JPH0227990B2

JPH0227990B2 - Benzochiajinjudotai

Info

Publication number: JPH0227990B2
Application number: JP18628782A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ishikawa; Tetsuyuki Uno; Hisashi Myamoto; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-10-22
Filing date: 1982-10-22
Publication date: 1990-06-20
Anticipated expiration: 2002-10-22
Also published as: JPS5976076A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なベンゾチアジン誘導体及びその
塩に関する。本発明のベンゾチアジン誘導体は、一般式〔式中R¹は低級アルキル基を、X¹及びX²はハロ
ゲン原子を夫々示す。〕で表わされる。本明細書において、低級アルキル基としては例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert―ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることがで
き、ハロゲン原子としては例えば塩素原子、弗素
原子、臭素原子等を挙げることができる。上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
広くグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し優れた
抗菌活性を発揮し、低毒性で、副作用が弱く人、
動物、魚類等の各種病原細菌に起因する疾病の治
療薬として、また医薬用器具等の外用殺菌剤及び
消毒剤として有用なピリド〔１，２，３―de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体の合成中間体と
して有用である。該最終化合物及び本発明化合物
からの該化合物の誘導方法の詳細は後述する通り
である。上記一般式(1)で表わされる化合物は種々の方法
により製造されるが、その好ましい一例を挙げれ
ば例えば下記の方法により製造される。反応行程式―１〔上記各式においてX¹、X²及びR¹は上記に同
じ。Ｘ及びX³はハロゲン原子を示す。〕上記において一般式(2)で表わされる化合物のニ
トロ化反応は、通常のニトロ化剤例えば発煙硝
酸、濃硝酸等を用い、無溶媒もしくは適当な溶媒
中で行なわれる。溶媒としては例えば硝酸、濃硝
酸等を有利に使用できる。ニトロ化剤は一般に原
料化合物に対し少なくとも等モル量、好ましくは
２〜10倍モル量用いられる。反応温度としては通
常室温〜100℃程度、好ましくは50〜60℃付近が
採用され、反応は約１〜６時間で終了する。一般式(3)で表わされる化合物の二量化反応は、
例えば硫化ナトリウム、水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属硫化物を、原料化合物に対し少なくと
も等モル量、好ましくは約２〜10倍モル量用い、
不活性溶媒中で実施される。該不活性溶媒として
は例えば水、ジメチルスルホキシド（DMSO）、
ジメチルホルムアミド（DMF）、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類等を好ましく使用できる。反応は通常
室温〜150℃、好ましくは室温〜約100℃の温度下
に約30分〜３時間を要して行なわれる。一般式(4)で表わされる化合物の還元による一般
式(5)で表わされる化合物の製造は、適当な溶媒及
び還元剤を用いて行なわれる。溶媒としては例え
ば水、酢酸、希塩酸、アンモニア水等を使用でき
る。また還元剤としてはジスルフイド結合をメル
カプト基に還元できる通常のもの、例えば鉄、
錫、亜鉛、塩化錫等の金属乃至化合物と塩酸等の
鉱酸との組み合せを有利に使用できる。還元剤の
使用量は特に制限されないが、通常一般式(4)の化
合物に対して少なくとも等モル量、好ましくは約
２〜10倍モル量とされる。該還元反応は一般に約
50〜120℃、好ましくは約70〜90℃の温度下に約
30分〜３時間で完結する。かくして得られる一般式(5)の化合物と一般式(6)
の化合物との反応は、通常適当な不活性溶媒中、
脱ハロゲン化水素剤の存在下に実施される。不活
性溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン（THF）等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類、DMSO，
DMF、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）、アセトン等を例示することができる。
脱ハロゲン化水素剤としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機炭酸塩、ピリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン等の第３級アミン類等を例
示することができる。一般式(5)の化合物に対する
一般式(6)の化合物及び脱ハロゲン化水素剤の使用
量は、適宜に決定されるが、通常一般式(6)の化合
物は少なくとも等モル量、好ましくは約２〜５倍
モル量とされ、また脱ハロゲン化水素剤は、通常
少なくとも等モル量、好ましくは1.5〜５倍モル
量とされる。上記反応は一般に約０〜100℃、好
ましくは室温〜50℃程度の温度条件下に行なわ
れ、約30分〜５時間で反応は完結する。反応終了
後得られる化合物は、特に反応系内より単離する
ことなく、引き続き還元反応に供され、かくして
一般式(1)で表わされる本発明化合物が誘導され
る。該還元反応は、通常の各種方法に従い実施さ
れる。好ましい還元反応方法としては、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いる
方法やラネーニツケル等の還元触媒を用いる接触
還元法等を採用できる。例えば還元剤を用いる方
法は、上記一般式(5)の化合物と一般式(6)の化合物
との反応に用いたと同様の適当な溶媒中、上記還
元剤の存在下に、約０℃〜50℃付近、好ましくは
室温付近で、約１〜６時間を要して行なわれる。
還元剤の使用割合は、通常原料化合物に対して約
２〜10倍モル量、好ましくは２〜５倍モル量程度
とされる。かくして得られる本発明の一般式(1)で表わされ
る化合物は、医薬的に許容される酸又は塩基性化
合物を作用させることにより容易に塩を形成させ
ることができる。該酸としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、
マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることがで
き、また該塩基性化合物としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げ
ることができる。斯くして得られる本発明の化合物及びその塩
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、ブレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。本発明化合物から抗菌剤等として有用な最終化
合物であるピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕
ベンゾチアジン誘導体の製造は、例えば下記反応
行程式―２に示す方法により実施される。反応行程式―２〔上記各式においてX¹、X²及びR¹は上記に同
じ。R²はハロゲン原子又は基

【式】（R⁴及びR⁵は、酸素原子もしくは窒素原子を介しもし
くは介することなく互いに結合して、これらの結
合する窒素原子と共に５員又は６員の飽和複素環
基を形成する基を示し、該複素環基は、置換基と
して低級アルキル基、低級アルカノイル基、水酸
基又は低級アルキル基置換アミノ基を有していて
もよい。）を示し、R³は低級アルキル基を示す。〕上記反応行程式―２に示す本発明化合物(1)の環
化反応は、従来公知の各種環化反応に準じて行な
い得る。例えば加熱による方法、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルクロライ
ド、濃硫酸、ポリリン酸（PPE）、ポリリン酸エ
チルエステル（PPE）等の酸性物質を用いる環
化法等を例示できる。加熱による環化法を採用す
る場合、高沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類
例えばテトラリン、ジフエニルエーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル等の溶媒を用
い、通常100〜250℃、好ましくは180〜250℃の加
熱条件を採用できる。また酸性物質を用いる酸化
法を採用する場合これを化合物(1)に対して等モル
量〜大過剰量好ましくは10〜20倍量用い、通常
100〜180℃で0.5〜６時間程度反応させればよい。上記環化反応により得られる化合物(7)の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性
化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香
族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下
に行なわれる。該反応は一般には水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、
メチルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリ
コール、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反
応温度は通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃
である。斯くして一般式(8)の化合物が容易に収得
される。斯くして得られる一般式(8)の化合物と一般式(9)
の化合物との反応に於て、両者の使用割合として
は特に限定されず広い範囲内で適宜選択すればよ
いが、通常前者に対して後者を等モル量以上、好
ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。該
反応は不活性溶媒中にて行なわれる。斯かる溶媒
としては具体的には水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アミルアル
コール、イソアミルアルコール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
グライム等のエーテル類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、Ｎ―メチルピロリドン（NMP）等
を例示できる。該反応は脱酸剤の存在下に行なつ
てもよい。斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジ
ン、キノリン、トリエチルアミン等の第３級アミ
ン類等を例示できる。該反応は通常１〜20気圧
（好ましくは１〜10気圧）の圧力下、100〜250℃
（好ましくは140〜200℃）にて行なわれ、一般に
５〜20時間程度で反応は終了する。斯くして一般
式(10)で表わされるピリド〔１，２，３―de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体を収得できる。
該誘導体は、上記した医薬的に許容される酸又は
塩基性化合物を作用させることにより容易に塩と
することができ、上記誘導体(10)及びその塩は通常
の分離手段により容易に単離精製することができ
る。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀
釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示で
きる。以下本発明化合物を製造するために用いる原料
化合物の製造例及び本発明化合物の製造例を挙げ
るが、本発明はこれらに限定されない。製造例１１，２，３―トリクロロ―４―ニトロベンゼン
の合成発煙硝酸（ｄ＝1.52）1000mlを水浴上、50℃に
加温し、１，２，３―トリクロロベンゼン500ｇ
を50℃〜55℃の間で少量づつ滴下する（滴下時間
2.5時間）。滴下後、50℃で１時間反応した後反応
液を氷水２中に投入する。淡黄色結晶が析出す
る。結晶を取し、クロロホルム２に溶解し水
洗し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、過し、液を濃縮、乾燥することによ
り１，２，３―トリクロロ―４―ニトロベンゼン
574ｇを得る。mp55〜56℃ 製造例２２，2′，３，3′―テトラクロロ―６，6′―ジニ
トロジフエニルジスルフイドの合成１，２，３―トリクロロ―４―ニトロベンゼン
175ｇをDMSO300mlに溶解し、硫化ナトリウム
210ｇを加え、90℃にて１時間加熱反応する。反
応後、反応液を水３中に投入し、濃塩酸にてPH
２とする。クロロホルム２加え、かくはんした
のち、不溶物を過する。液を分液ロートに移
し、クロロホルム層を分取する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し過、濃縮して粗製物として、上
記化合物114ｇを得る。mp112〜114℃ 製造例３１，２―ジクロロ―５―アミノ―ベンゼンチオ
ールの合成上記製造例２で得た化合物60ｇを酢酸800mlに
溶解し、還元鉄60ｇを加え、80℃に加温する。次
に濃塩酸50mlを加え、１時間反応する。反応後、
溶媒を減圧留去し、水200mlを加え、10％水酸化
ナトリウムを加えPH7.0とする。クロロホルム1.5
を加えかくはんし、不溶物をセライト過す
る。クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。続いて過、濃縮することによつ
て、１，２―ジクロロ―５―アミノ―ベンゼンチ
オール35ｇを得る。 mp 52〜55℃ 製造例４７，８―ジクロロ―２，３―ジヒドロ―３―メ
チル―4H―ベンゾチアジンの合成水酸化カリウム６ｇを99.5％エタノール140ml
に溶解させ、次に１，２―ジクロロ―５―アミノ
―ベンゼンチオール14ｇを加え、水冷する。同温
度でモノクロルアセトン12mlを滴下する。滴下
後、40℃で30分反応後、再び氷冷する。この反応
液に水素化ホウ素ナトリウム６ｇを加え、45℃で
２時間反応する。反応後、室温に戻し、アセトン
10mlを添加し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを
分解する。反応液を過し、液を濃縮する。続
いて水100ml及びクロロホルム200mlを加えかくは
んする。クロロホルム層を分離し、無水炭酸カリ
ウムで乾燥し、過、クロロホルムを減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトで精製し、上記化
合物6.5ｇを得た。 NMR（CDCl₃）： δ_ppn＝1.16（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz，−CH₃） 2.5〜2.9（ｍ，2H，

【式】） 3.3〜3.6（ｍ，1H，

【式】 3.82（bs，1H，−NH） 6.12（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz） 6.75（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）以下本発明化合物からのピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体の製造例を
参考例として挙げる。参考例１ (1) ９，10―ジクロロ―３―メチル―７―オキソ
―２，３―ジヒドロ―7H−ピリド〔１，２，
３―de〕〔１，４〕ベンゾチアジン―６―カル
ボン酸の合成７，８―ジクロロ―２，３―ジヒドロ―３―
メチル―4H―ベンゾチアジン３ｇにEMME2.8
ｇを加え、140〜150℃で40分間加熱する。反応
後ポリリン酸20ｇを加え140〜150℃で20分間反
応する。反応後反応物を氷水400ml中に投入し、
クロロホルム200mlで抽出する。クロロホルム
層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
過、濃縮する。残渣に酢酸16mlと濃塩酸４mlを
加え、４時間加熱還流する。反応後水100mlを
加えると褐色結晶が析出する。この結晶を過
し、エタノール−エーテル（１：４）で洗浄す
ると白色結晶になる。DMFで再結晶し、標記
化合物２ｇを得る。 mp 300℃以上元素分析値（C₁₃H₉O₃NSCl₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 47.29 2.75 4.24 実測値 47.15 2.92 4.36 (2) ９―クロロ―10―（４―メチル―１―ピペラ
ジニル）―３―メチル―７―オキソ―２，３―
ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン―６―カルボン酸の
製造９，10―ジクロロ―３―メチル―７―オキソ
―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，
３―de〕〔１，４〕ベンゾチアジン―６―カル
ボン酸２ｇのＮ―メチルピロリドン20ml加え、
さらにＮ―メチルピペラジン3.5mlを添加し、
油浴上180℃で６時間反応する。反応後、溶媒
を減圧留去する。残渣に酢酸エチルを加え結晶
化する。結晶を取し、100mlの水に懸濁し、
希塩酸にてPH３とする。不溶物を過し、液
を10％水酸化ナトリウムでPH7.8とする。クロ
ロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、過し、液を濃縮し、粗結晶を
DMFで再結晶することにより９―クロロ―10
―（４―メチル―１―ピペラジニル）―３―メ
チル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―
ピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾチ
アジン―６―カルボン酸670mgを得る。白色稜
状晶融点283〜286℃（分解）元素分析値（C₁₈H₂₀ClN₃O₃Sとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 54.89 5.12 10.67 分析値 54.78 5.31 10.48 (3) ９―クロロ―10―（１―ピペラジニル）―３
―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―
7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン―６―カルボン酸・１塩酸塩・１水
和物の製造９，10―ジクロロ―３―メチル―７―オキソ
―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，
３―de〕〔１，４〕ベンゾチアジン―６―カル
ボン酸４ｇおよび無水ピペラジン5.3ｇをＮ―
メチルピロリドン40mlに溶解し、150゜〜160℃
で６時間反応する。反応後、溶媒を減圧留去す
る。残渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶
を取し、400mlの水に懸濁し、希塩酸にてPH
２とし、50℃に加温する。不溶物を過し、
液を減圧濃縮する。残渣をエタノールー水にて
再結晶することにより微黄色稜状晶の９―クロ
ロ―10―（１―ピペラジニル）―３―メチル―
７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド
〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾチアジン
―６―カルボン酸・１塩酸塩・１水和物1.3ｇ
を得る。融点300℃以上元素分析値（C₁₇H₁₈ClN₃O₃S・HCl・H₂Oとし
て）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 47.01 4.87 9.67 分析値 46.86 4.98 9.52 (4) ９―クロロ―10―（４―ホルミル―１―ピペ
ラジニル）―３―メチル―７―オキソ―２，３
ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン―６―カルボン酸の
製造無水酢酸２mlに90％ギ酸1.5mlを加え、50℃
で15分間かくはん後氷冷する。この中に、９―
クロロ―10―（１−ピペラジニル）―３―メチ
ル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピ
リド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾチア
ジン―６―カルボン酸750mgを加え、水浴上80
℃で2.5時間反応する。反応後室温に戻し、ジ
エチルエーテル20mlを加えると沈殿が析出す
る。沈殿を取し、ジメチルホルムアミドで再
結晶することにより微黄色稜状晶の９―クロロ
―10―（４―ホルミル―１―ピペラジニル）―
３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―
7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン―６―カルボン酸385mgを得る。融点300℃以上元素分析値（C₁₈H₁₃ClN₃O₄Sとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 53.01 4.45 10.30 分析値 52.87 4.52 10.41 (5) ９―クロロ―10―（４―モルホリニル）―３
―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―
7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン―６―カルボン酸の製造９，10―ジクロロ―３―メチル―７―オキソ
―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，
３―de〕〔１，４〕ベンゾチアジン―６―カル
ボン酸３ｇにＮ―メチルピロリドン30mlおよび
モルホリン４mlを加え、100ml容器のステンレ
ス製オートクレープ中170℃で７時間反応する。
反応後、冷却し、溶媒を減圧留去する。残渣に
酢酸エチルを加え、結晶化させたのち過す
る。粗結晶をジメチルホルムアミドにて３回再
結晶を行うことにより白色稜状晶である９―ク
ロロ―10―（４―モルホリニル）―３―メチル
―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリ
ド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾチアジ
ン―６―カルボン酸870mgを得る。融点300℃以
上元素分析値（C₁₇H₁₇ClN₂O₄Sとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 53.61 4.50 7.36 分析値 53.58 4.57 7.48 (6) ９―クロロ―10―（４―ヒドロキシ―１―ピ
ペリジニル）―３―メチル―７―オキソ―２，
３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン―６―カルボン酸の
製造９，10―ジクロロ―３―メチル―７―オキソ―
２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾチアジン―６―カルボン酸
2.5ｇにＮ―メチルピロリドン20mlおよび４―ヒ
ドロキシピペリジン3.8ｇを加え、油浴上170℃で
10時間反応する。反応後、溶媒を減圧留去し、残
渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶を取
し、ジメチルホルムアミドで３回再結晶すること
により白色稜状晶である９―クロロ―10―（４―
ヒドロキシ―１―ピペリジニル）―３―メチル―
７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド
〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾチアジン―
６―カルボン酸347mgを得る。融点281〜285℃
（分解）元素分析（C₁₈H₁₉ClN₂O₄Sとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 54.75 4.85 7.09 分析値 54.58 4.97 7.21 以下上記参考例により得られた誘導体の抗菌試
験例を挙げる。抗菌試験下記に示す供試化合物についての種々に菌に対
する抗菌作用を調べるため、寒天稀釈平板法によ
り最少増殖阻止浸度を求めた
〔CHEMOTHERAPY，22，1126―1128（1974）
参照〕。得られる結果を第１表に示す。尚各種菌
は１×10⁸菌数／ml（O.D.660mμ，0.07―0.16）及
び１×10⁶菌数／ml（100倍稀釈）に調製した。（供試菌）Ａ…S.aureus FDA 209P Ｂ…S.pyogenes IID Ｓ―23 Ｃ…E.coli NIHJ JC―２Ｄ…K.pneumoiae NCTC 9632 Ｅ…P.rettgeri NIH 96 Ｆ…S.sonnei EW―33 Ｇ…S.typhi NCTC 8393 Ｈ…S.marcescens IFO 12648 Ｉ…P.aeruginosa ATCC 10145 Ｊ… 〃 NCTC 10490 Ｋ… 〃Ｅ―２（供試化合物）１…参考例１の(2)で得た化合物２… 〃 (3) 〃３… 〃 (4) 〃４… 〃 (6) 〃

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は低級アルキル基を、X¹及びX²はハロ
ゲン原子を夫々示す。〕で表わされるベンゾチアジン誘導体及びその塩。