JPS60185797A - 新規アントラサイクリン抗生物質 - Google Patents
新規アントラサイクリン抗生物質Info
- Publication number
- JPS60185797A JPS60185797A JP3862684A JP3862684A JPS60185797A JP S60185797 A JPS60185797 A JP S60185797A JP 3862684 A JP3862684 A JP 3862684A JP 3862684 A JP3862684 A JP 3862684A JP S60185797 A JPS60185797 A JP S60185797A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- medium
- strain
- chloroform
- acid
- fermentation
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- Granted
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアントラサイクリン抗生物質に関し、さ
らに詳しくは下記式 で示されるアントラサイクリン抗生物質に関する。
らに詳しくは下記式 で示されるアントラサイクリン抗生物質に関する。
アントラサイクリン系抗生物質としては、従来から放線
菌の培養液から得られるダウノマイシン（米国特許第３
，６１６，２４２号明細１参照）及びアドリアマイシン
（米国特許第３，５９０，０２８号明細書参照）が知ら
れておシ、これらの化合物は実験腫瘍に対して広い抗癌
ス４クトルを有し、癌化学格 療法剤として１床的にも広く利用されている。しかし、
ダウンマイシン及びアドリアマイシンはかなシ強力な抗
癌作用を示すが決して満足できるものではなく、発酵法
、半合成法、微生物変換法等各種の手段によシ種々の類
縁化合物全創製する試みが行われておシ、既にいくつか
提案されている〔例えば、特公昭５１−３４９１５号公
報（アクラシノマイシンＡ及びＢ ） 、Ｔ、Ｏｋｌ
ｅｔ ａｌ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａｎｔｉｂ
ｌｏｔｉｃｓ、 Ｖｏｌ、３３ ＋第１３３１〜１３４
０貞。
菌の培養液から得られるダウノマイシン（米国特許第３
，６１６，２４２号明細１参照）及びアドリアマイシン
（米国特許第３，５９０，０２８号明細書参照）が知ら
れておシ、これらの化合物は実験腫瘍に対して広い抗癌
ス４クトルを有し、癌化学格 療法剤として１床的にも広く利用されている。しかし、
ダウンマイシン及びアドリアマイシンはかなシ強力な抗
癌作用を示すが決して満足できるものではなく、発酵法
、半合成法、微生物変換法等各種の手段によシ種々の類
縁化合物全創製する試みが行われておシ、既にいくつか
提案されている〔例えば、特公昭５１−３４９１５号公
報（アクラシノマイシンＡ及びＢ ） 、Ｔ、Ｏｋｌ
ｅｔ ａｌ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａｎｔｉｂ
ｌｏｔｉｃｓ、 Ｖｏｌ、３３ ＋第１３３１〜１３４
０貞。
Ｆ、 Ａｒｃａｍｏｎｅ、 Ｔｏｐｉｃ８ｉｎ Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｖｏｌ２、第
１０２〜２７９頁、ＥＬＬＩＳ ＨＯＲＷＯＯＤ ＬＩ
ＭＩＴＥＤ発行等参照〕発 行等参照上り提案される前記式（１）の化合物は、アン
トラサイクリノン骨核の１０位にメトキシカルボニル基
を有しかつ、４位にメトキシ基を有する点に構造的特徴
を有する従来の文献に未載の新規な抗生物質である。以
下、不明細臀においてこの抗生物質ｋｒＤ７８８．−５
Ｊと命名し、該名称を用いる。
ｉｂｉｏｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｖｏｌ２、第
１０２〜２７９頁、ＥＬＬＩＳ ＨＯＲＷＯＯＤ ＬＩ
ＭＩＴＥＤ発行等参照〕発 行等参照上り提案される前記式（１）の化合物は、アン
トラサイクリノン骨核の１０位にメトキシカルボニル基
を有しかつ、４位にメトキシ基を有する点に構造的特徴
を有する従来の文献に未載の新規な抗生物質である。以
下、不明細臀においてこの抗生物質ｋｒＤ７８８．−５
Ｊと命名し、該名称を用いる。
不発り］によるＤ７８８−５は、各種のアントラザイク
リン系抗生物質の微生物による生合成及び発酵生産性の
研究過程において、見い出されたものである。即ち、ダ
ウンマイシン、カルミノマイシン及びその類縁化合物は
、９個の酢酸分子、１個のプロピオン酸分子が脂肪酸生
合成に準じた方法で脱水縮合することにょシブカケタイ
ドを形成し、これよシアクラビノン、ε−ロドマイシノ
ンを経て生合成される経路が本発明者らによυ主として
微生物変換試験法を用いて解明されているが、その詳却
１はいまだ明らかでない（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、 Ｖｏｌ、 ３３ 、第１
１５８〜１１６６頁）。
リン系抗生物質の微生物による生合成及び発酵生産性の
研究過程において、見い出されたものである。即ち、ダ
ウンマイシン、カルミノマイシン及びその類縁化合物は
、９個の酢酸分子、１個のプロピオン酸分子が脂肪酸生
合成に準じた方法で脱水縮合することにょシブカケタイ
ドを形成し、これよシアクラビノン、ε−ロドマイシノ
ンを経て生合成される経路が本発明者らによυ主として
微生物変換試験法を用いて解明されているが、その詳却
１はいまだ明らかでない（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、 Ｖｏｌ、 ３３ 、第１
１５８〜１１６６頁）。
本発明イらはさらに、ダウンマイシン生合成がブロック
された変異菌株を単離し、その生成物を分析することに
よシダウノマイシン生合成を解明すべく鋭慧検討のＡ程
で、今回新しく土壌より分離したダウンマイシン及びパ
ラマイシン生産性の放線菌株を用いで、ブロック変異株
の取得を試みた結果、ダウンマイシン生合成の１前駆体
である本発明のＤ’７８ Ｂ −５’に生成蓄積する菌
株の単離に成功し、本発明を完成した。 。
された変異菌株を単離し、その生成物を分析することに
よシダウノマイシン生合成を解明すべく鋭慧検討のＡ程
で、今回新しく土壌より分離したダウンマイシン及びパ
ラマイシン生産性の放線菌株を用いで、ブロック変異株
の取得を試みた結果、ダウンマイシン生合成の１前駆体
である本発明のＤ’７８ Ｂ −５’に生成蓄積する菌
株の単離に成功し、本発明を完成した。 。
本発明で提供される０７８８−５物質は従来までに発見
されているアントラサイクリン類の中間構造を有する物
質で、後述する如く、マウス白血病の増殖を強く阻害し
、その特異的構造から特徴的な制癌作用が期待される化
合物である。
されているアントラサイクリン類の中間構造を有する物
質で、後述する如く、マウス白血病の増殖を強く阻害し
、その特異的構造から特徴的な制癌作用が期待される化
合物である。
Ｄ７８８−５物質の製造はアクティノミセイテス属に属
するダウノマイシン及びその類縁化合物−Ｎ７−二トロ
ーＮ−二トロソグアニジン（ＮＴＧ ）を用いる通常の
変異処理によシ容易に単離されるＤ７８８−５生産菌株
を、適当な栄養源から成る培地に培養することにより行
なうことが出来る。
するダウノマイシン及びその類縁化合物−Ｎ７−二トロ
ーＮ−二トロソグアニジン（ＮＴＧ ）を用いる通常の
変異処理によシ容易に単離されるＤ７８８−５生産菌株
を、適当な栄養源から成る培地に培養することにより行
なうことが出来る。
これらの生産菌株のうち具体的なものとしては今回新し
く土壌より分離したダウノマイシン及びパラマイシン生
産菌株ストレゾトミセス（−ムμｍお」ｌＰソリ−Ｄ７
ｓ ｓ１株をＮＴＧで変異処理し、得られる変異株で
４Ｌ−６６０株を挙けることが出来る。
く土壌より分離したダウノマイシン及びパラマイシン生
産菌株ストレゾトミセス（−ムμｍお」ｌＰソリ−Ｄ７
ｓ ｓ１株をＮＴＧで変異処理し、得られる変異株で
４Ｌ−６６０株を挙けることが出来る。
該国法は、昭オＩ４５９年２月２０日付で工業技術院微
生物工業技術研究所に微工研菌寄第７４５９号（ｒｚｘ
ｔＭＢＰ −７４５９）として寄託されている。
生物工業技術研究所に微工研菌寄第７４５９号（ｒｚｘ
ｔＭＢＰ −７４５９）として寄託されている。
以Ｔに、４１．−６６０株の菌学的性状を示す。
中 形Ｈ７，Ａ
本１１４株は次項で詳しく説明するが、形態観察を行う
ｌ島の培地では殆んど気中繭糸を形成しない、１吐色素
生成用に使った波プトン・イーストエキス・鉄寒天培地
に於て比較的良く気中菌糸の形成が見られた。そこで、
その培地を用いた結果を記す。
ｌ島の培地では殆んど気中繭糸を形成しない、１吐色素
生成用に使った波プトン・イーストエキス・鉄寒天培地
に於て比較的良く気中菌糸の形成が見られた。そこで、
その培地を用いた結果を記す。
気中１イ゛］系は１１“−１線状で、輪生枝は見とめら
れない。
れない。
成熟した＋Ｊｌ！１子耕は短く、２０〜３ヶ位が認めら
れた。胞イの大きさは０．６〜ｏ、ｓｘｏ、ｓ〜２．５
ミクロンＬ改で、胞子の表面は平滑である。
れた。胞イの大きさは０．６〜ｏ、ｓｘｏ、ｓ〜２．５
ミクロンＬ改で、胞子の表面は平滑である。
（１１） 各徨培地における生育状態
色の記載について０内に示す標準はＨ，Ｄ、 Ｔｒｅｓ
ｎｅｒ＆ Ｅ 、−Ｊ 、Ｂａｃｋｕｓ著％ｇｔｅｍ
ｏｆ ｃｏｌｏｒ ｗｈｅｅｌｓ ｆｏｒ Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｎｙｃｅｔｅｔａｘｏｎｏｍｙ （Ｊ、Ａｐｐｌ
、 Ｍｉｅｒｏｂｌｏｌ １１巻 ３３５〜３３８頁、
１９６３年）を用い、補足的に日本色彩研究所出版の「
色の標準」も用いた。
ｎｅｒ＆ Ｅ 、−Ｊ 、Ｂａｃｋｕｓ著％ｇｔｅｍ
ｏｆ ｃｏｌｏｒ ｗｈｅｅｌｓ ｆｏｒ Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｎｙｃｅｔｅｔａｘｏｎｏｍｙ （Ｊ、Ａｐｐｌ
、 Ｍｉｅｒｏｂｌｏｌ １１巻 ３３５〜３３８頁、
１９６３年）を用い、補足的に日本色彩研究所出版の「
色の標準」も用いた。
（ｉψ 生理的性質
（１）生付温度１１１ｂ囲＝（イースト・麦芽・寒天培
地を使用、１１１１６．０で２０℃、２８℃、３０℃。
地を使用、１１１１６．０で２０℃、２８℃、３０℃。
３７Ｃ，４２℃の各温度で実験）、２０℃から３７℃ま
では生育がみとめられた。４２℃では生育しない。
では生育がみとめられた。４２℃では生育しない。
（２）ゼラチンの液化：陽性、（グルコース・ペプトン
・ケ゛ラテン培地を使用し２０℃で培養）。
・ケ゛ラテン培地を使用し２０℃で培養）。
（３）スターチの加水分１眸：陽性（弱い）（スターチ
・無機塩寒天培地）。
・無機塩寒天培地）。
（４）スキム・ミルクのＷＩ！固・ペグトン化：どちら
も陰性 （５）メラニン様色素の生成＝（トリノトン・イースト
・プロス、ペプトン・イースト・鉄・寒天、及びチロシ
ン寒天培地使用）、いづれの培地でも陽性。
も陰性 （５）メラニン様色素の生成＝（トリノトン・イースト
・プロス、ペプトン・イースト・鉄・寒天、及びチロシ
ン寒天培地使用）、いづれの培地でも陽性。
（Ｖ） 竹ａｉ炭素源の利用性＝（フリドー・ム・ゴド
リーブ寒天培地上） １、Ｌ−アラビノース 陽性 ２．０−ギシロース 陰性 ３、Ｄ−グルコース 陽性 ４．１〕−フラクトース 僅かに陽性（疑わしい）５、
シュクロース 〃（〃） ６、イノシトール 陰性 ７、 Ｌ−ラムノース 陰性 ８、ラフィノース ９、Ｄ−マンニット 本発明にょるＤ７８８−５生産菌株の培養は、放線菌の
栄養源として通常使用されそれ自体公知の培地組成物中
で行うことができる。例えは、炭素源としては、グルコ
ース、グリセリン、蔗糖。
リーブ寒天培地上） １、Ｌ−アラビノース 陽性 ２．０−ギシロース 陰性 ３、Ｄ−グルコース 陽性 ４．１〕−フラクトース 僅かに陽性（疑わしい）５、
シュクロース 〃（〃） ６、イノシトール 陰性 ７、 Ｌ−ラムノース 陰性 ８、ラフィノース ９、Ｄ−マンニット 本発明にょるＤ７８８−５生産菌株の培養は、放線菌の
栄養源として通常使用されそれ自体公知の培地組成物中
で行うことができる。例えは、炭素源としては、グルコ
ース、グリセリン、蔗糖。
殿粉、マルトーズ、動植物油カどが使用でき、窒素源と
しては、例えば大豆粉、肉エキス、酵母エキス、ペゾト
ン、コーンステープリカー、綿実粕。
しては、例えば大豆粉、肉エキス、酵母エキス、ペゾト
ン、コーンステープリカー、綿実粕。
魚粉などの有機物並びに硫酸アンモニウム、塩化アンモ
ニウム、硝酸ナトリウム、リン酸アンモニウムなどの無
機体窒素が使用できる。又必要に応じて食塩、塩化カリ
ウム、リン酸纏その他Ｍｇ ＋＋＋ ＋＋ ＋＋＋＋
＋十 Ｃａ 、Ｚｎ 、Ｆｅ 、Ｃｕ 、Ｍｎ あるいはＮ
ｌ ＋ ＋などの２価金属塩類及びアミノ酸やビタミン
類を添加する他発酵中の発泡を抑制するため、例えばシ
リコーン（信越化学ＫＫ製、−ＫＭ７５ ：電標）など
の消泡剤を適宜添加することもできる。
ニウム、硝酸ナトリウム、リン酸アンモニウムなどの無
機体窒素が使用できる。又必要に応じて食塩、塩化カリ
ウム、リン酸纏その他Ｍｇ ＋＋＋ ＋＋ ＋＋＋＋
＋十 Ｃａ 、Ｚｎ 、Ｆｅ 、Ｃｕ 、Ｍｎ あるいはＮ
ｌ ＋ ＋などの２価金属塩類及びアミノ酸やビタミン
類を添加する他発酵中の発泡を抑制するため、例えばシ
リコーン（信越化学ＫＫ製、−ＫＭ７５ ：電標）など
の消泡剤を適宜添加することもできる。
温度、 ｐＨ、通気攪拌および発酵時間等の発酵条件は
、用いられる菌株が最大量の該化合物を蓄積する様に選
択する。例えは温度は２０〜４０℃、好ｔｌ＜は２８
Ｃ、、ｐＨは５〜９、好ましくは６〜７において、兆１
葎時間は１〜１０日間、打首しくは６日間で発酵を行う
のが有利である。
、用いられる菌株が最大量の該化合物を蓄積する様に選
択する。例えは温度は２０〜４０℃、好ｔｌ＜は２８
Ｃ、、ｐＨは５〜９、好ましくは６〜７において、兆１
葎時間は１〜１０日間、打首しくは６日間で発酵を行う
のが有利である。
該培秀物から１） ７８８−５を単離、採取するにｄｌ
、発酵、１１（了後の培養物を点心分１；ＩＩによるか
、ケイ繰土のυ１」＠適癌々濾過助剤の存在下で濾過す
ることにより、菌体と上澄捷たは砂液に分ｈｌＬする。
、発酵、１１（了後の培養物を点心分１；ＩＩによるか
、ケイ繰土のυ１」＠適癌々濾過助剤の存在下で濾過す
ることにより、菌体と上澄捷たは砂液に分ｈｌＬする。
土ｉ０：からｌｄ’、 Ｉ’ｌｌ ７〜９でクロロホル
ム、トルエン。
ム、トルエン。
甫１及エチルなどの翁イ豊溶媒で」跨る。
１体からＱ」、心変により、アセトン、メタノール。
エタノールもしくはブタノール等の鳴機溶媒を用い゛〔
抽出する・ぞれぞれ＃紬乾潜１して赤色°の粗粉末を１
Ｘする。こ７＋を吸崩和体、例えは、合成吸着樹脂、シ
リカダルを用いたクロマトグラフィーにより処理するか
、ｌ’ｉｓイオン交換４．Ｗ脂、陽イオン交換樹脂を用
いる処理等を単独ｆＣあるいは適宜組合せて使用するこ
とにより、Ｄ７８８−５は純粋な形で（未１１ゾできる
。
抽出する・ぞれぞれ＃紬乾潜１して赤色°の粗粉末を１
Ｘする。こ７＋を吸崩和体、例えは、合成吸着樹脂、シ
リカダルを用いたクロマトグラフィーにより処理するか
、ｌ’ｉｓイオン交換４．Ｗ脂、陽イオン交換樹脂を用
いる処理等を単独ｆＣあるいは適宜組合せて使用するこ
とにより、Ｄ７８８−５は純粋な形で（未１１ゾできる
。
次に本発明によるＤ７８８−５の肩用性について述べる
。本物質はマウス白血病培養細胞Ｌ １２１０の増殖及
び核を浚合成を抑制する作用を有する。例えば２０％仔
牛血清を含むＲＰＭ 、１１６４０培地（ローズウェル
バーブ研究所）へＬ１２１０細胞を５ Ｘ １０’ケ／
ｒｎｌ接種し、同様に本物質を０．００２〜０．２５μ
ｇ／ηｒｌの濃度で添加し、３７℃にて炭酸ガス培養器
中で培養し対照区に対する５０チ増殖阻害濃歴をめた。
。本物質はマウス白血病培養細胞Ｌ １２１０の増殖及
び核を浚合成を抑制する作用を有する。例えば２０％仔
牛血清を含むＲＰＭ 、１１６４０培地（ローズウェル
バーブ研究所）へＬ１２１０細胞を５ Ｘ １０’ケ／
ｒｎｌ接種し、同様に本物質を０．００２〜０．２５μ
ｇ／ηｒｌの濃度で添加し、３７℃にて炭酸ガス培養器
中で培養し対照区に対する５０チ増殖阻害濃歴をめた。
虹に上記のＬ １２１０培養細胞を１０％仔牛血清を含
むＲＰＭ １１６４０培地へ５×１０ケ／ｍｌとなる様
に懸７蜀し、 ３７℃にて炭酸ガス培養器中で１〜２時
間培養を行ったのち、本物質を種々ａ度で添加し、１５
分後にさらに＋４Ｃ−ウリジン（０，０５μｃＩ ／ｍ
ｌ）または１４Ｃ−チミジン（０，０５μｃｔ ／ｒｎ
ｌ）を添加し、３７℃Ｉ／Ｃテロ０分間培養した。反応
液へ冷１０％トリクロル酢酸を添加し、反応を中止する
と同時に、酸不溶物を沈澱させ、冷５チドリクロル酢酸
にてさらに２回洗滌したのち、ギ酸に浴解し、放射活性
を測定し、無添加対照区に対する放射能の取込み率から
５０％取込み阻鮮濃匪をめた。次表に結果を示す。
むＲＰＭ １１６４０培地へ５×１０ケ／ｍｌとなる様
に懸７蜀し、 ３７℃にて炭酸ガス培養器中で１〜２時
間培養を行ったのち、本物質を種々ａ度で添加し、１５
分後にさらに＋４Ｃ−ウリジン（０，０５μｃＩ ／ｍ
ｌ）または１４Ｃ−チミジン（０，０５μｃｔ ／ｒｎ
ｌ）を添加し、３７℃Ｉ／Ｃテロ０分間培養した。反応
液へ冷１０％トリクロル酢酸を添加し、反応を中止する
と同時に、酸不溶物を沈澱させ、冷５チドリクロル酢酸
にてさらに２回洗滌したのち、ギ酸に浴解し、放射活性
を測定し、無添加対照区に対する放射能の取込み率から
５０％取込み阻鮮濃匪をめた。次表に結果を示す。
以上の爾果に示される如く、本Ｄ７８８−５はマウス白
皿病細ＩＩＩ’（Ｌ １２．１０に対し、極めて低濃度
でＪ冑殖を阻止し、同時にＲＮＡおよびＤＮＡ合成を阻
混する作用ｔ＋しているが、代表的アントラサイクリン
抗生物）ｇ、ダウンマイシンと比較して、増殖１１ｉ止
作用が弱い割には、核酸合成阻害作用が強く、ノ↑ケに
ＲＮＡ合成を二より強く阻害する持家を有する化８−物
であり、制癌剤としての用途が期待される。
皿病細ＩＩＩ’（Ｌ １２．１０に対し、極めて低濃度
でＪ冑殖を阻止し、同時にＲＮＡおよびＤＮＡ合成を阻
混する作用ｔ＋しているが、代表的アントラサイクリン
抗生物）ｇ、ダウンマイシンと比較して、増殖１１ｉ止
作用が弱い割には、核酸合成阻害作用が強く、ノ↑ケに
ＲＮＡ合成を二より強く阻害する持家を有する化８−物
であり、制癌剤としての用途が期待される。
以−１に木う１）明を実施例によシさらに詳しく説明す
る。
る。
実施例１
ストレフ°トミセスＤ７８８（旦す１〔凹すエぜ−Ｄ７
８Ｂ）４Ｌ−６６’Ｏ繭株（微工研条寄第７４５９号）
のｙ’ｓ （ｏ、３ ％酵母エキス、１％司溶性デンプ
ン、１．５％寒天、ＰＨ７，２）斜面培養より一白金耳
を採シ、下記する柚母培地Ｉ Ｑ Ｑ ｍｌを分注投函
した５００ｒｎｌ容三角フラスコに接種し、２８℃、ロ
ータリーシェカー（２２０ｒｐｍ ）にて２日出ｊ振盪
培養して種母を作成した。
８Ｂ）４Ｌ−６６’Ｏ繭株（微工研条寄第７４５９号）
のｙ’ｓ （ｏ、３ ％酵母エキス、１％司溶性デンプ
ン、１．５％寒天、ＰＨ７，２）斜面培養より一白金耳
を採シ、下記する柚母培地Ｉ Ｑ Ｑ ｍｌを分注投函
した５００ｒｎｌ容三角フラスコに接種し、２８℃、ロ
ータリーシェカー（２２０ｒｐｍ ）にて２日出ｊ振盪
培養して種母を作成した。
種母培地
可溶性デンプン ０・５％
グルコース Ｑ、５％
ニスサンミート（大豆粉、味の素社製）１．０％酵母エ
キス ｏ、ｉ％ ＮａＣ１０，１％ に２ＨＰＯ４０・１％ ＭｇＳＯ４・７Ｈ２００，１チ 水道水 ｏ、ｉ％ ＰＨ７，４（殺菌前） 次いで、下ｍ１組成の生産培地１５７を入れ、殺菌した
３０１谷ツヤ−ファーメンタ−１基に上記の：！：＋＆
母培養敢を、７５０ ｍｌｌ （５％に相当）ずつ添力
１１接イ屯 した。
キス ｏ、ｉ％ ＮａＣ１０，１％ に２ＨＰＯ４０・１％ ＭｇＳＯ４・７Ｈ２００，１チ 水道水 ｏ、ｉ％ ＰＨ７，４（殺菌前） 次いで、下ｍ１組成の生産培地１５７を入れ、殺菌した
３０１谷ツヤ−ファーメンタ−１基に上記の：！：＋＆
母培養敢を、７５０ ｍｌｌ （５％に相当）ずつ添力
１１接イ屯 した。
生産培地
台湾酵母 ５チ
ｔ４Ｊ溶注デンプ７ ７．５％
酵１８エギス ０３％
ＮａＣｌ ０．２％
ｃｏｃｏ、 ｏ、 ３％
ミネラル（昆／俟※ ０．０６％
水迫水
ＰＨ８，２（加熱殺菌前）
※ＣｕＳ０ ・５Ｈ０２，８ｇ、ＦｅＳＯ４・７Ｉ（２
００，４ｇ２ ＭＩＩＣｔ２ ・４ Ｈ２０３，２ｇ 、ＺｎＳＯ４・
７ Ｈ２００，８ｇを蒸留水５００ ｍｌに溶１管しだ
もの。
００，４ｇ２ ＭＩＩＣｔ２ ・４ Ｈ２０３，２ｇ 、ＺｎＳＯ４・
７ Ｈ２００，８ｇを蒸留水５００ ｍｌに溶１管しだ
もの。
；ＩＪ’ｌ気１７ｉ−５７３／分、攪拌４５０回転／分
で、２８℃、１３０時間培査すると培養液は継赤褐色を
呈し、培賛７１Ｍ １ ｍｌ中およそ３００μｇのＤ７
８８−５を蓄々責した。
で、２８℃、１３０時間培査すると培養液は継赤褐色を
呈し、培賛７１Ｍ １ ｍｌ中およそ３００μｇのＤ７
８８−５を蓄々責した。
なお、培養液中の本物質は培養液１ ｒｎｌにＩＭクエ
ン酸緩衝Ｍ（ＰＨ３，５）ｌｒｎ／を加え、これにアセ
トン２Ｉｎｌを加えて攪拌、室温で１時間放価、遠心操
作により上清を分取、その１０〜３０μｌを薄層シリカ
ダルプレート（Ｆ２５４ ’メルク社製）の下端よＩ）
２ｃｍ位置、にスポットし、クロロホルム／メタノール
／水／酢酸（１２０／４０／３１０．４ ）で展開し、
］）７８８−５のスポットＲ，ｆ ｌ直；０．４を薄１
曽用クロマトスキャンナー（島津製作欧製Ｃ８−９１０
型）を用いて波長４９５ ｎｍ で測定し、標準曲線よ
シ算定して定置した。
ン酸緩衝Ｍ（ＰＨ３，５）ｌｒｎ／を加え、これにアセ
トン２Ｉｎｌを加えて攪拌、室温で１時間放価、遠心操
作により上清を分取、その１０〜３０μｌを薄層シリカ
ダルプレート（Ｆ２５４ ’メルク社製）の下端よＩ）
２ｃｍ位置、にスポットし、クロロホルム／メタノール
／水／酢酸（１２０／４０／３１０．４ ）で展開し、
］）７８８−５のスポットＲ，ｆ ｌ直；０．４を薄１
曽用クロマトスキャンナー（島津製作欧製Ｃ８−９１０
型）を用いて波長４９５ ｎｍ で測定し、標準曲線よ
シ算定して定置した。
実施例２
実姉例１で得られた培養液およそ１４７にアセトン３０
１を加え撹拌しなからＰＵを３．５ Ｋ調整し、更に１
時間攪拌を続けた。こ、れを濾過助剤（トゲコパーライ
ト）を用いて吸引４を過し、１４すられだ濾液を減圧下
に１０７にまで製編した。嬢縮液を１７．５でクロロホ
ルム１０７ずつを用いて２回抽出した。得られたクロロ
ホルム抽出数をｐＨ２，０−で酸性水に転溶（１０１×
２）し、この水層を４Ｎ苛性ノーグーでＰｌｌを７５と
なしクロロホルム５１で２回抽出した。クロロホルム抽
出層を；供水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ｉａ紬乾
固してＤ７８８−５のネ且１分末２．５ｇをイ匂だ。
１を加え撹拌しなからＰＵを３．５ Ｋ調整し、更に１
時間攪拌を続けた。こ、れを濾過助剤（トゲコパーライ
ト）を用いて吸引４を過し、１４すられだ濾液を減圧下
に１０７にまで製編した。嬢縮液を１７．５でクロロホ
ルム１０７ずつを用いて２回抽出した。得られたクロロ
ホルム抽出数をｐＨ２，０−で酸性水に転溶（１０１×
２）し、この水層を４Ｎ苛性ノーグーでＰｌｌを７５と
なしクロロホルム５１で２回抽出した。クロロホルム抽
出層を；供水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下ｉａ紬乾
固してＤ７８８−５のネ且１分末２．５ｇをイ匂だ。
実施例３
実施例２で得たＤ７８８−５粗粉末２．５＆を少量のク
ロロホルムに溶解し、予めクロロホルムで充填したシリ
カケ９ル（ワコーグルＣ−２００： 、ｊ−ＩＪ光純４
ＫＫ）カラム（ベッド各桁３００ｒｎ／？）に吸渚させ
クロマトグラフィーを行った。本物質はクロロホルム−
メタノール（１０：１）混り夜で溶出されるので、ｉｊ
」述の１’ＬＣで監視し、選択されたフラクションを集
め、減圧下に少量となるまで刺網した。これに５借谷猷
のｎ−ヘキサノを添加すると純粋なり７８８−５が１６
５９イ４ｆられた。
ロロホルムに溶解し、予めクロロホルムで充填したシリ
カケ９ル（ワコーグルＣ−２００： 、ｊ−ＩＪ光純４
ＫＫ）カラム（ベッド各桁３００ｒｎ／？）に吸渚させ
クロマトグラフィーを行った。本物質はクロロホルム−
メタノール（１０：１）混り夜で溶出されるので、ｉｊ
」述の１’ＬＣで監視し、選択されたフラクションを集
め、減圧下に少量となるまで刺網した。これに５借谷猷
のｎ−ヘキサノを添加すると純粋なり７８８−５が１６
５９イ４ｆられた。
このＩ）Ｊξにして得られたＤ７８８−５は以下の様な
物理化学的性質を示した。
物理化学的性質を示した。
、融 点 １６２〜１６３℃（分解）
＠ＴＬＣ（Ｒｆ ｉｆ区） ０．４６ Ｃ１゛Ｌｃプレ
ートＦ２４（ｆ＋ｔＪ出）、クロロホルム：メタノール
：水：酢酸＝１２０：４０ 二 ３：０．４） この詩仙のサンノルは以下のＲｆ値を示す。
ートＦ２４（ｆ＋ｔＪ出）、クロロホルム：メタノール
：水：酢酸＝１２０：４０ 二 ３：０．４） この詩仙のサンノルは以下のＲｆ値を示す。
ダウノマイシン ０．３８．フユードマイシンＡ Ｏ，
３９カルミノマイシン ０．３７．カルボルビシン ０
２３タウノマイシノン ０９１１ε−ロドマイシノン０
９３・ＨＰＬＣ（保持時間） ９９分（カラム：ＹＭＣ
−パックＡ−３１２．移動相：４０％アセトニトリル量
ｎ ０．０１ ＭＤ −１０−カンファースルフォン酸
（ｐＨ４，１）ｍｔｊｔｌ、０＋ｎ／／ｍｔｎ ）この
時ダウノマイシンの保持時間は７．」分である・。
３９カルミノマイシン ０．３７．カルボルビシン ０
２３タウノマイシノン ０９１１ε−ロドマイシノン０
９３・ＨＰＬＣ（保持時間） ９９分（カラム：ＹＭＣ
−パックＡ−３１２．移動相：４０％アセトニトリル量
ｎ ０．０１ ＭＤ −１０−カンファースルフォン酸
（ｐＨ４，１）ｍｔｊｔｌ、０＋ｎ／／ｍｔｎ ）この
時ダウノマイシンの保持時間は７．」分である・。
・ＵＶ、可視吸収
メタノール中のλｍａｘは以下の、＋１１す。（カッコ
内は８１％） ＋ｃｍ ２３４ｎｒｎ（７４２）、２５２ｎｍ（４１６）。
内は８１％） ＋ｃｍ ２３４ｎｒｎ（７４２）、２５２ｎｍ（４１６）。
２８９ｎｍ（１５６，５）、４７９ｎｍ（２２８）。
４９４ ｎｍ （２２１） 、 ５３２ｎｍ（１１３，
５）。
５）。
・Ｉ Ｒ（ＫＢｒ法）シｃＭ−’（王なもの）３４５０
．２９２０，１７３０，１６１０．１５８０゜１４００
．１２８０，１２３５，１２００．１１２０１０５５．
１０００，９８０，８２０，８００ａＰＭＲ（９０ｋ４
１１ｉ 、ＣＤＣ１３） δｐｐｍ１．１’（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．５ Ｈ−１４）、１．３（３Ｈ。
．２９２０，１７３０，１６１０．１５８０゜１４００
．１２８０，１２３５，１２００．１１２０１０５５．
１０００，９８０，８２０，８００ａＰＭＲ（９０ｋ４
１１ｉ 、ＣＤＣ１３） δｐｐｍ１．１’（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．５ Ｈ−１４）、１．３（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６．５ Ｈ−６’）、１．３−１．９（４Ｈ，
ｍ、Ｈ−１３ｌＨ２’） ＋ ２−３（２ｆ（’＋ ｂ
ｓ 、Ｈ−８’） ＋３．４７．（ＬＨ，ｂｓ、Ｈ−４
’）、３．７２（３Ｈ，ｓ。
ｍ、Ｈ−１３ｌＨ２’） ＋ ２−３（２ｆ（’＋ ｂ
ｓ 、Ｈ−８’） ＋３．４７．（ＬＨ，ｂｓ、Ｈ−４
’）、３．７２（３Ｈ，ｓ。
Ｃ００ＣＨ３） 、 ４．０８ （３Ｈ、ｓ 、 ４−
０ＣＨ３） 。
０ＣＨ３） 。
４．１（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．５ Ｈ−５’）、４．２８
（ＩＨ。
（ＩＨ。
ｓ、Ｈ−１０）、５．２８（ＩＨ，ｂｓ、Ｈ−７）。
５．５（１）（、ｂｓ、Ｈ−１’）、７．３７（１４Ｉ
、ｄ。
、ｄ。
Ｊ＝８ Ｈ−３）、７．７５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８ Ｈ−
２）８．０（１）１．ｄ、Ｊ−８Ｈ−１） ｐｈｅｎｏ目ｃ ＯＨｎｏｎｅ 実施例４ 実施例３て得だＤ７８８−５ ２３５１１１４；’を０
．ＩＮ塩酸５０ｍｌに浴ｉＱ＊ Ｌ ８５℃、３０分間
加水分解した。反応ｌ夜をクロロホルム５０屑ノを用い
て抽出し、抽出敢を２瓦水洗した◎更に飽和貧塩水で洗
浄した後クロロホルムＩｅ′Ｉを無水４Ａ醒ナトリウム
で乾燥し、減圧１少り士となるまで＃縮した。これに５
倍鎗のれ一ヘキサンを添加すると赤色結晶性粉末１７４
１ｎｙが得られた。
２）８．０（１）１．ｄ、Ｊ−８Ｈ−１） ｐｈｅｎｏ目ｃ ＯＨｎｏｎｅ 実施例４ 実施例３て得だＤ７８８−５ ２３５１１１４；’を０
．ＩＮ塩酸５０ｍｌに浴ｉＱ＊ Ｌ ８５℃、３０分間
加水分解した。反応ｌ夜をクロロホルム５０屑ノを用い
て抽出し、抽出敢を２瓦水洗した◎更に飽和貧塩水で洗
浄した後クロロホルムＩｅ′Ｉを無水４Ａ醒ナトリウム
で乾燥し、減圧１少り士となるまで＃縮した。これに５
倍鎗のれ一ヘキサンを添加すると赤色結晶性粉末１７４
１ｎｙが得られた。
得られたアグリコンは以下に示すＰＭＥスペクトラムよ
Ｊ、４−０−メチル−ε−ロドマイシノンと同定された
。
Ｊ、４−０−メチル−ε−ロドマイシノンと同定された
。
−ＴＬＣ（Ｒｆ値） ０．３ ３ （ＴＬＣプレートＦ
２５４（前ｆｆｌ ） 、 ベンゼン：アセトン：ギｍ
＝ｘｏｏ：３０：１） この詩仙のアグリコンは以下のＲｆ ｌ直を示した。
２５４（前ｆｆｌ ） 、 ベンゼン：アセトン：ギｍ
＝ｘｏｏ：３０：１） この詩仙のアグリコンは以下のＲｆ ｌ直を示した。
ε−ロドマイシノン ０５１
ダウマイジノン ０．２８
・ＰＩｖＩＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ１．
１５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５ ｆ（−１４）１．３５〜
１．９５（２Ｈ，ｍ、Ｈ−１３）２．２５（２Ｈ，ｍ、
Ｈ−８） ３、７ （３Ｈ、ｓ 、ｃｏｏｃｕ３）４−０３ （３
Ｈ、！＋ 、４ ０ＣＨ３）４．２３（ＩＨ，ｓ、Ｈ−
１０） ５．３２（ＩＨ’、ｍ 、Ｈ−７） ７．３１（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８ Ｈ−３）７．７０（ＩＨ
，ｔ Ｊ＝８ Ｈ−２）７．９２（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８
Ｈ−１）１３．１８ 、１３．８８ （ｐｈｅｎｏ目ｃ
ＯＨ）特許出願人 三楽オーシャン株式会社
１５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５ ｆ（−１４）１．３５〜
１．９５（２Ｈ，ｍ、Ｈ−１３）２．２５（２Ｈ，ｍ、
Ｈ−８） ３、７ （３Ｈ、ｓ 、ｃｏｏｃｕ３）４−０３ （３
Ｈ、！＋ 、４ ０ＣＨ３）４．２３（ＩＨ，ｓ、Ｈ−
１０） ５．３２（ＩＨ’、ｍ 、Ｈ−７） ７．３１（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８ Ｈ−３）７．７０（ＩＨ
，ｔ Ｊ＝８ Ｈ−２）７．９２（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８
Ｈ−１）１３．１８ 、１３．８８ （ｐｈｅｎｏ目ｃ
ＯＨ）特許出願人 三楽オーシャン株式会社
Claims (1)
- で示される新規アントラサイクリン抗生物質。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3862684A JPS60185797A (ja) | 1984-03-02 | 1984-03-02 | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3862684A JPS60185797A (ja) | 1984-03-02 | 1984-03-02 | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
| EP85110221 | 1985-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60185797A true JPS60185797A (ja) | 1985-09-21 |
| JPH051277B2 JPH051277B2 (ja) | 1993-01-07 |
Family
ID=26097076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3862684A Granted JPS60185797A (ja) | 1984-03-02 | 1984-03-02 | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60185797A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6366193A (ja) * | 1986-09-09 | 1988-03-24 | Sanraku Inc | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
| US9284967B2 (en) | 2013-04-25 | 2016-03-15 | Daiwa Kasei Industry Co., Ltd. | Clip |
-
1984
- 1984-03-02 JP JP3862684A patent/JPS60185797A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6366193A (ja) * | 1986-09-09 | 1988-03-24 | Sanraku Inc | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
| US9284967B2 (en) | 2013-04-25 | 2016-03-15 | Daiwa Kasei Industry Co., Ltd. | Clip |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH051277B2 (ja) | 1993-01-07 |
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