JPS601304B2 - 新規光学活性アミン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規光学活性環状アミン誘導体に関する。

さらに詳しくは、本発明は医薬上および化学合成上有用
な光学活性アルコール類の不斉合成の原料として有用な
一般式〔式中、ｎは３の整数を、Ｒはシクロアルキル基
またはアリール基を示す〕で表わされる新規な光学活性
環状アミン誘導体に関する。

上記一般式（１）において、ｎは３の整数を示す。

Ｒで示されるシクロアルキル基としては、炭素数５〜７
程度のシクロアルキル基（例：シクロベンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル基）が好ましい。アリール基
としては、たとえばフェニル基、ナフチル基、トリール
基、キシリル基などがあげられる。これらのシクロアル
キル基、アリール基は、光学活性アルコール類を合成す
る反応に支障のない限り適宜の置換基（例：アルコキシ
、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミ
ノ、置換アミノ、ハイドロキシ、メルカプト基など）を
有していてもよい。本発明の環状アミン誘導体（１）は
、たとえば下記の合成経路またはこれに準じた方法によ
って製造することができる。

〔各式中、ｎおよびＲは前記と同意義。

〕上言己反応に用いられる光学活性アミノカルボン酸は
合成品のＤＬ一体を公知の分割方法により分割して用い
てもよく、また容易に入手できる天然の光学活性環状ア
ミノ酸（例：Ｌ−プロリンなど）を用いてもよい。

この新規光学活性環状アミン誘導体（１）は、医薬（た
とえばステロイド類など）上または化学合成上重要な光
学活性アルコール類を高収率で不斉合成するための反応
試薬（合成原料）として極めて有用である。

また誘導体（１）は不斉合成の反応工程中においてもラ
セミ化せず、高収率で回収、再利用することが出来るの
で工業的、経済的見地からも非常に有利である。本発明
の光学活性環状アミン誘導体（１）は、たとえばこれと
金属ハイドライドを反応させて生成する複合体により、
一般式〔式中、ＲＩおよびＲ２は互に異って、アルキル
基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール基
を示すか、或いは、ＲＩおよびＲ２が結合した非対称的
環状構造を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。

〕で表わされる化合物を還元させて一般式〔〔式中、Ｒ
１，Ｒ２および×は前記と同意義〕で表わされる光学活
性アルコール類を製造することができる。

上記一股式（０）および（ｍ）において、ＲＩまたはＲ
２で示されるアルキル基としては直鎖状または分枝状の
炭素数１〜２２程度のアルキル基（例：メチル、エチル
、ｎープロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉーブチ
ル、ｔ−ブチル、２ーエチルブチル、ｎ−へキシル、オ
クチルドデシル、オクタデシル基など）が好ましい。ア
ラルキル基およびアリール基としてはそれぞれ前記Ｒと
同様の基があげられる。またＲＩおよびＲ２が結合した
非対称環状構造としては、たとえば２−メチルシクロベ
ンタノン、２−メチルシクロヘキサノン、ｔｒａｎＳ−
８ーデカロン、Ｑ−テトラロン、ケトステロィド（例：
プレグナンジオン、プレドニゾロンなど）があげられる
。これらのアルキル基、アラルキル基、アリール基およ
び非対称環状構造は、前記Ｒにおける場合と同機の反応
に支障のない置換基を有してもよい。環状アミン誘導体
（１）と金属ハイドラィドとの反応は、適当な溶媒（例
：エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグ
ライム、メタノール、エタノールなど）中で氷冷下また
は還流下に行なうのが好都合である。

用いられる金属ハイドライドとしては、たとえばＬｉＡ
Ｉ比，ＫＢ比，ＮａＢ日４などがあげられ、使用量は化
合物（１）モル量に対して約０．５〜２．５モル量程度
が好ましい。上記の反応により下記一般式（Ｗ）の複合
体が形成される。〔式中、ｎおよびＲは前記と同意義。

ＭおよびＡは使用される金属ハイドラィドーこ従って、
通常Ｍはアルカリ金属原子を、Ａはアルミニウム原子ま
たはホウ素原子を示す。〕この様にして生成する複合体
（Ｗ）は反応溶媒２中から単離することなく直接に、ま
たは単離後適宜の溶媒中で一般式（０）の化合物を還元
するために使用することが出来る。

化合物（ロ）と複合物（Ｗ）との反応は、通常（０）１
モル量に対して（Ｗ）約０．５〜１．０モル量程度を反
応温度約一８０３〜１０００Ｃ程度で、約１０分間〜１
加持間程度反応させ＊ることによって行なわれる。本反
応に依り化合物（ロ）は不斉合成的に還元されて、原料
化合物（１）の光学異性に応じた光学活性アルコール類
（ｍ）を極めて良好な反応収率並びに光学収率で製造す
ることができる。生成する光学活性アルコ−ル類（ｍ）
は通常の分離精製手段、たとえば再結晶、蒸留、溶媒抽
出、カラムクロマトグラフィーなどにより反応混合物か
ら容易に単離精製することができる。

実施例 １Ｌープロリンアニリド５．７１ｇを１５の【
のメチレンクロリド‘こ溶解し、この溶液を、ＬｊＡＩ
伍２．雌を６０の‘の乾燥エーテルに溶解した溶液に、
損梓下−２０ｑｏで滴下する。

全量滴下後、一２０ｏｏに３０分間燈群放置し、さらに
徐々に昇溢し、室温に戻して一夜放置する。反応混合物
を冷却し、飽和食塩水を鷹梓下滴下した反応を停止した
後、有機層を分取する。残澄はメチレンクロリドで抽出
し、有機層とあわせて、ボゥ硝で乾燥、濃縮し減圧蒸留
すると４．８礎の目的物２ーフェニルアミノメチルピロ
リジンが得られた。沸点（０．５５側Ｈｇ）１１１〜１
１が０〔Ｑ〕客＋１９．７０（Ｃ＝１．００‐Ｅｔ〇Ｈ
）実施例 ２実施例１と同様にして光学活性２−モノ置
換ァミノメチルピロリジン（１）を下表の通り得た。

ａ）２６００（Ｐｈはフェニル基を、Ｍｅはメチル基を
、Ｅｔはエチル基を、Ｐｒはプロピル基を示す。

ただしＲが日，ｎ−Ｃ６日，３およびｉ−Ｐｒの例は参
考である。）参考例 １ ＬｉＡＩ比のエーテル溶液（１．０２Ｍ／Ｚ）２．２６
汎‘にアルゴン雰囲気中、２ーフェニルアミノメチルピ
ロリジンのエーテル溶液（４総雌／６の‘）を加え、室
温擬梓下、１ひげ間放置する。

この反応混合物を−７が０に冷却し、アセトフェノンの
エーテル溶液（２１４．８の９／８の‘）を滴下し、一
７８℃で２時間縄拝する。飽和硫酸ナトリウム水を加え
て反応を停止し有機層を分取し、残澄はさらに１０の‘
のエーテルで抽出する。有機層と抽出液をあわせて、０
．州の塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、ボゥ硝で乾燥す
る。溶媒を留去し、残総をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒：メチレンクロリド）で分離精製する
と１４６．６の９の目的物、１ーフェニルェタノールが
得られた。沸点（３柳Ｈｇ）１２０ｑｏ（ｏｖｅｎｔｅ
ｍｐ．）〔Ｑ〕背 −３２．６０ （ｎｅａｔ）参考例
２ ＬｉＮＨ４のエーテル溶液（９５雌／４．９５机）にア
ルゴン雰囲気中、２−フェニルアミノメチルピロリジン
のエーテル溶液（５２８柵／３の‘）を滴下し、０℃で
１時間燈梓放置する。

この反応混合物を一１００℃に冷却し、１−アセチルシ
クロヘキセンのエーテル溶液（１２６の９／３の‘）を
滴下し、一１００ｏｏで３時間櫨拝する。水を加えて反
応を停止し、有機層を分取し、残澄はさらにエーテルで
抽出し、有機層と抽出液を併せて、希塩酸、重曹水、飽
和食塩水で洗浄し、ボウ硝で乾燥する。溶媒を留去し、
残溝をシリカゲルカラムクロマトグラフイーでエーテル
／ｎ−へキサン＝１：１を流出溶媒として分離精製する
と９０のｐの目的物、１−（１ーシクロヘキセニル）エ
タノールが得られた。〔Ｑ〕各‐５−５‐５（Ｃ５‐８
６，ＣＨ２ＣＩ２）参考例 ３参考例１と同様にして、
２ーフェニルアミノメチルピロリジン２ｈＭ，ＬｉＡＩ
凡１．７５ｈＭ、を用いて各種ケトン式（ロ）ｌｍＭを
還元し、対応する光学活性アルコール〔式（ｍ）〕を下
表の通り得た。

（Ｐｈはフェニル基を、Ｅｔはニチル基を示す）参考例
４実施例２によって製造した光学活性２−モノ置換ァ
ミノメチルピロリジン、式（１）を用いて、アセトフェ
ノンを還元し、光学活性１−フェニルェタノールを下表
の通り得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは３を、Ｒはシクロアルキル基またはアリ
   ール基を示す〕で表わされる光学活性環状アミン誘導体
   。