JPS5998085A - 新規β−ラクタム系化合物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なβ−ラクタム化合物、更に詳細には、一
般式（Ｉ） （式中、Ｒ１はアミノ基もしくは水酸基で１１ｔ換され
ていてもぷい低級アルキル基、アリール基又は低級アル
キル基で置換されていてもよい含窒素複素環残基を、Ｒ
２は水素原子又は置換基な有していてもよいベンジル基
を示す）で表わされる化合物及びその塩、並びにその製
法に関する。

近年、天然より発見されたチェナマイシン（特開昭５１
−７３１９１号）がその構造、強い抗菌活性、β−ラク
タマーゼ阻害作用を有することなどから、注目され、更
にその後、この系統に属する化合物が多数報告されてい
る。しかしながら、これらは何れも不安定な化合物であ
り、また醗酵による生産性が低いため、実用に供されて
いない。

そこで本発明者らは、当該系統の化合物を合成によって
製造せんと種々研究を行った結果、前記式（１）で表わ
きれる新規なβ−ラクタム化合物を合成することに成功
し、しかもこの化合物が抗生物質として有用であること
を見い出し、本発明を完成した。

前記式（１）中、Ｒ２で示される低級アルキル基として
は炭素数１乃至４のものが好ましく、これらはアミノ基
、水酸基等によって置換されていてもよい。アリール基
としてはフェニル基が特に好ましく、これは＠記置換基
によって置換されていてもよい。含窒素複素環残基とし
ては、１〜３ＩＩＩＳｌｌの窒素原子を含む５〜７員環
のものが好ましく、ピリジル基、ピリミジル基が特に好
ましい。こ扛らの基は低級アルキル基によって置換され
ていてもよい。

前記式（Ｉｌ中、Ｒ２の示す置換基を有していてもよイ
ヘンジル基としては、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、Ｉ）−メトキシベンジル基などが好ましい。

本発明によれば、式（Ｉ）化合物は、次の反応式に従っ
て製造することができる。

（但し、式中のＲａ　、　Ｒｂ　、　Ｒｃ　、　Ｒａ’
、　Ｒｂ’及びＲＣ１は低級アルキル基を、Ｒ２′は置
換基を有していてもよいベンジル基を、Ｒ３は水素原子
又（ま基原料化合物（ｎ）は、例えば次の方法に従って
製造することができ４（４？願昭５７−８１１９５号出
１頭明細宵参照）。

（但し、式中のＲ，は再縁アルキル基を示し、他の記号
は前記の意味を有する） 化合物幡は例えば大野らの方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ。

５ＯＣ１±２・↓０６　（１９８１）　）に従い、安価
な３−ケトゲルタール酸のジアルキルエステルより容易
に製造することができる。

次に本発明の前記方法の各反応につき詳述する。、■　
（ＩＩ）→（Ｉ） 化合物叩の第３位ｌこカル・シニオンを発生させたのち
、アセトンを作用させると、化合物（Ｉｌｌ）が得られ
る。化合物（ＩＩ）の３位にカルノ〈ニオンを発生させ
るためには、例えば化合＋ａ（ＩＩ）とリチウムジイン
プロピルアミドをン容媒、！列えばテトラヒドロフラン
、１．２−ジメトキシエタン、エーテル中で低温で反応
させる方法を利用できる。化合物（Ｕ）のカル・くニオ
ンとアセトンとの反応は前記と同様な溶媒中で一１００
℃〜−５０℃で行うのが好ましい。

■　（ＩＩＩ）−■ 化合物（１）を加水分解すると化合物ＧＶ）が得られる
。

この加水分解は酸加水分解方法を利用することが好まし
い。特に好ましい例としては塩酸−メタノール−水系で
反応させる方法が挙げられる。このト ノ と、水酸基及びアミノ基の保護基が脱離したＲ１が水素
原子である化合物が得られる。

■　（５）→（２） 化合物（［Ｖ）を酸化すると化合物（■が得られる。、
酸化はクロム酸、ピリジニウムジクロメート等の酸化剤
を用いる方法が好ましい。例えば酸化剤としてクロム酸
を用いる場合には、ピリジン等の溶媒中で化合物（ＩＶ
）と４〜１０倍敬のクロム酸を１０〜５０℃で１〜３０
時間反応させることによって目的物が生成する。

化合物（■の活性誘導体に式■のマロン酸モノニスデル
又はその活性誘導体を作用させると化合物（２）又は化
合物■が得られる。

化合物（Ｖ）の活性誘導体としては通常のペプチド合成
に用いられるものを利用できるが、イミダゾライドを用
いることが特に好ましい。マロン酸モノエステルの活性
誘導体としては中性マグネシウム塩の利用が特に好まし
い。これらを用いる場合は、化合物（■と、例えば１．
１′−カルボニルジイミダゾールとをテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の溶媒中で反
応させたノチ、例エバ、マロン酸のモノ−ｐ−ニトロベ
ンジルエステルのマグネシウム塩を加えて一５〜３０℃
で１〜３０時間反応させることにより化合物（ＶＤ又は
■が得られる。

■　（ＶＤ＋■ 化合物（ロ）を加水分解すると化合物■が得られるヮ前
記■項で述べたように、この加水分解は酸加水分解法、
特に好葦しくは塙敲−メタノールー水系で反応させる方
法を用い、室温付近で１〜５時１−司行うことにより達
成される。

■　（宿→（ｖ＋９ 化合物（ＶＩＤをジアゾ化すると化合物幡が得られるっ
ジアゾ化試薬としては、２−ナフチルスルホニルアジド
、ｐ−トルエンスルホニルアジド、メタンスルホニルア
ジド、ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジドなどを
使用することができるっ反応は溶媒中塩基の存在下に行
うことが好ｆＬ＜、汀媒としては、アセトニトリル、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン等が、塩基としては、
トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン等を用い
ることができる。反応は一５〜３０℃で１０分〜２．０
時間で進行する。

■　も・ト１ 化合物−を環化して化合物■を得るには、溶媒中で触媒
の存在下に４０〜１００℃に加熱する。

溶媒としてはベンゼン、トルエン等を、触媒としてはロ
ジウムアセタート、パラジウムアセタート、硫酸外１、
銅粉舟な用いることができる。

■　（ＩＸ）→（Ｉｌｌ 化合物■の３位をリン酸エステル化もしくはスルホニル
エステル化して２，３位間に二重結合を尋人したのち、
Ｈ３Ｒ，ｌ■を作用させると化合物（１）−１が得られ
る。リン酸エステルとしてはジフェニルリン酸エステル
等が、スルホニルエステルとしてはｐ−トルエンスルホ
ニルエステル、、トリフロロメタンスルホニルエステル
等が挙げられる。

このエステル化は、化合物■と、前記エステルに対応す
る・・ロゲン化物、例えば塩化物を、溶媒中で塩基の存
在下に反応させることによって達成される。溶媒として
はアセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン青を、塩基としてはジインプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン等を用いることができる。

こうして得られるエステルに化合物（至）を作用させる
とぎは、前記のような溶媒中で塩基の存在下に一５０〜
＋３０℃で１〜３０時間反応させることが好ましい。こ
のとき用いられる塩基としてはトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム擲が石（げられる。

■　（１）　−１−（Ｉ）　−２ Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ）−１
を加水分解又は水素添加反応することによって得られる
が、水素添加反応特に接触還元方法を利用する方法が好
ましい。接触還元に用いらねる好ましい触媒としてはパ
ラジウム−炭素、パラジウム黒、酸化白金、ラネーニッ
ケル等が挙げられる。

Ｒ１がアミノアルキル基である化合物を製造するときに
は、化合物（Ｘりとしてアミン基を保護したチオール化
合物を用い、最終工程■でカルボン酸の　　　　゛エス
テルを脱離する際に同時に脱離することが好筐しい。こ
の保饅基として特に好ましいものは直ｐＱ　４を有し得
るベンジルオキシカルボニル基である。

上記各反応によって得られる化合物を反応液より単離精
製する方法としては、通常の方法を利用できるが、ゲル
濾過法、カラムクロマトグラフィー、逆相方ラムクロマ
トグラフィー、凍結乾燥方法等を単独又は組み合せて利
用するのが好ましい。

また、式（１）の化合物は必要に応じ、更にアルカリ塩
、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ
金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属塩、第４級アンモニウム塩とすることができる。

次に参考例及び実施例を挙げて説明する。

参考例 （４Ｒ）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−アゼチジ
ン−２−オンの製造 ｆａ）　　（４Ｓ　）　ｉ　−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−４−（メトキシカルボニルメチル）−アゼチジ
ン−２〜オンの製造 （４Ｓ）４−（メトキシカルボニルメチル）−アゼチジ
ｙ　−２−−１ｒ　ｙ　（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　　１０３
２４０５（１９８１）記載の方法で製造）２．ｏｙ及び
トリエチルアミン２．５６　ｍｌをジメチルホルムアミ
ド３０ｍ１に溶解し、０℃に冷却して、撹拌下にｔ−ブ
チルジメチルクロルシラン２．７４＠を加え、更に５０
分攪拌したつ反応後ジメチルホルムアミドを留去し、残
渣を塩化メチレンに溶解して水洗及び乾燥したのち濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー〔溶
媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１））で鞘製する
と、無色結晶の目的物３．４７？（収率９６．８％）が
得られた。

比旋光度：〔α鈷−８０°　（ｃ　１．０　、　ＴＨＦ
　）Ｉ　Ｒ値８νＣＨ（Ｊ・　−・ ｒｎａＸｃｎ′ １７４３．１７３５ ＰＭＲ値：δＣＤＣ−１３３ｐｐｍ ０．２０　　（３Ｈ，ｓ）、　　０．２３　　（３Ｈ，
ｓ）。

０．９３　　（９Ｈ，ｓ）、　　２．４７　　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ。

１０Ｈ２）　＋　　２．７６　　（Ｉｔ（＊　ｄｄ＋　
Ｊ＝１６Ｈ２＋　３Ｈ２）　＋２．８５　　（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ、５）ｆｚ）、　　３．２８（ＩＨ。

ｄｄｔ　Ｊ−１５に１ｚ　ｔ　６Ｈｚ　）　ｐ　　３．
６８　　（３Ｈ＊　Ｓ）　＋３．８８　　（１１（、ｍ
） （ｂ）　　（４Ｒ）　１−　（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−４−（２−とドロキシエチル）−アゼチジン−２
−オンの製造 水素化アルミニウムリチウム２７０　ｆｆ１９を無水エ
ーテル７９　ｍ１２に懸濁させ、窒素雰囲気下−２０℃
に冷却、猫拌し、実施例１（ａ）で得られたエステル体
１．４２９の無水エーテル７０ｒｆＬｌ溶液を滴下して
−２０°Ｃで１０分間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加
えて過剰の試薬を分解したのち、エーテルで抽出した。

抽出液を水洗及び乾燥したのち濃縮すると、無色油状物
として目的物Ｘ、２３？（収率９７．２慢）が得られた
。

比旋光度：〔α〕背　−７１，０°（ｃ　１．０　、　
ＴＨＦ　）ＩＲ値、　シｃ、ｉ、＋ｃ、ｇ３ｃｒ１１−
＋３６３０．３４２０（ショルダー）、１７２５Ｐ　ｉ
ｖｆ　Ｒ値：δＣＤＣ４ｐｐｍ ０．２３　　（６ｉｉ、ｓ）、　　０．９６　　（９Ｈ
，ｓ）、　　１．７　　（ＬＨ。

ｍ）＋　　１．８３　　（ＬＨ２ｂｒ、ｓ　）、　　２
．２　　（ｌｋｌ＋ｍ）。

２．７２　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５ｆ（ｚ、３Ｈｚ）
、　　３．１７（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１５ｋｉｚ、５．Ｅ（ｚ）、　　３．６８　
　（１）Ｅｌｍ）１３．７４　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）（ｃ）　　４　（Ｒ）　１−　（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−４−（２−ｔ−７’チルジメチルシリルオ
キシエチル）−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１（ｂ）で得られたアルコール体１．２３　Ｐ及
びトリエチルアミン゛０．８３−？ニジメチルホルムア
ミドｌＢｒｎ１に＃解し、０℃に冷却して撹拌した。

この液にｔ−ブチルジメチルクロルシラン８８６Ｉ！’
、９を加え、室温で３５分間反応した。反応液より溶媒
を留去し、残渣をエーテルに溶解して水洗及び乾燥した
のち濃縮した。得られた残渣をンリカゲル゛カラムクロ
マトグラフィー（溶媒；塩化メチレン）で精製すると、
無色油状物の目的物１．５４２（収率８３．４チ）が得
られた。

比旋光度：〔α〕甘せ６３．０°（ｃｌ、ＴＨＦ）ＩＲ
値・・二型形・−一・ ７２４ Ｐ　ＭＲ値：δＣＤＣ４ｐｌ）ｍ ｏ、０３　（６Ｈ，ｓ）、　　０．２３　　（６ｆ（、
ｓ）、　　０．８８　　（９Ｈ。

ｓ）、　　０．９７　（９Ｈ，ｓ）、　　１．６４　（
ＩＨ，ｍ）。

２．０６　　（１）Ｉ、ｍ）、　２．７２　（ＬＨ，’
ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ。

２Ｈｚ）、　　３．１１　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈ
ｚ、５Ｈｚ）。

３．６５　（Ｉｔ（、ｍ）　、　　３．６８　　（２Ｈ
，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ）実施例１ （ｓｇ、６Ｓ）ｐ−二トロベンジル６−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−１−７ザピシクロ（３，２，
０１へブタン−３，７−シオンー２−カルボキシレート
の製造／ （ａ）　　（３Ｓ　、　４　Ｒ）　１−　（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−（１−ヒドロキン−１−メチル
エチル）−４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−アゼチジン−２−オンの製造ジインプロピル
アミンｏ、１３７２ｄ及びテトラヒドロフラン６、２０
　ｎｒｌを枝骨フラスコに入１２、窒素雰囲気下−７８
℃に冷却した。これにｎ−ブチルリチウム（１，６ｉＶ
Ｉヘキサン溶媒）０．６０６ＩＩＬｌを加え、１０分間
撹拌した。この溶液に参考例で得られた（４Ｒ）１−（
ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２−ｔ−ブチルシ
リルオキシエチル）−アゼチジン−２−オン１４響の無
水テトラヒドロフランＩＩＩＬｌ溶液を加え、−７８℃
で１０分間、続いて一５０℃で１５分間撹拌したのち、
アセトン０．０１５！ＩＬｌノ無水テトラヒ）”ｏフラ
ｙＯ，１３５ｒｒＬｌ溶液を加えて５分間攪拌した。

反応液に過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたの
ちエーテルで抽出し、抽出液を水洗及び乾燥して濃縮し
た。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶媒；塩化メチレン−エーテル（１０：１））
でｙＭすると、無色油状物体とし、−Ｃ目的のヒドロキ
シ−メチルエチル体１５　ｒａｇ　（収４９１．６係）
が得られた。

比旋光度　：　〔α〕π　−４０，０°（ｃ　１．０　
＋テトラヒドロフラン）Ｉ　Ｒ値：　ｌ／　ＣＨＣ′３
　ａｎ−ｒ３４２０．１７２２ ＰＭＲ値：δＣ１）Ｃ−＆、ｐｐｍ ０．０９　　（６Ｈ，ｓ）、　　０．２２　　（３）Ｉ
、ｓ）、　　０．２５　　（３１Ｌｓ）、　　０．９１
　　（９Ｈ，ｓ）、　　０．９７　　（９Ｈ，ｓ）、１
．３１（３［（、Ｓ）、　　ｉ、３２　（３Ｈ，ｓ）、
　　１．５９　　（ＩＨ，ｍ）。

２．０７　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．７８　　（１１（
、ｂｒ、ｓ）、　　３．０５（ＩＨｒ　　ｄ　　＋　　
Ｊ　　＝２くＣ１づＰ′　３．５　　〜　３．８　　　
　（１ｒＬ　　Ｉｎ　）　　＋　　３．７９（２１ｆ、
ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ） ル）−，１−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−
２−オンの叫ｒ％ （ａ）で得られたジシリル体６０■をメタノール−水（
９：１）の混液３．２０−に溶解し、０℃に冷却攪拌し
た。ここに濃塩酸０．０５５ｒＩＬｌを滴下し、５０分
間同温摩で撹拌した。

反応液に酢酸エチルを加え、水洗後飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥したのち濃縮すると、無色結
晶が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー〔
溶媒；塩化メチレン−エーテル（１：１））で不官製す
ると、目的のジオール体４０■（収率９３．１％）が無
色結晶として得られた。

比旋光度；〔α）”、　　−３８，０°　（ｃ　１．０
　＋テトラヒドロフラン）Ｉ　Ｒ値、　、　ＣＨＣ−７
ｉ３ｃ、ｎ−ｒｌｎａＸ ３６２０．３４２０（ｂｒ、）、１７２５ＰＭＲ値：δ
ＣＤＣｋ３ｐｐｍ ０．２１　　（３Ｍ、ｓ）、　　０．２３　　（３Ｈ，
ｓ）、０．９６（９Ｈ。

ｓ）、　　１．３１　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．４．０
　　（３Ｈ，ｓ）、１．７５（ＩＨ，ｍ）、　　２．０
７　　（ｉｆ（、ｍ）、　　３．１０　　（Ｈ（、ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　　３．６５　　（ＩＨ，ｍ）、３．７
８　　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈ２） （Ｃ）　　（３Ｓ　、　４　Ｒ）　１−　（ｔ−ブチル
ジメｆ）Ｌ”／リル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−４−カルボキシメチル−アゼチジン−２
＝オンの製造 （ｂ）で得られたジオール体９６１．７１９をビリジ／
４、７３　ｍｌに溶解し、これにクロム酸２．６４５’
をピリジン３１ｍ１に溶解して加え、２０時間撹拌した
。

反応液に水３５０膨を加えたのち、エーテルで抽出し、
抽出液を乾燥後濃縮すると淡黄色の油状物１．０６”が
得られた。これを酢酸エチル１７ＴＬｌに溶解し、飽和
炭酸水素すｌ−’Ｊウム水溶液で抽出した。この抽出液
を酢酸エチルで洗浄したのち、２Ｎの塩酸でｐＨ１に調
整し、塩析下に酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後
濃縮すると、目的のカルボン酸ｓ　４０　ｍｑ　（収率
８３．３係）が無色結晶として得られた。

融点：８７〜８８℃ 比旋光度：〔（χ）ｐ　　−５０，０°（ｃ　１．０　
、　ＴＨＦ　）３４００（ｂｒ、）、　１７４０（ｓｈ
、）、　１７３０ＰＭＲ値：δＣ１）０．８３ｐ　ｐｍ ｏ、２３　　（３Ｈ，ｓ）、　　０．２５　（３１−Ｉ
、ｓ）、　　０．９６（９Ｉ（。

ｓ）、　　１．３０　　（６Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　　２．
０〜３．３　　（３８゜ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍ）、　　３
．８０　（ｔｎ、ｍ）、　　６．３７（ＨＬｍ）（ｄ）
　　（３Ｓ　、　４　Ｒ）　１−　（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチｉ
ｖ　）　−４−Ｃ３−（ｐ−二トロペンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキンプロビル〕アゼチジン゛−２−オ
ンの製造 （Ｃ）で得らオ］たカルボン酸１００ｍｇを無水テトラ
ヒドロフラン２ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下にＮ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾール５９．２７ｆｌｙを加
えて６時間攪拌した。一方、マロン酸モノｐ−ニトロベ
ンジルエステル１１３．５６ｍｇを無水テトラヒドロフ
ラン］、　２　：ｎｌに溶解し、官素雰囲気下にマグネ
シウムメトキシド２０．５１１Ｌ９を加え、０℃で５分
間、次いで室幅で１時間攪拌したつこの反応液より、減
圧下に溶媒を留去し、残渣に先に合成した身ミダゾライ
ド溶液を加えて室温で１６．５時間攪拌し”　だ。

反応液を濃縮し、残渣をエーテル３　Ｑ　ｒｎｌ及び０
．３Ｎ塩酸に溶解し、エーテル層を分取した。こわを飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、乾燥後濃縮
すると黄色油状物が得らね、た。これを−ンリカゲルク
ロマトグフフイ−（イ容媒；エーテル）でＩｆｆ　’ｆ
ｆすると、目的のβ−ケトエステル体１０１０２１ｎ収
率６４．２％）が淡黄色油状物として得られた。

比旋光度：〔α）”　　−３０，０’　（ｃｌ、０．Ｔ
ｆ（Ｆ）１７３５（ｂｒ、） ＰＭＲ値；δｃＤｃ＆　ｐｐｍ ０．２０　　（３ｉ（、ｓ）、　　０．２３　　（３Ｈ
，ｓ）、　　０．９６　（９ｆ（。

ｓ）、　　１．３０　　（６Ｈ，ｓ）、　　２．５　〜
３．４　　（３Ｈ。

ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍ）、　　３．６０及び５．２５　　
（２Ｈ，ｓ）、３．８８（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、５．２８　　（２Ｈ，ｓ）。

７．３１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　　８．２０
　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） マススペクトル値；　　ｍ／ｚ ４２０　　（Ｍ−５８） （ｅ）　　（３８、４Ｒ）　３−　（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−４−１：３−（ｐ−二トロペンジ
ル）オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチジ
ン−２−オンの製造 （ｄ）で得られたジシリル体１５Ｉｎ９をメタノール−
水（９：１）の混液に溶解し、０℃に冷却して攪拌した
。これに濃塩酸０．０１０９ＴｒＬｌを加え０℃で１５
分、次いで室温で３時間撹拌した。

反応液に酢酸エチルを加え、水洗及び乾燥したのち、ｄ
ｊ縮すると、黄色油状物１５ｍ９が得られた。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢
酸エチル）で精製すると、目的の脱シリル体９．７　ｍ
ｇ　（収率８４．９％）が無色油状物として得られた。

比旋光度：　Ｃαｌｐ　＋１９．０°（ｃｌ、ＴＨＦ）
Ｉ　Ｒ１１ｉ　：　ｖ”””　ｃｍ−”ａｘ ３４２０、１７５８．１７２０（ｓｈ、）Ｐ　Ｍ　Ｒ値
：δＣＩＪ）ＣＩ３ｓ　ｐｐｍ１．２８　　（３）ｆ、
ｓ）、　　１．３７　　（３Ｈ，ｓ）、　　２．８〜３
．１（３ｊ（、ｃｏｍｐｌｅｘｍ）＋−３，５９（ｚＨ
，Ｓ）、　　３．９０（ｌ）（、ｒｎ）、　　５．２４
　　（ｚｕ、ｓ）、　　６．２５　　（ＩＭ、”）。

７．３１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２１
　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） （ｆ）　　（３Ｓ　、　４　Ｒ）　３−　（１−ヒドロ
キシ−１＝メチルエチル）−４−［：３−（ｐ−二トロ
ペンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾ
プロピル〕アゼチジンー２−オンの製造（ｅ）で得らね
たβ−ケトニス°チル２７η及びアジ化ｐ−）ルエンス
ルホニル２０ｒｎ９ヲアセトニトリル１．３９　ｍｌに
溶解し、０℃に冷却して１・ｕ拌下トリエチルアミン２
７．２７ダを添加し、次いで室温で５０分間撹拌した。

反応液をａ縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；酢酸エチル）で精製すると、目的のジア
ゾ体２１ＩｎＱ（収率７２．６％）が無色粉末として得
られた。

ＫＢｒ　　−＋ ＩＲイ直　：　ν１１１ａＸ　　” ３４２０、２１４０．１７６０．１７２１ＰＭＲ値：δ
ＣＤＣ−ｇ３ｐＩ）ｍ ｌ、３０　　（３１（、ｓ）、　　１．３８　　（３Ｉ
工、ｓ）、　　２．９６　（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ）、　　３．０４　　（ＩＭ、ｄｄ、Ｊ＝１８
．９Ｈｚ）。

３．３９　　（Ｈ（、ｄｄ、Ｊ−１８，４Ｈｚ）、４．
００　　（ＩＨ。

ｍ　）　ｅ　　５−３８　　（２Ｈｅ　ｓ）　Ｔ　　ｂ
、１８　　（ＩＨ＋　ｂｒ　、ｓ　）　＋７．５３　　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２７　　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ−８Ｈｚ） （ｇ）　　（５Ｒ、６Ｓ　）　ｐ−ニトロベンジル６−
（１゛−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザビ
シクロ［３，２，０：ｌヘプタン−３，７−シオンー２
−カルボキシレートの製造 （ｆ）で得られたジアゾ体２２６　ｍｇ及び酢酸ロジウ
ム０．５８０５　ｍ９に脱気した無水ベンゼン１７．８
Ｍを加え、窒素雰囲気下、浴温７８℃で１時間加熱した
。

反応液を冷却し、不溶物をＰ去したのち、浴搗３５“Ｃ
以下でαし々１１１すると、目的のビシクロケトン体２
１Ｑｍｑ（定Ｌｒ的）が淡黄色粉末として得られた。

ＩＲ値ニジＣＨＣ／？３−１ ＋＋１ａＸ　　’″ Ｌ’１７２．１７５５（ｓｈ、） ＰＭＲ値：δＣＪ）ＣＢ、　ｐｐＨ１ １，３９（３Ｈ，ｓ）、　　１．４６　　（３Ｈ，ｓ）
、　　１．８４（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ）、　　２．４８　　（１１（、ｄｄ、Ｊ＝１
９．６Ｈｚ）。

２．９５　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１９．６１（ｚ）、　
　３．２６　　（Ｈ（、ｄ。

Ｊ’＝２Ｈｚ）、　　、１．、Ｉ６　（１１（、ｄｔ、
Ｊ　＝６．２Ｈｚ）。

４．７８　（２Ｈ，ｓ）、　　５．３０　　（２Ｈ，ｓ
）、　　７．５６　　（２１１゜ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
　８．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２ （ｓＲ，６ｓ）ｐ−ニトロベンジル３−４：２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチルチオ）
　−ｉｉ　−（１−ヒドロキシ−■−メチルエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体３９ｍ９ｆア七ト
ニトリル２．１１１Ａ’に溶解し、ｏ’ｃに冷却して干
覚拌した。これに４−ジメチルアミノピリジン１．４９
■及びジイノプロビルエチルアミン１６．１３〃ηを加
え、１分間反応したのち、塩化リン酸シフｘ＝ル３１．
９１　ｍ９ノアセトニトリ＃　０．８　ｍｌ溶ｅ、ンＯ
℃に冷却して加えた。

１０分間反応したのち、反応液を一２５°Ｃに冷却し、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオ
ール６０．４２ｍｇのアセトニトリル０．８−溶液を加
え、０℃で１時間反応したのち、冷蔵庫中に１７時間放
置した。

反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後濃
縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔溶媒；塩化メチレン−メタノール（２０：１
））で精製すると、目的のｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチルチオ体３９η（収率６０．３　％
　）が淡黄色粉末として得らねたつ 比旋光度：〔α〕貧　＋３５．９　　（ｃｌ、９５．Ｔ
ＨＦ）ＩＲ値ユｖ　ＣＨＣ４＋ ｍａＸ″″ ３６６０．３４６０（ｂｒ、）、１７８５．１７３０Ｈ
Ｆ ＬＪＶ値：λｒｎａｘ　　ｎｍ　（’）３２２（１１０
００）、２９９（１１３００）２８８（１３１００）、
２６０（１８９００）ＰＭＲ値：δＣＤＣ−ｅｓ　Ｉ）
ｐｍ ｌ、３２　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．４０　　（３ｆ（
、ｓ）、　　２．８〜３．６（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ　
ｍ）、　　４．２１　　（ＬＨ＋ｍ）　＋　　５．１７
（２ｉ（、ｓ）、　　５．２０　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
４ｉ（ｚ）、　　５．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
、　　７．４８　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８ｆ（ｚ）。

７．６３　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈ２）、　　８．１７
　　（４ｆ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例３ （５Ｒ、６Ｓ　）　ｐ−二トロベンジル３−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体５　Ｑ　１７＋ｑ
及び２−メルカプトエタノール０．０２２ｍ１を用い実
施例２と同様に反応・処理し、ノリ力ゲル力ラムクロマ
トグラフイ−〔溶媒：塩化メチレン−メタノール（１０
二ｉ）で不青重是すると、目的のヒドロキ・ンエチルチ
オ体３８．９＋曽（ｉ＋又率６６．７係）が黄色結晶と
して得られた。

比旋光度：〔α〕背　＋４７．０　　（ｃＯ，９７３，
ＴＨＦ）ｉ　Ｒ値ニジＫＢｒｌ、７Ｆ＋−１ １ｎｉ＋Ｘ ３５３０．３４００．２９６０（ｂｒ、）、２６５０，
２６１０゜１７６５．１６９０ Ｔｉ（ｌｉ” ＵＶ値：λｍａＸ”’（ε） ３２１（１３８００）、、　　２６５．５（１３０００
）ＰＭＲ値；δＣＤＣ／３３　　ＣＤ３０Ｄ　（５：　
１　）　ｐｐＩｎｌ、４２　　（６１Ｃｓ）、　　２．
７５　〜３．１５　　（３ｉ（、ｃｏｎｐｌｅｘｌｎＬ
　　３．２０　〜３．４５　　（２ｉ（、ｃｏｒｎｐｌ
ｅｘｍ）。

３．６５　〜３．９５　　（３）Ｉ、ｃｏ、ｎｐｌｅｘ
ｍ）、　　５．２７　（１）（。

ｄ、Ｊ＝１８ｆ（ｚ）、　　５．４７　　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１８）ｆｚ）。

７．６４　　（ｌｌ（、ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）、　　８．
２０　　（ｌｌ（、ｄ、Ｊ＝８ｆ（ｚ） 実施例４ （５Ｒ，６Ｓ）［）−二トロベンジル３−エチルチオ−
６−（１−ヒドロギン−１−メチルエチル）−１−１ザ
ビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−二ンー７−オンー
２−カルボギシＶ−トの製造実施・１７Ｎ　１で得られ
たビシクロケトン体５９　ｍ９及びエチルメルカプタン
２２．２４１ηを用い　実施例２と同様に反応・処理し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒；塩化メ
チレン−酢酸エチル（１：１）］で哨製すると、目的の
エチルチオ体４３ｉ号（収−ぷ６５．０％）が黄色結晶
として得られた。

比旋光度：〔α〕甘　＋４９．５°（ｃ　２．２　、　
ＴＨＦ　）ｉｇ値、　ｙ　ＦＡｊｊ（ｉ！３ｓ　ｔｖ−
’１７８５、１７００ Ｔ）ＩＦ ＵＶ値；λ　　　ｎｔｎ　（ε） ｎａＸ ３２２（ＩｌｏｏＬ））、　　２８８（８３００＞２６
７（１０４００） ＰＭＲ値：δＣＤＣＤＣ−０３１）Ｉ ）、３０　　（３ｄ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３４　　
（３Ｈ，ｓ）。

１．４３　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．８５　　（Ｉｎ、
ｂｒ、ｓ）、　　２．８７（２ｔ（、Ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、２．９〜３．３５　　（２Ｈ。

ｃｏｒｎｐｌｅｘｍ）、　　３．７２　　（ＩＨｅｍ）
、　　４．２５　　（ＩＨ＋ｄｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
５．１９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４１（ｚ）。

５．５１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、７．６５　
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２１　　（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例５ （５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル３−フェニルチオ−
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザ
ビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−７°−オン
−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体５５ｍ９及びチオ
フェノール３６．４８７１１９を用い、実施例２と同様
に反応処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
溶媒；ｎ−へキサ／−酢酸エチル（１：１）〕で棺製す
ると、目的のフェニルチオ体２２、７　ｍ９　（収率３
２．９％）が黄色油状物として得られた。

ＩＨ値：　Ｖ　Ｃ””３　ｔ：ｍ　−’、　　　　　　
　　　　ｍａｘ ３６３０、１７９０．１７００ ＰＭＲ値：δＣＤＣ，Ｉ３３ｐｐｍ １．２４　　（３Ｈ，ｓ）、１．３６　　（３Ｈ，ｓ）
、　　１．９０　（ＬＨ。

ｂｒ、ｓ）、　　２．６６　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、　　３．’１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　４
．０５　　（ＩＨ，ｍ）、　　５．２３（Ｉｆ（、ｄ、
Ｊ＝１４１（ｚ）、５．５１　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）７．３〜７．７　　（５Ｈ，ｍ）、７．６５　　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）８．１９　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）実施例６ （５Ｒ，６８）ｐ−ニトロベンジル３−（２−ピリミジ
ニルチオ、）−６−（，１−ヒドロキシ−１−メチｉフ
ル）−１−アザビシクコ（３、２、０）ヘプ）−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体５０Ｉｎ９及び２
−メルカプトピリミジン３４．１　Ｉｎ９を用い、実施
例２と同様に反応・処理し７、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶媒；塩化メチレン−メタノール（２０
：１））でぞ官製すると、目的の２−ピリミジニルチオ
体４５　ｍｌ　（収率７１．４％）が淡黄色結晶として
得られた。

比旋光度：〔α賭　＋４８．９°（ｃｏ、４５　、　Ｔ
Ｈｆｉ”）Ｉ　Ｒ（ＩＮ　：　ｌ’　ＣＨ”３　ｒｙｎ
−重量ａＸ ７８５ ＵＶＩｉｉ：λＴ）ＬＦ　　ｎｍ　（、。

１ｌａＸ ３２２（１４０００）、３０１（１２１００）。

２５４（１１８００） Ｐ　Ｍ　Ｒ値：δＣＤＣｌ３３ＣＤ３０Ｄ　（５：　１
’　）　ｐＩ）ｍｌ、３３　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．
４２　　（３）（、ｓ）、　　３．２０　（ｉｆ（。

ｄｄ、Ｊ＝１８．９．ｔ（ｚ）、　　３．３４’　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

３．８０　　（ＩＨ，’ｄｄ、Ｊ＝１８．１０Ｈｚ）、
　　４．３６　　（ＩＨ。

ｍ）、５．２７　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．
５２　　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ：）、　　７．１４　　（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ）。

７．６７　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２３
　　（２）ｆ、ｄ、Ｊ＝８．１（ｚ　）　＋　　８．５
９　　（２ｄ　＋　ｄｒ　Ｊ　＝ｂｆ（ｚ　）実施例７ （５Ｒ、６Ｓ　）　ｌ）−ニトロベンジル３−（４。

６−シメチルー２−ピリミジニルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザビシクロ（３
，２，０）ヘプト−２−二ノー７−オンー２−カルボキ
シレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体４８１１１ｉ７及
び４，６−シメチルー２−メルカプトピリミジン４０．
８６Ｉｎｇを用い、実施例２と同様に反応・処理し、シ
リカゲルクロマトグラフィー〔溶媒；塩化メチレン−酢
酸エチル（１：１））で梢製すると、目的の４，６−シ
メチルー２−ピリミジルチオ体５８ｍ９が無色結！１、
として得られた。

比旋光度：〔α〕２３＋３７．３　（ｃ、ｏ、６７、Ｔ
ＨＦ）ＩＲ値、　、　ＣＨＣ４ｃｍ−＋ ｎａｘ １７８０、１７２０ ＨＦ ｕｖＨ直　：　λ　　　　　　ｎｍ（ε）直ｎａｘ ３２３（１３１００）、　　２８９（１０７００）。

２６４（１３１００） ＰＭＲ値：δＣＤＣ４ｐｐｍ １．３８　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．４３　　（３Ｈ，
ｓ）、　　１．８５（ＩＨ。

Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、　　３．２９　　（ｉｆ（、ｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ）。

３．８３　　（ＩＭ、ｄｄ、Ｊ＝１８．１０Ｈｚ）、　
　４．２６　　（ＩＨ。

ｍ）、　　５．：２５　　（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）、　　５．５０　　（１１（。

ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　６’、８０　　（ＩＨ，ｓ）
、　　７．６５　　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２０　　（２ｆ（、ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）実施例８ （５Ｒ，６８）Ｉ）−二トロベンジル３−（２−ピリジ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−１−アザビシクロ［：３，２．０］ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体５６Ｔｎ９及流側
２と同様に反応・処理し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔ｍ媒；塩化メチレン−酢酸エチル（１：１）
）で精製すると、目的の２−ピリジルチオ体５７即（収
率８１．０　％　＞が淡黄色油状物として得られた。

比旋光度：〔α）％　　＋６．７°（ｃＯ，４５、ＴＨ
Ｆ　）、ＣＨＣ−ｅｓ　　−１ １Ｒ値、ν１ｎａｘｃｒｎ ３６６０、１７８０．１７１０ ＴＭＦ’ ＵＶ値：λｍａｘ　　””　＜ε） ３２３（１１５００）、　　２９１（１１０００）。

２６３（１１５００） Ｐ　ＩＶＩ　Ｒ値：δＣＤＣ−１３ｓ　ｐｐ”１．３０
　　（３１（、ｓ）、　　１．４０　　（３ｒ（、ｓ）
、　　２．９〜３．３（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘｍ）、　
　４．１８　　（ＩＨ＋ｍ）＋　　５．１９（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝１４上Ｉｚ　　）　　、　　　　５．４８　　　
　（ＩＨ，ｄ　　、Ｊ＝１４Ｈｚ　　）７．３〜７．８
　　（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘｍ）、　　８．１６　　（
２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５２　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−６，２
Ｈｚ）実施例９ （５ｌｔ　、　６　Ｓ　）　３−（２−アミノエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２ＩＯ〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸の製造 実施例２で得られたｐ−ニトロベンジルエステル体３９
　ｒｕｇをジオキサン１．５６ｎＬｌと０．１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７，２）　１．０　ｒＪ（Ｄ混液に溶解し
、１０チパラジウムー炭素４９　ｍ９を加えて水素雰囲
気下（３，５ｋｇ／ｃＩ？Ｌ）に５０分分間光した。反
応液より触媒を１去し、Ｐ液を酢酸エチルで洗浄すると
、目的の遊離酸の水溶液２ｍｌが得られた。

、ＵＶイ１カ８λ、Ｐ、Ｂ、Ｓ（ｐＨ７，２）　ｎｍ０
０ この溶液の１００倍希釈液は０．１）、１．０２６を示
した。

実施例１０ （５Ｒ，６Ｓ）３−（２−ヒドロキ７エチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザビ
シクコ（３，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸ナトリウム塩のｙ延造 実施例３で得られたｐ−ニトロベンジルエステル体３８
．２ｍｇをジオキサ７１．５　ｔｒｔｌと０．１　Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，６）　ｘ、６ｍｌの混液に溶解し
、５チバラジウみ一炭素４０　ｍｑをクロえて水素雰囲
気下（１気圧）に３時間（・砒拌した。

反応液より触媒乞１去し、ｆ液を酢酸エチルで洗浄後、
水ノーに４度が５チになる様に食塩を添加した。これを
ダイヤイオンＨＰ　−２０２５ｒｕｌのカラムに吸着さ
せ、水洗後３０チメタノール水で溶出した。目的物をき
む画分を集め、濃縮後凍結乾燥すると、目的のナトリウ
ム塩２６．　ｓ　ｍ９（収率９４．７％）が無色粉末と
して得られた。

比旋光度：〔α〕廿＋６５．２°（Ｃ０，７０５，）１
２０）、　　ＫＢｒ　　−ｔ ＩＲ値、λＨ１ａｚ　Ｃｒｎ ３４００（ｂｒ、）、　　１７４０（ｂｒ、）、　　１
５９０（ｂｒ、）ＰＢＳ　（ｐｆ（７，６） Ｕ　Ｖ　ｆ直　：　λｍａｘ　　　　　　ｎｍ（ε）３
００（６７６０） ＰＭＲ値；δＤ２０　ｐｐｍ　（重水を４．８０ｐｐｍ
として）１．４３　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．４７　　
（３Ｈ，ｓ）、　　３．１２（２ｆ（。

ｍ）、　　３．３０　　（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝１Ｏｆ（ｚ
）、　　３．３５　　（ＩＨ。

ｄ＝Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５６　　（Ｈ（−ｄ、Ｊ＝３
Ｈｚ）。

３．８８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）、　　４．３２　
　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１０　、３Ｈｚ　） 実施例 （５Ｒ，６Ｓ　）３−エチルチオ−６−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−１−アザビアクロ（３，２，
０）ヘグトー２−エンー７−オンー２−カルボン酸ナト
リウム塩の製造 実施例４で得られたｐ−ニトロベンジルエステル体４３
ｍ９をジオキサ７１．７　ｍｌと０．１Ｍリン酸緩衝液
（１）Ｈ７，６）　１．７　ｄｏ混液ニ溶ＷＭ　Ｌ、５
％パラジウム−炭素−１５Ｉｎ（ｉｌを加えて、水素雰
囲気下（１気圧）に３時間攪拌した。以下実施例１０と
同様に処理すると、目的のナトリウム塩１９，２ｍｇ（
収率６１．９％）が淡黄色粉末として得られた。

比旋光度：〔α〕甘　＋８６．５　　（ｃ　Ｏ，３７、
ＬＯ）Ｉ　Ｒ値：　ｌ／　ＫＢ　ｒ、−７７１−１ｎａ
Ｘ ３３８０（ｂｒ、）、　　１７４０−（ｂｒ、）、　　
１５９０（ｂｒ、）ＰＢＳ（徘Ｈ，６） ＵＶ値、λｒｎａｘ　　　　ｎｍ　（′）３００（７６
１０） ＰＭＲ値：　δＤ２０’ｐｐｍ　（ｎ水’１４．８０　
ｐｐｍとして）１．３６　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、　　１．４２　　（３Ｈ，ｓ）。

］、、４６　　（３Ｈ，ｓ）、、　　２．９４　　（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

３．２７　　（ＩＨ，ｒｌ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　３．３
４　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９ｔ（ｚ）、　　３．５３　　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　４．３０（ＩＨ。

ｄ　ｔ　、　Ｊ＝９　、３ｉ−ｉｚ　）実施例１２ （５Ｒ，６Ｓ）３−フェニルチオ−６−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−１−アザビシクロ（３，Ｚ、
Ｏ）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ナト
リウム塩の製造 実施例５で得られたｐ−ニトロベンジルエステル体２２
．７ｍｇをジオキサ７０．９５ｒｎｌと０．ＩＭす／酸
緩（４ｉ　（ｐｎ　　７゜６　）　０．９５　ｍａｌ　
ノ混液Ｋ　溶Ｗ４’　Ｌ　５チパラジウムー炭素２５η
を加えて水素雰囲気下（１気圧）に３時間撹拌した。以
下実施例１０と同様に精製すると、目的のナトリウム塩
２．５　ｌｖ（収率１４．７％）が無色粉末として得ら
れた。

ＵＶ値８λ！盟（ｐｉ（７，６）　ｎｍ２９９．５ 実施例１３ （５Ｒ，６Ｓ）’３−（２−ピリミジニルチオ）−６−
（１−ヒト［コキシー１−メチルエチル）−１−アザビ
シクロ（３，２，０）ヘプト−２−二ンー７−オンー２
−カルボン酸の製造 実施例６で得られたｐ−ニトロベンジルエステル体４５
ｍｑｗジオキナン３．８／ｒＬｌと０．１Ｍリン酸緩衝
液（ｐｌ（７，２）　１．８ゴに溶解し、５チパラジウ
ムー炭素４７■を加えて水素雰囲気下（１気圧）に３時
間撹拌した。以下実施例１０と同様に精製すると、目的
の遊離カルボン酸２６．４　ｍ＆　（収率８３．８％）
が淡黄色粉末として得られた。

比旋光度：〔α〕槃　＋２４．８°（ｃ　Ｏ，６４５、
ＨｚＯ）ＩＨ値”　””　　ｃｒｎ−’ 雪　ｍａｘ ３４００（ｂｒ、）、　　１７５０（ｂｒ、）、　　１
６００．　１５５０ＰＢＳ　（ｐｉ（７，０） Ｕｎ直　：　λｍａｘ　　　　　　　　　ｎｍ　（ε）
２９７（８５１０）、　　２４８（５４５０）ＰＭＲ値
：　δＤ２０　ｐｐｍ　（重水を４．８０１）Ｉ）ｍと
して）１．４０　（３Ｈ，ｓ）、　　１．４４　　（３
ｔｈ（、ｓ）、　　３．１０　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、　　３．４９　　（１１−
Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝１８゜１１Ｈｚ）、　　３．６２　　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　４．４４（１１（、ｍ）
　、　、　７．４３　　（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　
）実施例１４ （５Ｒ，６Ｓ）３−（４，６−シメチルー２−ピリミジ
ニルチオ）−６−（］−］ヒドロキシー１−メチルエチ
ル−１−アザビンクロＣ３，２゜０〕ヘプト−２−二ン
ー７−オンー２−カルボン酸の製造 実施例７で得られたｐ−ニトロベンジルエステル体５８
　ｒｎ９をジオキサ７２．４　ｒｎｌとＯ，］、　Ｍリ
ン酸緩衝液（１）Ｈ７，２）　２．４ゴの混液に溶解し
、５％・くラジウム−炭素６０１ｎｇを加えて、水素雰
囲気下（１気圧）に３時間攪拌した。以下実施例１０と
同様に精製すると、目的の遊離カルボン酸１７．０Ｉｎ
９（収率４０．９　％　＞が無色粉末として得られた。

比旋光度：〔α〕甘せ’　（ｃ　Ｏ，４４、Ｈ２Ｏ）３
４００（ｂｒ、）、　　１７５５．　１５８５ＵＶ値：
λ詰５（ｐａ７°０）ｎｍ　（ｅ：）３００．５（１０
０４０）、、２４８（５２００）ＰＭＲ値：　δＤ２０
　ｐｐｍ　（重水を４．１ｊＯｐｐｍとして）１．４２
　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．５０’　　（３Ｈ，ｓ）、
２．５６　（６Ｈ。

ｓ）、３．１０　　（１）（、ｄｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ
）、　　３．４７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、
　　３．６２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４．４０
　　（ＩＨ，ｒｎ）、７゜２２　　（ＩＨ，Ｓ）実施例
１５ （５Ｒ，６Ｓ）、３−（２−ピリジルチオ）−６−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸の製造 実施例８で得られたｐ−ニトロベンジルエステル体５７
ηをジオキサン２．４　ｍｌと０．１Ｍリン酸酸液液　
ｐＨ７，２）　２．４ｍでの混液に溶解し、５チパラジ
ウム一炭素６０ｍｇを加えて、水素雰囲気下（１気圧）
に３時間撹拌した。以下実施例１０と同様に精製すると
、目的の遊離カルボン酸１２．４　ｕｒｖ　（収率３１
．０％）が無色粉末として得られた。

比旋光度：〔α玲　＋５９．６°（ｃＯ，２８５、Ｈ２
Ｏ）、　　ＫＢｒ　　＋１ １　Ｒｆ＋！：　、νｍａｘ　／７７７３４２０（ｂｒ
、）、　　１７８０（ｂｒ、）、　　１６００ｕ　ｙ　
値：　λＰ４３Ｓ（ｐｌ（７−０）　　ｎｍ（ａ）ａｘ ３０１（１０７８０） ＰＭＲ値：　δＤ２０　ｐｐｍ（重水を４．８０　ｐｐ
ｔｎとして）１．３６　　（３Ｈ，ｓ）、　　１．４４
　　（３，Ｈ，ｓ’）、　　２．９．５（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝９Ｈｚ）、　　３．５１　、（］上Ｉ　、　
ｄ　、　Ｊ＝３Ｈｚ　）　、　４．２８（１４Ｌｄｔ、
Ｊ”９．３Ｈｚ）、　　７．５１　　（１１（、ｄｄ、
Ｊ’＝６−．４Ｈｚ’）、　　　７．７２　　　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）、　　　７．９６（１ｔＬｍ）、
　　８．６０　　（ＩＪ（、ｂｒ、　ｄ、Ｊ＝４ｆ（ｚ
）以上

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒ１はアミノ基もしくは水酸基で置換されてい
   てもよい低級アルキル基、了り−ル基又は低級アルキル
   基で置換されていてもよい含窒素複素環残基’ｆ　、Ｒ
   ，は水素原子又は置換基を有していてもよいベンジル基
   を示す）で表わされるβ−ラクタム化合物及びその塩。
2. （２）一般式 （式中、Ｒ２′は置換基を有し得るベンジル基を示す）
   で表わされる化合物を活性化したのち、一般式 ％式％ （式中、Ｒ１はアミノ基もしくは水酸基で置換されてい
   てもよい低級アルキル基、アリール基又は低級アル、キ
   ル基で置換されていてもよい含窒素複素環残基を示す）
   で表わされる化合物を作用させ、所望によりエステル基
   を除去することを特徴とする一般式 （式中、Ｒ１は前記の意味を有し、Ｒ２は水素原子又は
   置換基を有していてもよいベンジル基を示す）で表わさ
   れるβ−ラクタム化合物及びその塩の、製法。
3. （３）一般式 （式中、Ｒａ　、　Ｒｂ　、　Ｒｃ　ｒ　Ｒａ’、　Ｒ
   ｂ’及びＲＣ１は同−又は異なって低級アルキル基を示
   す）で表わされる化合物にリチウムジイノプロピルアミ
   ドの存在下にアセトンを作用せしめて一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わさｆ＋る
   化合物となし、次いでこの化合物を加水分解して一般式 各記号はＡｉｌ記の意味を有する）を示す〕で表わされ
   る化合′吻となし、次いでこの化合物を酸化して一般式 される化合物となし、次いでこの化合物を活性化したの
   ち、−ｊ般式 ％式％ （式中、Ｒ２′は置換基を有していてもよいベンジル基
   を示す）で表わされる化合物又はその反応性誘導体を作
   用せしめて一般式 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表わされる化
   合物となし、次いで得られた化合物のの場合には加水分
   ６イしたのち、この化合物をジアゾ化して一般式 （式中、１Ｎ２′は前記の意味を有する）で表わさねる
   化合１シクとなし、次いでこの化合物を環化して一般式 （式中、氏２′は前記の意味を有する）で表わされろ化
   合物となし、次いでこの化合物を活性化したのち、一般
   式 ％式％ （式中、Ｒ１はアミノ基もしくは水酸基で置換されてい
   てもよい低級アルキル基、アリール基又は低級アルキル
   基で置換されていてもよい含窒素複素環残基を示す）で
   表わされる化合物を作用させ所望瓜よりエステル基を除
   去することを特徴とする一般式 （式中、Ｒｏは前記の意味を有し、Ｒ２は水素原子又は
   置換基を有していてもよいベンジル基を示す）で表わさ
   れるβ−ラクタム化合物及びその塩の製法。