なわれる。用いら
れる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用
可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロルエタンなトノハロゲン化炭素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドなどの非プｏ　ｌ−ン性極性
溶媒などが挙げられる。核法におけるカルボン酸（３３
）、アルキルハロカルボン酸および化合物（２ａ’）ｔ
たは（２Ｃ）の使用割合は通常少なくとも当モルづつ使
用されるが、カルボン酸（３３）に対してアルキルハロ
カルボン酸および化合物（２ａ）または（２Ｃ）を１〜
２倍モル用いるのが好寸しい。

上記（ロ）の活性エステル法寸たは活性アミド法は、例
えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用する場
合を例にとれは１反応に影響を４えない適当な溶媒１例
えば」二記混酸無水物法に用いるもと の同様の溶媒、または１−メチル−２−ピコリド△ ンなどを用い、０〜１５０°（、好捷しくけ１０〜１０
０°Ｃにて、５〜７５時間反応させることにより行なわ
れる。この場合、化合物（２ａ）またｉｄ′（２ｃ）と
ベンズオキサゾリン−２−チオンアミドとの使用割合は
、曲者に対して後者を通常少なくとも等モル、好ましく
は等モル−２倍モルとする。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法、カルボン酸（３３
）ＶＣハロケン化剤を反応させて、カルボン酸ハライド
とし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、−！たは
単離精製することなく、これに化合物（２ａ）または（
２ｃ）を反応させて行なわれる。

このカルボン酸ハライドと化合物（２ａ）または（２Ｃ
’）との反応は脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な溶
媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤としては通常塩
基性化合物が用いらゎ１、上記ショツテン−バウマン反
応に用込られる塩基化合物のほか、水酸化す１−リウム
、水酸化カリウム、水素化リウムエチラートなどのアル
カリ金属アルコラードなどが挙げられる。な卦反応化合
物の化合物（２ａ）または（２Ｃ）を過剰数州いて脱ハ
ロゲン化水素剤として兼用させることもできる。溶媒と
してはｎ１Ｊ記ショツテン−バウマン反応に用いられる
溶媒のタユか、例えば水、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノー
ル、エチルセロソルブ、メチルセロソルブなどのアルコ
ール類、ピリジン、アセトン、アセトニトリルなど、ま
たはそれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物
（２ａ）−４たは（２ｃ）とカルボン酸ハライドとの使
用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが１通常］
〕ｉ［者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは
等モル−２倍モル用いられる。反応温度は通常−３０〜
１８０°Ｃ程度、好ましくは約０〜１５０°Ｃで、一般
に５分〜３０時間で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸（３３）
とハロゲン化剤を熱溶媒オたは溶媒中にて反応させて製
造される。溶媒としては１反応に悪影響を与えないもの
であれば使用でき１例えばベンセン、　トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチ
レン、四塩化炭素ナトノハロゲン化炭化水素顛、ジオキ
ザン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙けられる。ハロゲン化剤としては、カルボキ
シ基の水酸基をハロゲンに変える１通常のハロゲン化剤
を使用でき、例えば塩化チオニル。

オギシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン。

五臭化リンなどが例示される。

カルボン酸（３３）とハロゲン化剤との使用割合はとく
に限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行う
場合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、また溶
媒中で反応を行う場合には１通常前者に対して後者を少
なくとも等モ／Ｌ／量程度、好ましくは２〜４倍モル量
を用いる。その反応温度および反応時間もとくに限定さ
れないが２通常室温〜１００°Ｃ程度、好ましくは５０
〜８０’Ｃにて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

またカルボン酸（８８）ヲＩ−リフェニルホスフィンや
ジエチルクロロホヌフエートなどのリン化合物で活性化
し、これに化合物（２ａ）または（２ｃ）を反応させる
方法は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応
に影響を与えないものならば何れも使用することができ
、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエ
タンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類
。

酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキザメチルリン
酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れる。該反応では化合物（２ａ）または（２Ｃ）自体が
塩基性化合物として働くため、これを理論量よシ過剰に
用いることによって反応は良好に進行するが、必要に応
じて、他の塩基１１：化合物、例えばトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１
．５−ジアザビシクロ［４，８，０］ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１．５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ
ン−５（ＤＢＵ）、１．４−ジアザビシクロ［：２．２
．２］オクタン（ＤＡＢＣｏ　）などの有機塩基、炭酸
カリウム、炭酸すトリウム、炭酸水素カリウム。

炭酸水素す１−リウムなどの無機塩基を用−ることもで
きる。該反応は約０〜１５０’ｃ、好ましくは約０−１
００°Ｃで、約１〜３０時間行なうことにより達成され
る。化合物（２ａ）または（２Ｃ）に対するリン化合物
およびカルボン酸（３３）の使用割合は。

それぞれ、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは１
〜３倍モル量である。

前記反応式−Ｘｖにおいて、化合物（２ａ）または（２
ｂ）ヲ式（３４）のアルコールを用いてエヌテル化する
ことによりそれぞれ対応する化合物（２Ｃ）または（２
ｄ）に導く反応は前記反応式−■における化合物（３）
の化合物（４）によるエステル化と同じ条件下に行なう
ことができる。

本発明化合物は抗潰瘍剤としても有用であり。

通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通
常使用される充填剤、増掛剤、結合剤、　（；１湿剤、
崩壊剤１表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形
剤を用いて１．’、ｌ製される。この医薬製剤としては
各種の形態が治療ｉ的に応じて選択でき、その代表的な
ものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、全開、注射剤（液剤、懸濁剤等）な
どが挙げられる。錠剤の４態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき２例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、ダ
ンフン。炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパツール、
単シロップ、ブドウ糖液、デン７”ン液、ゼラチン溶液
、力ｌレボキシメチフレセルロース。

セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビ
ニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン
酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム。

ポリオキシエチレンンルビクン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デ
ンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター２水素添加油などの崩壊抑制ｉｌｌ、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸す１−リウムなどの吸収促
進剤、クリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン。

ベントカイ１−．コロイド状ケイ酸などの吸着剤。

精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコールなどの滑沢剤などが例示できる。

さらに錠剤は必要に応じ、通常の剤皮を捲した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる
。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で従来公知のものを広く使用でき１例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルクなとの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼ
ラチン、エタノールナトの結合剤、ラミナラン、カンテ
ンなどの崩壊剤などが例示できる。全開の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き１例えばポリエチレングリコール、カカオＩＩＬ高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。注射剤
として調製さり。

る場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と
等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁
剤の形態に成形するのに際しては。

希釈剤としてこの分野において慣用されているもｏを−
ｔべて使用でき１例えば水、エチルアルコ−／Ｌ／、プ
ロピレングリコール、ニドキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化インステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げる
ことができる。なお。

この場合等張住の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめて
もよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を、更に必要に応じて着色剤。

保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治
療剤中に含有せしめてもよい。

本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の化合物の
量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、１角常全
組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％で
ある。

本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限はなく、各
種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程
度などに応じた方法で投与される。

例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮肉。

皮下もしくは腹腔内投与される。全開の場合には直腸内
投与される。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年令。

性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択され
るが１通常水発明化合物の量は１日当り体重１　ｋｇ当
り０，６〜５０ｍ７とするのがよい。捷だ。

投与単位形態中に有効成分を１０〜１０００”Ｖ含有せ
しめるのがよい。

つぎに参考例および実姉例を挙けて本発明をさらに具体
的に説明するが１本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

参考例１ ｍ−アミノ安息香酸１００ｇをエーテル１１に懸濁し、
室温、ＰＪｔ押下、β−エトギシアクリル酸クりライド
４４．６ｆ／を滴丁する。この混合物を４０°Ｃで５時
間反応後、析出物を加増する。結晶を３回水洗、乾燥し
、メタノールよシ再結晶して無色綿状品のｍ−カルボキ
シ−Ｎ−（β−エトギシアクリロイ／Ｉ／）アニリン６
０ｆを得る。融点２００．５〜２０２．０°Ｃ０ 参考例２ ３−フェニルプロピオン酸メチル５０ｙ、クロロアセチ
ルクロライド５１．６ｙおよびジクロロメタン２５０ｍ
１の混合物を０°Ｃに冷却する。０〜ｌＯ°Ｃで攪拌下
、塩化アルミニウム１２２１−徐々に加える。その後室
温で２時間攪拌する。室温で一夜放置後１反応混合物を
氷−ａ塩酸中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を／Ｊ（（ｋ、乾燥して、クロロホルムを留去
する。残／ＦＦ　Ｋイソプロピルエーテルを加えて結晶
化し、結晶を加増し、エタノールより再結晶して無色針
状晶の３−（４−クロロアセチルフェニ／Ｌ／）プロピ
オン酸メチル５３４ｇを得る。融点９０．０〜９２．０
°Ｃ０参考例３ ３−（４−クロロアセチルフェニル）１０ピオンｍメ−
ｔ−）ｖａ　６．２６　ｙを’／）ｊＡ　ｈＭＭｇ２０
０　ｍｔに溶解し。

発煙硝酸ｃｄ＝］、、５２　）２０．９ｇを氷水冷下攪
拌し・なから１１ｇ３−Ｆする。室温で３時間攪拌した
のち。

反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出−Ｊ−
ル。クロロホルム層を水洗、乾プ菓後、クロロホ）ｖ　
ムラＷｉ　去スる。残渣をシリカゲルカラムクロマ１−
クジフイで精製し、エーテルを加えて結晶化する。結晶
をρ−１取し、メタノールより再結晶して淡黄色ブリズ
Ｊ・品の３−（４−カルボキシ−２−二トロフェニル）
プロピオン酸メチル２６．７　ｇヲ？８る。融点１２０
０〜１２２０℃。

参考例４ クロロアセチルクロライド４６７ｇのジクロロメタン４
００ｍ１ｆ８液に３０°Ｃ以下で攪拌ド、塩化アルミニ
ウム７３５ｇを１／３づつ加える。次に同温度・攪拌下
刃ルポスチリル２００　Ｑ　ヲｊＪＩ）える。

その混合液を６時間加熱還流したのち１反応混合物を氷
−濃塩酸中に注き７析出する結晶を／戸Ｊ■νする。こ
れをメタノール、熱メタノールで洗浄して６−クロロア
セチルカルボスチリル１５３　Ｑ　ヲ？Ｅ４る。母液を
濃縮乾固し、残渣ケシリカゲルカラｊ・クロマトダラフ
ィで精製し、メタノールよす再結晶して淡黄色針状晶の
８−りＩＪロアセチルカルボスチリル３５．４１ｇを得
る。融点１７７５．〜１７９．０°Ｃ０ 参考例５ ８−クロロアセチルカルボスチリル３ｏダとピリジン３
００ｒｎｌを混和し、８０〜９０’（、で２．５時間力
１Ｊ熱攪拌する。反応液を氷水冷し、析出した結晶を加
増し、エーテルで洗浄後、メタノールより再結晶して無
色針状晶の８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボス
チリルクロライド４０．８’５　ｆ／を得る。融点２６
１゜５〜２６４°Ｃ（分解）。

参考例６ ｍ−アミノ安息香酸メチル２９５ｇのジエチルエーテル
３００ｉ浴液に、攪拌−ド１７〜２７°Ｃでβ−工トキ
シアクリル酸クりジイド１１．５３ｇを滴下する。滴下
後、室温で１時間攪拌し、析出晶をｒＩ取する。エーテ
ル洗浄後、粗結晶をクロロホル、ｚ、ＶＣ溶解し、０５
Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽Ａ１１　ｊＥ塩水
で洗浄する。乾燥後、クロロホルムヲ留去し、残ｍをシ
リカゲルカラムクロマトクワフイで）ｌｌＩｔ製し、つ
いでメタノールより再結晶して、無色プリスム状品の１
３．６３ｇのｍ−メトギシ力ルボニル−Ｎ−（β−エト
キシアクリロイ／Ｉ／）アニリンを得る。融点１０８〜
１１０°Ｃ０参、老ｆ列７ （ａ）　ｔ’、−−（α−クロロアセチル）カルボスチ
リル６０　ｇをピリジン０．５にりに懸濁し、８０〜９
０°Ｃで２時間隔拌し、つづいて水冷下１時間攪拌する
。

析出品をＩＩＩ取し、メタノールより再結晶して無色剣
伏晶の６−（α−ピリシニウトアセチ／Ｉ／）カルボス
−１−リルクロ・ノイド１／２水和物７０ｇを得る。

融点３（）０℃１ソ、ｊ−。

（１）＋　６−　（α−ピリジニウムアセチル）カルボ
スチリルクロライド６９．７１−よひ水酸化すトリウム
６５ｇを水０．６ｔＶＣ溶解し、６０〜７０′Ｃで３時
間攪拌する。氷冷ド１反応混合物に濃塩酸を力［Ｊえて
、ｐＨｆ−２とする。析出品をｙｒ−ｒ　ＩＩｖ　Ｌ　
、　Ｉ）　Ｍ　ｓ：より再結晶して淡茶色粉末法晶の６
−カルボキシカルボスチリル４］、４ｇを？ｊ）る。融
点３００°Ｃ以上。

参考例８ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。

６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、淡
黄色針状晶（ジメチルホルムアミド）融点３００°Ｃ以
−に。

８−カルボキシカルボスチリル、無色針状晶（メタノー
ル−クロロホルム）、　融点３２０　’Ｃ以’ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ）δ６．５７　（ｄ、　　Ｊ　＝　９，５
１１ｚ。

１１（）、７．２５　（Ｌ　、　　Ｊ＝８．０ｆ（ｚ、
　１ＪＪＬ、　　７．９４、　（ｄ　、　ｄ　、　Ｊ＝
＝８．０Ｈｚ、］、５Ｈｚ、　ＩＩＩ　）、　　７．９
８（ｒＪ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、１０　Ｌ　８．１４　（
ｒＪ、ｒＩ。

Ｊ　＝　８．ＯＨ７，１，５Ｈ２，］、　Ｈ）。

参考例９ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１０
ｇおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６０ｇをシオキ
ザン２００ｍ１ＶＣ懸濁させる。つぎに水冷ＦＲ，Ｊ゛
ｔ’　Ｆ、　　ジシクロヘキシルカルボジイミド１２４
Ｉ／の５０ｍ１ジオキサン溶液を商工する。その混合液
を９０°Ｃで４時間加熱攪拌する。反応終了後、室温捷
で放冷し、析出晶をｌＪ３去し、／１′８ｉ液を濃縮乾
固し、その残渣をジメチルホルムアミド−エタノールよ
り再結晶して無色リン片伏晶のコハク酸イミド３，４−
シヒドロカルポヌチリル−６−ガールボギシレ−１−１
０，８ｇを得る。融点２３４．５〜２３６℃。

参考例Ｉｎ Ｉｎ−カルホ゛ギシーＮ−（β−エトキシアクリロイル
）アニリン８ｇを濃硫酸８０．ｎｔ、に加え、室序で２
時間、続いて５０°Ｃで１時間攪拌する。反応液を水中
に注ぎ、ＩＯＮ水酸化ナトリウト水溶液で１）Ｈ３〜４
に調整する。析出品を加増し、水洗してＤＭＦより再結
晶して淡黄色粉末状品の５−カルボキシカルボスチリル
／１．２６ｉ７を得る。融点３２０°Ｃ以上。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６６．５８　（ｄ　、　Ｊ　＝　９
．５Ｈｚ。

ｌ１１）、７．４０〜７．８　（１（ｍ　、　３　Ｈ）
、　８．６９　（ｄ　、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　ＬＨ）。

参考例１１ ３−（４−カルボキシ−２−二１−ロフェニル）プロピ
オン酸メチル５１ｉ’、２．２２６Ｎ水酸化す１−リウ
ムメタノール溶１４１８．８？、ｎｔ−メタノール１０
０、Ｉ／および５％ｐａ　−ｃｒ５０％含水）１ｇを混
和し、常温、常圧で接融還元する。触媒を加力し。

母液に濃塩酸を加え、ｐＨｆ−１に調整し、析出する結
晶を１７３取し、無色釧伏晶のメタノールより再結晶し
て、−７−カルポキンー３．４−ジヒドロカルボスチリ
ル３．６２ｇを得る。融点３２０℃以」―。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３３〜２．６０　（ｍ　、　
２Ｈ）、２．７７〜３．０５　（ｍ、　２Ｈ）、７．２
１　（ｄ。

Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ’１．７．３８〜７．
５３　（ｎ　、　２１−１）、］０．］５（ｓ、ＩＨ）
。

参考例１２ ｍ−メトキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクロイ
ル）アニリンｌｏｇをｒＨ流酸１００　ｍｌ中に徐々に
力０え、室温で２時間、４５°Ｃで４時間攪拌する。反
応液を水中に注ぎ、析出晶を加酸、水洗する。得られた
粗結晶をメタノール−クロロホルムでＩＱ結晶して−６
，９７ｇの５−メトキシカルボニルカルボスチリルを得
る。融点２７７．５〜２７９．０°（Ｊ　６ 参考例１３ ５−）））レボギシ力ルポスチリル２　ｇヲ水３０　ｍ
ｔに懸濁し、それにＩＯＮ水酸化す）・リウム水溶液を
加えて結晶を溶解する。溶液に１０％ＰＬ−Ｃ５００ｒ
ｙｔを加えて、水素圧３〜４　ｋｑ／ｃｒｎ　、　７０
°Ｃで接触置元する。反応後、触媒を沖去し、ｐ液に６
１３塩酸を力１］えて、１）１４　中１とし、析出品を
加増し。

メタノールより１１結晶して無色剣伏晶の５−カルボキ
シ−３，４−シヒドロカルホ゛スチリル８２０ｍ’ｉ／
をイル）る。融点３０９〜３１１’Ｃ。

参考例１４ ５−カルボキシカルボスチリル２ｙをメタノ−／ｌｚ１
００ｍ／に懸濁１し、塩酸ガスをバブルして飽和したの
ち、３時間還流する。反応ａνを生計Ｖｃなるまで濃λ
イｄ　Ｌ、析出した結晶を８月（！する。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィでオ青製し、次いでメタノール−
クロロホルムより＋１丁結晶して無色粉末状品の５−メ
トキシカルボニルカルボスチリル２３ｏｍｙを得る。融
点２７７．５〜２７９°Ｃ６参考例１５ ８−（α−ピリジニウ１１アセチル）カルボスチリルク
ロライド２ｇをメタノール２０　ｍｉ　ＶＣ溶解し、こ
れに１．０１ＰのＤＢＵを加え、１時間還流する。

反応液をａ縮乾固し、残渣に水、クロロホルム。

ＩＮ塩酸を加える。り１１０ホルム層を水、飽和炭酸水
素す１−リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥
する５、クロ１１ホルムを留去し、得らヵ、た残ｌ査を
シソ力ゲル力うムクロマトクラフィテ精製し、ついでメ
タノールより再結晶して無色別状品の８−メトキシカル
ボニルカルボスチリル１３０ｍ２を得る。融点１４０〜
１４２°ｃ０参考例１６ （ａ）四つロフラスコに水１７５−と硫酸第一鉄７水和
物１０．５１濃塩酸０．５−およびＯ−ニトロベンズア
ルデヒド６ｇをはかり、水浴上で９０°Ｃに加熱する。

攪拌しながら濃アンモニア水２５−を一度に加える。さ
らに２分毎にアンモニア水３０ｍｔを３度に分けて加え
る。添加終了後、直ちに水蒸、気蒸留を行なう。留ｇ！
２５０−を二度集める。最初の留液を冷却し、析出品を
加増する。苺゛液と二番目の留液をあわせて１食塩で飽
和し、エーテル抽出を行なう。エーテル溶液は硫酸ナト
リウムで乾燥し、エーテルを留去する。残渣とさきの結
晶とをあわせて乾燥し、黄色鱗片状の０−アミノベンズ
アルデヒド２．９ｇを得る。融点８８〜３９℃。

（ｂｌ　マロン酸２ｇをピリジン１５−に溶解す芯。

これに０−アミノベンズアルデヒド１．２Ｆとピペリジ
ン２−と７加え、９０°Ｃで５時間攪拌する。

反応液を塩酸水溶液にあけて析出晶を加増する。

メタノール−クロロホルムから再結晶して無色針状の３
−カルボキシカルボスチリル１．２ｙを得る。

融点３００°Ｃ以上。

参考例１フ イサチン６０ｆに無水酢酸１４０ｒｎｔを加えて４時間
還流を行なう。今後、析出晶を加増し、エーテルで洗浄
し、Ｎ−アセチルイサチン５８ｇを得る。

水酸化す）ＩＪウム３０ｇを水１．５ｔに溶解する。

これに上記Ｎ−アセチルイザチン５８ＦＩを加えて１時
間還流を行なう。すこし冷却し、活性炭を加え、３０分
還流する。熱時活性炭を加力する。母液を冷却し、６規
定塩酸でｐＨ３〜４とする。析出してくる結晶をｔｒｙ
取し、水で洗浄後、乾燥して。

４−カルボキシカルボスチＩＪ　／し４５ｙを得る。融
点３００℃以上。

参考例１８ 、（ａｌ　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド９６．、ｌ
ｌに氷冷撹拌下、オキシ塩化リン３２２−を滴下する。

同温度でアセトアニリド６７．５　ｇを加え、７５°Ｃ
で１８．５時間攪拌を行なう。反応液を氷にあけて析出
晶を沖取し、乾燥する。酢酸エチルから再結晶して黄色
針状の２−クロル−３−ホルミルカルボスチリル （ｂ）２−クロ／ｖー３ーホルミルキノリン８７ｆに４
規定塩酸６００ｆｆＩ／を加えて１時間還流する。今後
、析出品を加増し、エタノール−クロロホルムから再結
晶して淡黄色針状晶の３−ホルミルカルボスチリル８４
ｆを得る。融点３０８〜３０９°Ｃ０参考例１９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１，６−にＯ’Ｃで撹
拌しながらオキシ塩化リン６４．４４を滴下する。

同温度でＮ−フェニル−３−クロルプロピオンアミド１
８．４ｆを加える。７５〜８０°Ｃで１０時間攪拌する
。反応液を氷水にあけて，析出晶を加増する。エタノー
ルから再結晶して無色プリズム状の２−クロル−３−ク
ロルメチルキノリン６、７１を得る。融点１１６〜１１
８°Ｃ０ 実施例 ３−ホルミルカルボスチリル３４ｇをメタノール８　０
　０　ｍｔに懸濁する。水冷攪拌下、水素化ホウ素ナト
リウム７、４ｇを少量づつ添加する。水冷下。

３時間攪拌を行なう。析出品を／７ｊ取し．メタノール
から再結晶して無色プリズム状の３−ヒドロキシメチル
カルボヌチリル８Ｂ．２ｆを得る。融点２３８〜２８９
．５°Ｃ０ 実施例２ 水素化リチウムアｌレミニウノ・１６ｇを乾燥テ１−ラ
ヒドロフラン２αＣｊｍｌ　Ｉｃ懸濁する。室温で撹拌
しなから３−メトキシカルボニルカルボスチリル１６ｉ
ｆを添加する。室温で５時間攪拌する。酢酸エチルヲ滴
下シ，過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解する。

さらに水を加えたのち、減圧濃縮する。残渣に希硫酸を
加え，析出品を加増し、メロ’／−ルから再結晶して無
色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルボメチ９ル，
３、７１する。

融点２３８〜２Ｂ９．５°Ｃ０ 実施例 実施例１および２と同様にして適当な出発原料゛を用い
て次表の化合物を得る。

実施例８ ３−ヒドロキシメチルカルポスチリ／し５ｙに４７％臭
化水素酸５０−を加えて、７０〜８０″Ｃで３時間攪拌
する。今後、析出品を加増し、メタノールから再結晶し
て無色針状の３−ブロムメチルカルボスチリル６ｆを得
る。融点２１ｓ、５〜２１９°Ｃ（分解）。

実施例９ ３−ヒドロキシメチルカルポスチリル３ｙをクロロホル
ム１００−に懸濁する。室温で攪拌しながら塩化チオニ
ル２ｇのクロロホルム２〇−溶液を滴下する。室温で１
時間攪拌する。減圧濃縮し。

残渣をメタノールから再結晶して無色針状の３−クロル
メチルカルポスチリｌし２．９１を得る。融点２０４〜
２０５°Ｃ０ 実施例１０ ２−クロ）ｖ−３−クロルメチルキノリン２．８ｇを酢
酸３０−に溶解し、２時間還流を行なう。反応液を水に
あけ、析出品を沖取する。メタノールから再結晶して無
色剣状の３−クロルメチルカルポスチリル２．１ｆを得
る。融点２０４〜２０５°Ｇ。

実施例１１〜１５ 実施例１０と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。

実施例１６ ナトリウム１．５ｇと乾燥エタノール１５０．７とから
ナトリウムエチラートをつくる。これにアセトアミドマ
ロン酸ジエチル１２ｇを加えて室温１１時＋＋４Ｊｆｌ
する。４−クロムメチルカルボスチリル１２ｇを加えて
、２時間還流を行なう。エタノールを留去し、残渣に水
を加え、析出晶を加増する。エタノールから再結晶して
無色プリズム状のエチル２−アセトアミド−２−カルボ
エトキシ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオネ
ート１３１７を得る。融点２２４〜２２６°Ｃ（分解）
。

実施例１７〜２６ 実症例１６と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。

実施例２７ エチル２−アセドアミド−２−カルボエトキシ−８−（
２−キノロン−３−イル）プロピオネ−）５．６ｇをテ
トラヒドロフラン１５０−に溶解する。これに室温で攪
拌しながら５０％油性水素ナトリウムｏ、ｓｙを加える
。ヨウ化メチル４．５ｇを滴下し、室温で３時間攪拌す
る。減圧濃縮し、残渣を水にあけて析出品を′／Ｊゴ敗
する。エタノ−ノー水から再結晶して無色鱗片状のエチ
ル２−アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−（１−
メチル−２−キノロン−３−イル）プロピオネ−）３．
５ｇを得る。融点１９０．５〜１９２°Ｃ０上記実施例
２７と同様にして、適当な出発物質を用い°てｍＪ記実
症例２１〜２４の化合物を得る。

実施例２８ 水素化リチウムアルミニウム１．９ｇを乾燥テトラヒド
ロフラン１００．Ｉ／に懸濁する。これに室温で攪拌し
なから３−カルボキシカルボスチリル１゜９ｙを添加す
る。室温で一晩攪拌を行なう。過剰の水素化リチウムア
ルミニウムを酢酸エチルヲ滴下して分解する。希硫酸を
加えて酸性とする。テトロヒドロフランを減圧留去後、
析出してくる結晶を戸数する。メタノールから再結晶し
て無色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリ
ル０．５ｇを得る。融点２３８〜２３９．５°Ｃ０上記
実殉例２８と同様にして適当な出発原料を用いて、　ｉ
ｉＪ記実症例３〜７の化合物を得る。

実施例 アセト酢酸アニリド３０１ｉ’をクロロホルム３〇−に
溶解する。これに室温で攪拌しながら臭素２７ｇのクロ
ロホルム３０ｒｎ１．溶液を滴下する。滴下後、３０分
還流を行なう。減圧濃縮し、残渣を濃硫酸７０．７中に
攪拌しながら添加する。内温を７０〜７５°Ｃに保ちな
がら加え、９５°Ｃで３０分攪拌する。反応液を氷水に
あけて析出晶を戸数する。

メタノール−クロロホルムから再結晶して無色針状の４
−ブロムメチルカルボスチリル２０ｇを得る。融点２６
５〜２６６°Ｃ０ 」二記実施例２９と同様にして、適当な出発原料を用い
て前記実施例８〜９，１１〜１３および１５の化合物を
得る。

実施例３０ ３−クロルメチル−６−メ１−キシカルボスチリル２．
２ｇを無水酢酸２０−に溶解する。こ力、に酢酸カリウ
ム１２ｇを加えて、６０〜７゛０℃で３時間攪拌を行な
う。反応液を氷水にあけて、析出晶を加増する。アセト
ンから再結晶して、無色プリズム状の３−アセｌ−キシ
メチル−６−メトキシカルボスチリル２ｆＩを得る。融
点１６６〜１６８°Ｃ０実施例 ３−アセトギシメチルカルボスチリｌし２ｇを水酸化ナ
トリウム０．６ｇを含むメタノ−／Ｉ／３０−に溶解し
、３時間還流を行なう。メタノールを留去後、残渣に水
を加え、析出晶を戸数する。アセトンから再結晶して淡
黄色針状の３−ヒドロキシメチル−６−メドキシカルボ
スチリル１．３ｇを’Ａる。

融点１９６〜１９７°Ｃ０ 上記実症例３１と同様にして適当な出発原料を用いて、
実姉例１および４〜７の化合物を得る。

参考例２０ エチル２−アセトアミド−２−カルボキシ−３−（２−
キノロン−４−イル）プロピオネート５ｇに２０％塩酸
１５０−を加えて９時間還流を行なう。減圧濃縮し、残
渣をエタノール−水から再結晶して無色プリズム状の２
−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
酸塩酸塩−水和物３，２ｇを得る。融点２２０〜２２５
°Ｃ（分解）。

参考例２１ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩１．６ｇと炭酸カリウム２．４ｇとをアセト
ン６０−と水３ｏ−とに溶解する。これに水冷攪拌しな
がら塩化Ｐ−クロルベンゾイル１．２ｆのアセトン１ｏ
、ｌｌ溶液を滴下する。水冷下２時間撹拌する。アセト
ンを留去後、残渣に水を加え不溶物を枦去する。’／Ｐ
Ｈを塩酸で酸性羨し。

析出結晶を沖取する。エタノール−水から再結晶して、
白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３
４２−キノロン−３−イル）プロ１ピオン酸１，５ｇを
得る。融点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解）。

参考例２２ ２−アミノ−３−（６〜メトキシ−２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸塩酸塩１．５７を水酸化ナトリウム
０．８ｇの水２５−溶液に溶解する。

水冷上塩化Ｐ−クロルベンゾイル１ｇを滴下し。

攪拌する。薄層クロマトグラフィにより原料が消。

失するまでＮ−水酸化す１−リウム水溶液および酸クロ
リドを適時加える。反応終了後、塩酸酸性とし、析出晶
を加増する。エーテルで洗浄したのち、メタノール−水
より再結晶して、黄色粉末状の２−（４−クロルベンゾ
イルアミノ）−３，（６−メドキシー２−キノロン−３
−イル）プロピオン酸０，７ｇを得る。融点２８４．５
〜２３６°Ｃ（分解）。

参考例２３ ２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−３
−イル）プロピオン酸塩酸塩２ｇを１−メチル−２−ピ
ロリドン５０−に懸濁し、３−（４−クロルベンゾイル
）ベンズオキサゾリン−２−チオン２．２ｇを加えて室
温で３日間攪拌する。

反応液を氷水にあけて、゛析出晶を戸数する。結晶をＮ
−水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、１０％塩酸で酸性
とし、析出晶を戸数する。結晶を乾燥後、クロロホルム
で洗浄スる。メタノール−水から再結晶して淡黄色粉末
状の２−（４−クロルベンソイルアミノ）−８−（６−
ヒドロキシ−２−キノロン−３−イル）プロピオン酸１
．５ｙを得る。

融点２２３〜２２７°Ｃ（分解）。

参考例２４ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸１．２１７、ＤＣＣＩＪｇおよびｐ−クロル安息香
酸１．Ｏｇをジオキサン１０−に懸濁させ、６０〜７０
°Ｃで５時間攪拌する。反応終了後。

溶媒を留去し、エーテルを加えて析出晶を枦去する。ｆ
３液を濃縮後、残渣にクロロホルムを加えて溶解し、水
および飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を留去する。エタノール−水から再結晶して、白
色粉末状の２−（４−クロルヘンソイルアミノ）−３，
−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸８５０　’
ＩＱを得る。融点２７０〜２７１．５°Ｃ・（分解）。

参考例２５ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸１．２ｇおよびｌ・リエチルアミン０．８−をテト
ラヒドロフラン１０−に懸濁させ、室温攪拌下にジエチ
ルクロロホスフェ−）１．、Ｃｌのテトラヒドロフラン
１０．ｎｌ、溶液を滴下し、室温で３時間攪拌する。こ
のものにｐ−クロル安息香酸１゜Ｏｇのテトラヒドロフ
ラン１０ｒｎｌ溶Ｈを７ｍ下し、室温でさらに１０時間
攪拌する。反応終了後、析出晶を炉去し、枦液を濃縮し
て、残渣に飽和型ソウを注ぎ、クロロホルム抽出する。

有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去する。エタノール−水から再結晶
して、白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ
）−３−（２−キノロン−３−イ／ｌ／　）プロピオン
酸０．９ｇを得る。融点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解
）。

参考例２６ Ｐ−クロル安息香酸４．８４ｇおよびトリエチルアミン
４−のジメチルホルムアミド５〇−溶液に、イソブチル
クロロホルムメート８．８７ｆのジメチルホルムアミド
２−溶液を滴下する。室温で３０分間攪拌後、２−アミ
ノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸６．
ｏｓｙのジメチルホルムアミド３−溶液を滴下し、室温
で３０分、続いて５０〜６０°Ｃで１時間攪拌する。反
応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、クロロホルム
抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去して得られる粗結
晶をエタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−
（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−３−イル）プロピオン酸８．７９を得る。融点２７０
〜２７１．５°Ｃ（分解）。

参考例２７ エタノ−／Ｌ’１ＯＯ−にエチルＰ−クロルベンシェー
ド１．６６ｇ、ナトリウムエチラート０，５ｇおよび２
−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン
酸２．０９９を加えてオートクレーブ中、１１０気圧、
１４０〜１５０℃にて６時間反応させる。今後、反応液
を減圧上濃縮し、残渣をクロロホルム２００．ｎｌに溶
解させ、１％炭酸カリウム水溶液、希塩酸および水で順
次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、＃媒を留去し、エ
タノ−）Ｖ水から再結晶して、白色粉末状の２−（４−
クロルベンゾイルアミノ）−８−（２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸３００　ｍ？を得る。融点２７０〜
２７１．５°Ｃ（分解）。

特許出願人大塚製薬株式会社 代理人弁理士青山　葆ほか１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中　Ｒ１は水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニルまたはフェニル低級アルキル；Ｒ２
   は水素原子、水酸基または低級アルコキシ、　Ｒ３は水
   酸基、・・ロゲン原子、低級アルカノイ低級アルキ、、
   、　Ｒ５は低級アルカノイル）を示し。 カルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は一重結合ま
   たは二重結合を示す。置換基の位置はカルボスチル　骨
   格の８．４．５．６．７または８位のいずれかである〕 で表わされるカルボヌチｌ））し誘導体およびその塩。