JPS6020400B2 - １−Ｎ−（α−置換−ω−アミノアシル）−３′−デオキシ−５−０−ペントフラノシルネアミン誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規化合物としての１−Ｎ−（Ｑ−置換−のー
アミノアシル）−３′−デオキシー５一０−ペントフラ
ノシルネアミン誘導体を製造する新規な方法に関する。 本発明者等は、患者より分離された薬剤耐性グラム陰性
菌をはじめ耐性ブドウ球菌、緑膿菌がカナマイシンの３
′位の水酸基を燐酸化する酵素を産生し、この酵素によ
ってカナマイシン、カナマィシンＢを不活化する耐性機
構を有することを見し、出した（サイエンス１５７巻，
１５５９頁１９６７年）。この耐性機構に基づいてカナ
マイシン耐性菌に有効な抗生物質の合成に着手し、３−
デオキシカナマィシンＡ（特公昭５１一３３１０び号）
；３′，４ージデオキシカナマイシンＢ（以下、ＤＫＢ
という）（特公昭５０−７５９５号）；３−デオキシカ
ナマィシンＢ及び３ーデオキシリボスクマィシン（梓公
５７−８７６号）；が合成された。そして、これらデオ
キシ議導体は上述の耐・性菌に対し強い抗菌作用を示し
、ＤＫＢについては既に臨床効果を確認されている。 さらに患者より分離された少数の耐性グラム陰性菌（Ｒ
因子大腸菌）がカナマイシン、ＤＫＢの〆＆の水酸基を
ヌクレオチジル化して不活化する酵素をつくっているこ
とを見出した（ジャーナル・オブ・アンチビオチクス，
２５塗、４９２頁、１９７２王）。そこで本発明者等は
カナマイシンの分子模型から考察して、カナマイシン群
抗生物質の１位のアミノ基を修飾してつくる立体障害に
よって、この酵素反応をうけない誘導体をつくることが
できると考え、種々の誘導体の研究を行った。そして耐
性菌に有効な１−Ｎ−（４−アミノー２ーヒドロキシブ
チリル）−ＤＫＢ（特公昭５２−３３６２計号）、１−
Ｎ−（４−アミノー２ーヒドロキシブチリル）−カナマ
イシン（特開昭４９−９４６４８号）、１−Ｎーィソセ
リル−カナマイシン（椿公昭５５−１２０斑号）、並び
に１−ＮーイソセリルーカナマイシンＢおよび１一Ｎ−
ィソセリル−ＤＫＢ（特公昭５５一３１７斑号）などを
合成した。さらに本発明者等はカナマイシンＢまたはＤ
ＫＢの１位と２′位の両アミノ基が一般式比Ｈ−（Ｃ比
）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯ日で示されるＱーヒドロキ
シアミノ酸でアシル化されたカナマイシンＢ譲導体を合
成し、カナマイシン感受性菌のみならず、緑膿菌を含む
種々の耐性菌に強い抗菌性を有し、霧性の低い物質であ
ることを確認した。 これらの誘導体は上述の如くアミノ配糖体抗生物質の耐
性機構の解明と、活性と構造の関係の研究に基いて、化
学的に誘導された物質である。また本発明者らは先り１
一Ｎ−（Ｑ−置換−の−アミノアシル）−３ーデオキシ
リボスタマイシンを合成した（特公昭５５一３３５７号
及び特関昭５１−１２７０４６号）。 本発明はこれら２の発明とは異なる方法で１−Ｎ−（Ｑ
−置換一の−アミノアシル）一３′ーデオキシー５一０
−ペントフラノシルネアミン誘導体の形の新規化合物を
製造する方法を提供するものである。すなわち本発明で
は３′ーデオキシパロマミン又は３ーデイキシネアミン
の１位のアミノ基と、６位の水酸基とが互に結合して１
，６−カルバメート環を形成することを発見し、さらに
４′，６の水酸基又はこれら水酸基とアミノ基が容易に
保護試薬と反応して保護、閉塞された形となり、５位の
水酸基のみを選択的に遊離の状態とすることができ、こ
れに五炭糖のハロゲニド又はこれの１位活性体を反応さ
せると容易に３−デオキシパロマミン又は３′ーデオキ
シネアミン部分の５位と五炭糖の１″位との間に結合が
起り、５，１″−結合が生成することを発見した。さら
に、前記の１，６−カルバメート化合物はアルカリ性条
件下で加水分解されると、特異的にその１，６ーカルバ
メート環が分解して１位のアミノ基や遊離となり、この
際に、他の保護されたアミ／基から保護基が脱麟されな
いこと、並びに遊離の１位アミノ基に一般的（の）で示
されるアミノ酸化合物又はそのカルボキシル基に於ける
官能性議導体を反応させると、高収率で１位アミノ基が
１−Ｎ−（Ｑ−置換−のーアミノアシル）化されること
を発見した。これら発見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、第一の本発明の要旨とするところは、次の一
般式〔式中Ｙは次式 （但しＲ，及びＲ２はそれぞれ水素原子、アルキル基又
はアリール基を示す）を表わすか又はシクロアルキリデ
ン基、テトラヒドロピラニル基、カルボニル基又はフェ
ニルボロン基を表わすヒドロキシル保護基であり、Ｚは
アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基
、アラルコキシカルボニル基、アシル基、アロィル基、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はアラ
ルキルスルホニル基を表わすアミノ保護基である〕で表
わされる３−デオキシパロマミン１，６−カルバメート
誘導体化合物に次の一般式〔式中Ｒ３はアシル基、アロ
ィル基、ァルコキシカルポニル基又はアラルコキシカル
ボニル基を表わすヒドロキシル保護基であり、Ｘはハロ
ゲン原子、アシル基又はアロィル基を表わし、Ｗは基一
０６０２Ｒ′（但しＲ′はアルキル基、アリール基又は
アラルキル基を表わす）で示されるスルホニルオキシ基
を表わす〕で表わされるペントフラノシル化合物又は次
の一般式〔式中Ｒ３及びＷは前記と同一の意義を有し、
Ｒ４はアルキル基又はァリール基を表わし、Ｒ５はアル
キル基を表わす〕で表わされるペントフラノシル・オル
ソェステル化合物を反応させて次の−般式又は 〔式中Ｒ３，Ｒ４，Ｙ，Ｚ及びＷは前記と同一の意義を
有する〕で表わされる化合物を生成させ、その後に該化
合物を加水分解することによりヒドロキシル保護基の一
部を脱離して次の一般式又は式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｚ及び
Ｗは前記と同じ意義を有する〕で表わされる化合物を生
成し、次いでこれを次の一般式Ｒ６Ｓ０２Ｔ
（Ｖ）〔式中Ｒ６はアルキル基、ア
リール基又はアラルキル基を表わし、Ｔはハロゲン原子
特に塩素又は臭素、若しくは一ＯＳＱＲ６（但しＲ６は
前記の意味をもつ）の基を表わす〕表わされるスルホン
化剤化合物を反応させて６′位ヒドロキシル基を選択的
にスルホン化させ、さらにアジ化化合物を作用させて６
位スルホニルェステル基をアジド化して６′ーアジド基
に転化させ、さらにこの際に５″位のスルホニルェステ
ル基（Ｗ）をも該アジ化化合物によりアジド化せしめ、
さらに塩基性条件下で加水分解して１，６ーカルバメー
ト環を関製させることにより１位アミノ基と６位ヒドロ
キシル基を遊離させ、これと同時に、残存したヒドロキ
シル保護基の一部又は全部を脱離させ、その生成物に次
の一般式〔式中、Ｒ７は−ＯＨ，一ＮＨ２または−ＮＨ
Ｒ８（但しＲ８はアシル基である）を表わし、ｎは１，
２，３又は４の整数を表わし、Ａは水素原子を表わすか
、又はアシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ア
ルキルスルホニル基、フリールスルホニル基又はアラル
キルスルホニル基である価のアミノ基保護基を表わし、
Ｂは水素原子又はＡと同じ又は異なる一価のアミノ基保
護基を表わし、若しくはＡ及びＢは両者が一緒になって
一つの二価のアミ／基保護基としてフタロィル基の如き
基又はシツフ塩基型の基＝ ＣＨＤ（但しＤはアルキル基又はアリール基）を表わす
〕で表わされるアミノ酸化合物又はこれのカルボキシル
基における反応性誘導体を作用させて次の一般式〔式中
、Ａ，Ｂ，Ｒ７，Ｚ及びｎは前記と同じ意義を表わし、
Ｒ３′は水素原子又はＲ３（Ｒ３は前記と同一の意義を
有する）を表わす〕で表わされる１−Ｎ−アシル化化合
物を生成し、つぎに６′−アジド基と５″−アジド基と
を環元してァミノ基に転化せしめ、これと同時に又はそ
の以後に、残存した保護基があればこれを脱離すること
を特徴とする、次の一般式〔式中、Ｒ７及びｎは前記と
同じ意義を有する〕で表わされる１−Ｎ−（Ｑ一層襖−
のーアミノアシル）−３ーデオキシー５−○ーベントフ
ラノシルネァミン誘導体の製造法が堤供される。 本発明において、原料化合物である一般式（１）の１，
６ーカルバメート化合物について、基Ｙはの型のヒドロ
キシル保護基を示す時は、Ｒ，，Ｒ２がァルキル基であ
る適当な例は炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、ィソプロピル基、プチル基
である。 Ｒ，，Ｒ２がアリール基である適当な例は、フェニル基
、メチルフヱニル基、メトキシフェニル基である。Ｙが
シクロアルキリデン基を表わす適当な例は、炭素数５〜
７のシクロアルキリデン基、例えばシクロベンチリデン
基、シクロヘキシリデン基、シクロヘブチリデン基であ
る。またＹはテトラヒドロピラニル基カルボニル基、フ
ェニルボロ ン基を表わすこともできる。 またＺがアルコキシカルポニル基、特に炭素数１〜４の
アルコキシカルボニル基である場合の例としては、メト
キシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキシ
カルポニル基、ィソプロポキシカルボニル基、ブトキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基があげられ、
アリールオキシカルボニル基の例としては、フェノキシ
カルボニル基、パラニトロフェノキシカルボニル基、Ｚ
がアラルコキシカルボニル基である場合の例としてはペ
ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、パラェトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、パラクロロベンジルオキシカルボニル基、パラニ
トロベンジルオキシカルボニル基があげられ、Ｚがアシ
ル基である場合の例としては炭素数２〜５のアルカノィ
ル基、特にアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
バレリル基があげられる。Ｚがァロィル基である場合の
例としてはペンゾイル基、パラニトロベンソーィル基、
ナフトィル基があげられ、Ｚがアルキルスルホニル基で
ある場合の例としてはメチルスルホニル基、エチルスル
ホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基
があげられ、Ｚがアリールスルホニルである場合の例と
してはパラトルェンスルホニシル基、オルトニトロベン
ゼンスルホニル基、パラーニトロベンゼンスルホニル基
、２−ナフタレンスルホニル基などがあげられ、アラル
キルスルホニル基の例としてペンジルスルホニル基があ
げられる。一般式（□）又は（ロ′）で示されるペント
フラノシル化合物の例としては、８−Ｄ−リボフラノソ
ル誘導体、８−Ｄーキシロフラノシル誘導体、Ｑ−Ｌー
アラビノフラノシル誘導体、５−アミノ−５ーデオキシ
ー８一Ｄーキシロフラノシル誘導体、即ち一般的にペン
トフラノシル誘導体があげられる。 一般式（０）又は（ロ′）のペントフラノシル化合物に
おけるＲ３がアシル基である場合は、その具体的な例と
して炭素数２〜５のアルカロィル基、例えばァセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基があげられ、Ｒ３がァロ
ィル基である場合の例としてはペンゾィル基、パラクロ
ロベンゾィル基、パラニトロベンゾィル基があげられる
。 Ｒ３がアルコキシカルボニルである場合の例としてはェ
トキシカルボニル基、ｔープトキシカルボニル基、ｔ−
アミルオキシカルボニル基があげられ、アラルコキシカ
ルボニル基である場合の例としては、ベンジルオキシカ
ルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基
、パラェトキシベンジルオキシカルボニル基、パラクロ
ロベンジルオキシカルボニル基などの化合物をあげるこ
とが出来る。またＷとしてはメチルスルホニルオキシ基
、エチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ基、トルェンスルホニルオキシ基、ベンジルスルホニ
ルオキシ基などのアルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル基又はアラルキルースルホニルオキシ基、などがあ
げられる。 また基×としては特にハロゲン原子すなわち臭素、ヨウ
素、塩素、フッ素から選ばれた置換基をあげることが出
来る。 一般式（０′）で示される化合物のＲ４の具体的な例と
してはメチル基、フェニル基、パラニトロフェニル基が
あげられ、Ｒ５としては、メチル基、エチル基、ブロピ
ル基、ｎーブチル基、ｔーブチル基などがあげられる。
この際（ロ′）式の化合物は１，２−シスのオルソェス
テルの形である。本発明の方法において、（１）式の化
合物に（ロ）又は（ロ′）の化合物を縮合反応させる時
の反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ニトロメ
タン、ベンゼン、トルエン、エーテル等の如き、反応に
不活性な溶媒はすべて使用可能である。 また反応を促進させるためにシアン化第二水銀、臭化第
二水銀、炭酸銀、酸化銀、ピリジン等を加えて反応を行
わしめるのが適当である。反応は０〜１５０００の範囲
で行われ反応時間は０．５〜４斑寺間である。かくして
得られた（ｍ）又は（ｍ′）式の化合物を、例えば、希
塩酸、含水酢酸、含水プロピオン酸等の含水脂肪族カル
ボン酸を用いる酸性条件下で、又は限られた量の水酸化
バリウム水溶液等を用いる塩基性条件下で加水分解する
と、この加水分鱗反応により、ヒドロキシル保護基の一
部として基Ｙが脱離され、（Ｗ）又は（Ｗ′）式の化合
物が生成する。 次いで（Ｗ）又は（Ｗ′）式の化合物に対して（Ｖ）式
のスルホン化剤化合物（（Ｒ６Ｓ０２Ｔ）を作用させて
６′位ヒドロキシル基を選択的にスルホン化させる。 この時の（Ｖ）式の化合物のＲ６Ｓ０２基がアルキルス
ルホニル基である場合の例としては、メチルスルホニル
基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチ
ルスルホニル基があげられ、アリールスルホニル基であ
る場合の例としてはバラトルェンスルホニル基、オルト
ニトロンベソゼンスルホニル基、パラニトロベンゼンス
ルホニル基、２一ナフタレンスルホニル基などがあげら
れ、アラルキルスルホニル基である場合の例としてペン
ジルスルホニル基があげられる。またＴが−ＯＳ０２Ｒ
６である場合、すなわち（Ｖ）式のスルホン化剤がスル
ホン酸無水物の形である場合の例としてはメチルスルホ
ン酸無水物、トルェンスルホン酸無水物が使用出来る。
このスルホン化反応で使用する反応溶媒としては、ピリ
ジン、ジオキサン、塩化メチレン等の如き反応に不活性
な溶媒はすべて使用可能である。スルホン化反応は一般
に−３０ｑ○〜１５０ｏｏの範囲で行われる。かくして
得られた６−スルホン化体にアジ化化合物を反応させて
６′−アジ化を行う。この時使用出来るアジ化剤の例と
しては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムの如きアル
カリ金属アジ化物又はアジ化アンモニウムなどの化合物
があげられる。このアジ化反応に使用できる溶媒として
はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン
、ピリジン、ジクロロメタン等の溶媒が使用できる。こ
の際、上記の６′ーアジ化体の５″位にはスルホニルェ
ステル基（Ｗ）が既に存在するから、これもアジ化を受
けるから、結局、６′，５″−ジアジ化生成物が得られ
る。かくして得られた６′，５″−ジアジ化生成物を塩
基性試薬、例えば杉酸化ナトリウム、水酸化バリウム、
炭酸ナトリウムを用いて塩基性条件下で加水分解を行っ
て１，６−カルバメート環を開裂させ、このようにして
１位のアミノ基及び６位の水酸基を遊離する。 この加水分解の際に２″，３″，５″位の保護基Ｒ３は
、その種類に応じて加水分解により同時に脱離されるこ
とがある。次いで次の一般式（Ｗ） 〔式中、Ｒ７は−ＯＨ，一ＮＨ２または−ＮＨＲ８（但
しＲ８はアシル基、特に低級アルカノイル基である）を
表わし、ｎは１，２，３又は４の整数を表わし、Ａは水
素原子又は前述一価のアミノ基保護基を表わし、Ｂは水
素原子又は前述一価のアミノ基保護基を表わし、若しく
はＡ及びＢは両者が一緒になって一つの前述二価のアミ
ノ基保護基を表わす〕で表わされるアミノ酸化合物又は
これのカルボキシル基における反応性誘導体例えば酸ハ
ラィド、酸無水物又はＮ−ハイドロキシサクシィミドェ
ステルを作用させると、一般式（皿）の１−Ｎ−アシル
化化合物を生成する。 ここで一般式（の）で示されるアミノ酸化合物（アシル
化剤）のＱ‐置換基Ｒ７としては、水酸基、アミノ基又
はァシル置換ァミノ基例えばァセチルァミノ基があげら
れる。式（Ｗ）のアミノ酸化合物において、Ａ及びＢは
共に水素であることもできるがＡ，Ｂの各々が一価アミ
ノ保護基である時はアシル基、アルコキシカルボニル基
、アラルキルオキシカルボニル基またはアリールオキシ
カルボニル基又はスルホニル基であるのが好ましい。Ａ
及びＢが一緒になって一つの公知の二価のアミノ基保護
基をとしてフタロィル基又はシッフ塩基型の基を表わす
ことができる。一価のアミノ基保護基Ａ，Ｂの具体例と
しては、アシル基として例えばトリフルオロアセチル基
：アルコキシカルボニル基としては例えば第三級プチル
オキシカルボニル基および第三級アミルオキシカルボニ
ル基：アラルコキシカルボニル基としては例えばペンジ
ルオキシカルポニルニル基およびパラニトロベンジルオ
キィカルボニル基、パラメトキシベワジルオキシカルボ
ニル基；アリールオキシカルポニル基としては例えばフ
ェノキシカルボニル基、パラメトキシフヱノキシカルボ
ニル基；低級アルキルスルホニル基として例えばメチル
スルホニル基；アリールスルホニル基として例えばバラ
トルヱンスルホニル基；アラルキルスルホニル基として
は例えばペンジルスルホニル基などの置換基があげられ
る。基Ａ及びＢが一体として一つの二価アミノ基保護基
であるときには、これは式で示さ れる基又はシッフ塩基型の基＝ＣＨＤ（こ）にＤはアル
キル基又はアリール基）で示される基であるのが好まし
く、前者の場合はたとえば全体としてフタロィル基、ま
た後者の場合のＤとしてはアルキル基としてはメチル基
，エチル基，プロピル基，ブチル基；アリール基として
はフェニル基，パラメトキシフェニル基，パラクロロフ
ェニル基，パラニトロフェニル基などの置換基があげら
れる。 この時の１−Ｎーアシル化反応の溶媒は、水，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，エチレングリコールジメチル
エーテル，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミ
ド，プロピレングリコールジメチルヱーテル又はそれら
の混合溶媒が使用できるが、なかでも水とテトラヒドロ
フランの混合溶媒が好ましい。 １−Ｎ−アシル化反応の温度は５０００以下、好ましく
は２５００以下が最適である。 さらにこの時使用出来るアミノ酸の反応性誘導体として
は酸ハロゲニド，酸アジド，活性ェステル，混合酸無水
物があげられる。また本発明で使用される一般式（Ｗ）
で表わさせるァシル化剤化合物、すなわちＱ−置換−の
−アミノ酸化合物はラセミ体でも光学活性体でもあって
もつよいが、例えばＱ−ヒドロキシ−ｙ−アミノ酸酸（
ｎ＝２の場合）およびＱ−ヒドロキシ−６−アミノ舌草
酸の場合には目的物の抗菌性からＬ体が好ましい。 前記の１−Ｎ−アシル化反応で得られた一般式（皿）の
１−Ｎーアシル化合物を、次いでパラジウム、白金、ラ
ネーニツケル、ロジウム、ルテニウムおよびニッケル等
から選ばれた触媒の存在下に水素で処理するか又は液体
アンモニア中の金属リチウム、金属ナトリウムなどで処
理することによって、１−Ｎ−アシル化化合物の６位ァ
ジド基及び５″ーアジド基の両者を同時にアミノ基に還
元する。 この際、水素還元であると、これと同時に、３，２位の
アミ／保護基Ｚ及び保護基Ａ，Ｂはその種類（例えばア
ラルコキシカルボニル基）に応じて加水素分解により脱
離される。なお上述の接触水素還元反応に使用する触媒
としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコール
ジメチルェーテルから選ばれた水−水混和性溶媒が使用
できる。この時の接触水素還元反応の条件としては水素
圧１〜５気圧、反応温度０〜１００℃、反応時間０．５
〜４錨時間である。なお、こ）で生成した６−アミノ化
生成物中にアミノ保護基が残存しているならば、これら
残存のアミノ保護基Ａ，Ｂ，Ｚを脱離させるが、例えば
アミノ保護基がアシル基、アルコキシカルボニル基、ト
リチル基である場合には、塩基又は酸による加水分解で
常法で離脱される。 またアミノ保護基としてアラルキルオキシカルボニル基
（とくにペンジル基を含む）がなお残存する時にはパラ
ジウム、白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム
およびニッケルから選ばれた触媒を用いて水素で前述の
条件下で還元より離脱させるがパラジウム山炭素が好ま
しい。またアミノ保護基がアルキルスルホニル基，アラ
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基である場合
にも、常法により例えば光化学分解、ラジカルによる分
解、液体アンモニア中のアルカリ金属（たとえばナトリ
ウム）で処理することにより離脱させるが、液体アンモ
ニア中ナトリウムで処理するのが好ましい。かくして得
られた目的物質（肌）はＣＭ−セフアデツクス等を用い
るクロマトグラフィ精製法によって精製することが出釆
る。本発明の方法の目的化合物の１例としては、１−Ｎ
−（一（Ｓ）−４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）
−５−０−（５−アミノ−５−デオキシー８一Ｄ−キシ
ロフラノシル）−３′−デオキシネアミンがあるが、こ
の化合物は、グラム陰性菌、腸性菌等を含めて広範囲に
細菌に対して抗菌力を有し、これらの抗菌スペクトルは
下記の表１に示す通りである。 最低阻止濃度（Ｍ．１．Ｃ）（ｍｃ夕／の【）は倍義温
度３７００、倍養時間１糊寺間で測定したが、但しミコ
バクテリウム・スメグマテイスの場合の倍養時間は４糊
時間であった。１式 のネアミン誘導体の抗菌力 また本発明で使用される出発物質である一般式（１），
（Ｋ），（柳）及び（ＸＶ）の化合物はいずれも新規物
質であって、その製造法の例は後に参考例として示した
。 次に第一の発明の実施を示す実施例１〜２、第三の本発
明の実施を示す実施例４〜６、第四の本発明の実施を示
す実施例７、第五の本発明の実施を示す実施例８〜１２
により本発明をさらに詳細に説明する。 なお、各実施例に用いた出発物質の調整例は参考例で示
す。実施例 １ ‘ａ｝ ３．２ージ−Ｎーベンジルオキシカルボニルー
４′，６一〇−シクロヘキシリデン−３′ーデオキシパ
ロマミン１，６ーカルバメート１．３６夕（参考例１参
照）を無水ジクロロメタン２５机【に懸濁させ、無水流
酸カルシウム２．６夕とシアン化第二水銀２．６夕を加
えた後に２，３−ジー０−アセチル−５一○一（ｐ−ト
ルエンスルホニル）一Ｄーキシロフラノシル．ブロマイ
ド２．９夕（参考例２参照）を加えて一夜激しく燭拝し
て縮合反応を行なった。 不溶物を炉去した後、ぐ液をジクロロメタンでよく洗徹
し、炉液と洗辛とを合し「水洗後に無水硫酸ナトリウム
で髄。し溶媒を函去した。残酒をシリカゲルカラムクロ
マトゲラフイーによりクロロホルムーェタノール（３０
：１）を展開系として精製し、下記の式（但しＡｃはァ
セチル基である、以下同機）に示される５一○−（２，
３ージ−○ーアセチル−５一０−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−８一Ｄーキシロフラノシル）−３，ジージーＮ
−ペンジルオキシカルボニル一４，６′一〇−シクロヘ
キシリデンー３−デオキシパロマミン１，６−カルバメ
ート１．２８夕を得た。 〔Ｑ〕色３十８０（ｃｌ；クロロホルム）分析値：Ｃ５
８．１３，日５．５９，Ｎ３．８３，Ｓ２．８８％計算
値（Ｃ５，日６，Ｎ３０，９Ｓとして：）Ｃ５８．２２
，日５．８４，Ｎ３．９９，Ｓ３．０５％‘ｂ）前項で
得た物質１．０５夕を７０％酢酸にて溶解し、６５ｏｏ
で２細寺間加熱した。 減圧で溶媒を留去後、残簿をクロロホルムに熔解し、そ
の溶液を水洗した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、５一０−（２，３ージ−○−アセチルー５
一○一（ｐ−トルエンスルホニル）一８一Ｄーキシロフ
ラノシル）一３，２′−ジーＮーベンジルオキシカルボ
ニル−３′ーデオキシ／ぐロマミン１，６ーカルバメー
ト９２０脚を得た。

〔０〕客＋１‐３０（ｃｌ；ク。ロ
ホルム）（ｃー 前項で得た物質１．０１夕をピリジン
２０の‘に溶解し、一１０ｑｏに冷却しｐートルェンス
ルホニルクロラィド６９０の夕を加え、同温度にて一夜
放置した。少量の水を加えて後溶液を濃縮しシロップを
得た。これをクロロホルムに溶解しその溶液を０．４規
定硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮
し団体を得た。得られた物質をシリカゲルカラムおより
クロロホルムーェタノール（３０：１）を展開剤として
精製した。次式 で示された５−○−（２，３−ジー○ーアセチル−５−
○一ｐ−トルエンスルホニルー８一Ｄ−キシロフラノシ
ル）−３，２′−ジーＮ−ジンジルオキシカルボニルー
３′−デオキシー６′一〇−ｐ−トルエンスルホニル／
ぐロマミン１，６−カルバメート７９１の９を得た。 〔Ｑ〕客＋５０（ｃｌ；ク。 〇ホルム）分析値：Ｃ５５．３６，日５．３１，Ｎ３．
５４，Ｓ５．７８％計算値（Ｃ５２日５ぶ３０２，Ｓ２
として）：Ｃ５５．４６，日５．２８，Ｎ３．７３，Ｓ
５．６９％‘ｄ｝ 前項で得た物質５６３の９を無水ジ
メチルホルムアミド１１の‘に溶解し、アジ化ナトリウ
ム２８０の９を加え６０００にて６時間鷹拝した。 反応液を炉過し炉液を減圧で留去した。残蔭をよく水洗
後乾燥し、さらにジオキサンに溶解し、溶液を炉過し、
炉液より溶媒を蟹去し、次式 ５−○一（２，３−ジー○ーアセチル−５ーアジド−５
−デオキシ−８一〇ーキシロフラノシル）−６−アジド
ー３，２′−ジーＮーベンジルオキシカルボニルー３′
，６′ージデオキシ／ゞロマミン１，６ーカルバメート
の４１７のｏを得た。 〔Ｑ〕費＋１００（ｃｌ；クロロホルム）分析値：Ｃ５
２．３０，日５．２２，Ｎ１４．６５％計算値（Ｃ３８
日４５Ｎ９０，５として）：Ｃ５２．５９，日５．２３
，Ｎ１４．５３％‘ｅ｝ 前項で得た物質２６０の９を
ジオキサン１２叫に溶解し溶液を６０ｏｏに加温し、こ
れに０．１Ｎ水酸イバリウム溶液１５泌を徐々に２時間
かけて添加した。 炭酸ガスをふきこんで後、析出した沈殿を炉過し炉液を
濃縮固化した。得られた固体をジオキサンに溶解し、溶
液を炉過し、炉液を濃縮した。得られた残溝は次式で示
される５一○−（２，３−ジー○−アセチル−５ーアジ
ド−５−デオキシ−８一Ｄーキシロフラノシル）−６ー
アジドー３，２ージ−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル一
３，６一ジデオキシパロマミンよりなる。 この残笹をテトラヒドロフラン３叫に溶解しトリェチル
アミン５０のｏを加え氷冷下に（Ｓ）一４ーベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２ーヒドロキシ酪酸のＮーヒド
ロキシサクシィミドェステル１５７の９を加え室温で３
時間反応せしめた。 このようにして１一Ｎーアシル化を行った後に、反応液
を炉遇し、炉液を濃縮乾固し、その残造をクロロホルム
に溶解しこの溶液を０．４規定硫酸水素カリウム溶液、
ついで飽和炭酸水素ナトリウムで洗糠し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。炉過後、炉液を濃縮乾固し、この残
澄をシリカゲルカラムクロマトグラフイーによりクロロ
ホルムーメタノール（１０：１）を展開系として展開し
、目的とする部分に集め、濃縮乾固した。 次式 で示される５一○一（５−アジドー５−デオキシ−Ｂ−
Ｄーキシロフラノシル）一６′ーアジドー１一Ｎ一（（
Ｓ）−４−ペンジルオキシカルポニルアミノー２−ヒド
ロキシブチリル）一３，２−ジーＮ−ペンジルオキシカ
ルボニル一３，６一ジデオキシパロマミンの１８５のｏ
を得た。 〔Ｑ〕客＋１１０（ｃｌ，クロロホルム）分析値：Ｃ５
４．３９，日５．５３，Ｎ１３．９０％計算値（Ｃ４５
日５６Ｎ，。○，６として）：Ｃ５４，４３，日５．脇
Ｎ１４，１１％｛ｆ｝ 前項で得られた物質９９の９
をジオキサン２の【に溶解し、水０．５の‘を加え酢酸
２滴を加え、パラジウム黒を触媒として水素にて還元し
た。 反応液を炉遇し、炉液を濃縮乾岡して粉末を得た。これ
を水に溶解し、ＣＭ−セフアデツクスＣ−２５のカラム
によりアンモニア水（０．１〜０．４規定に順次濃度を
増大させる）を展開剤として展開し、最終目的物として
次式 反応混合物を炉過し、炉取した固体を水及びエーテルで
洗って後に乾燥した。 収量９．０夕、〔Ｑ〕費十４ｙ（ｃｏ．５ ジオキサン
）。分析値：Ｃ６０．７０，日６．００Ｎ５．６３％計
算値（Ｃ３ぷ４３Ｎ３０．２として）：Ｃ６０．９２，
日６．１１，Ｎ５．９２％｛ｄ｝ １，３，２−トリー
Ｎ−ペンジルオキシカルボニル一４′，６一○−シクロ
ヘキキシリデン−３′−デオキシパロマミンの調製前項
｛ａ｝で得たトリ−Ｎーベンジルオキシカルボニルー３
′−デオキシパロマミン２．５夕をジメチルホルムアミ
ド４０のに溶解しこれにｐ−トルェンスルホン酸１００
の３、１，１−ジメトキシシクロヘキサン４Ｍを加え５
０ｑｏで１時間加溢した。 溶液の大部分を減圧下濃縮した後この濃縮液に６０％酢
酸５０地を加え、この混合液を３０ｑＣに、さらに１時
間加溢して後、炭酸水素ナトリウム２００の９を加え混
合溶液を濃縮し乾固した。残澄をクロロホルムに溶解し
、この溶液を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃
縮し乾団して次式で示される１一Ｎ−（（Ｓ）−４−ア
ミノー２−ヒドロキシブチリル）一５一０一（５ーアミ
ノー５ーデオキシー８一Ｄーキシロフラノシル）−３′
−デオキシネアミンの３８雌を得た。 〔Ｑ〕客十２６ｏ（ｃｌ，水）参考例 １ ｔａ｝ １，３，２−トリ−Ｎーベンジルオキシカルボ
ニル−３ーデオキシパロマミンの調製３′ーデオキシパ
ロマミン５．３２夕を水２６奴‘に熔解し、炭酸ナトリ
ウム５．４夕を加え、燈拝しつつメタノール８５Ｍを加
えた。 この沈殿を含む混液に健投しつつ塩化ギ酸ペンジル（Ｃ
〆ＣＯＯＣＨ２Ｃ６仏）７．０８夕を滴下した。 ２時間後（但しＢｚはペンジル基）で表わされる表題化
合物の２．７夕を得た。 〔Ｑ〕も８十３１０（ｃｌ，クロロホルム）。｛ｃ）３
，２ージ−Ｎーベンジルオキシカルポニルー４′，６一
〇ーシクロヘキシリデン−３′−デオキシパロマミン
１．６−カルバメートの調製前項｛ｂ｝で得た物質１．
５２夕を無水ジメチルホルムアミド２５の‘に溶解し５
０％油性水素化ナトリウム２５０ｍｏを加え、氷冷下３
時間燈拝した。 酢酸４の‘を加えて後反応混合液を濃縮し、その濃縮液
を氷水中に投入した。析出した沈殿を炉取し、水洗し乾
燥した。表題の物質１．０９夕を得た。〔Ｑ〕容十５グ
（ｃｌ，クロロホルム）。 分析値：Ｃ６１．３８，日６．４１，Ｎ６．０８％計算
値（Ｃ３５日４３Ｎ３０，．として）：Ｃ６１．６６，
日６．３６，Ｎ６．１６％参考例 ２ ２，３−ジー○−アセチルー５一○−（ｐ−トルエンス
ルホニル）一Ｄーキシロフラノシルプロマィドの調製１
，２一○−イソプロピリデンー５−０一（ｐートルエン
スルホニル）一Ｑ一Ｄ−キシロフラノース（Ｒ．Ａにｖ
ｅ雌ａｎｄＡＬＲａのｍａｎｄ，「ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー」１０２巻 ３１刀員
１９３３王の方法による）の３．４４夕を酢酸５３の‘
に溶解し、無水酢酸６の‘を加えて後、氷冷し、３．２
の‘の濃硫酸を液温が１５００以上にならなし、ように
しつつ加えた。 室温にて一夜放置後約３００の‘の氷水中に注ぎ、この
水温液から５０Ｍのクロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム液を合し、炭酸水素ナトリウム溶液、つついて
水で洗ってから無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を蟹出
した。得られた１，２，３−トリ−○−アセチルー５一
○−（ｐートルエンスルホニル）−○ーキシロフラノー
ス４．２夕を７５の‘のジクロロメタンに溶解し、０℃
にし臭化水素ガスを飽和せしめた。０℃にて３時間放置
後濃縮乾固して表題のブロマイド化合物４．９５夕をシ
ロップ状として得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＿１及びＲ＿２はそれぞれ水素原子、アルキ
   ル基又はアリール基を示す）を表わすか又はシクロアル
   キリデン基、テトラヒドロピラニル基、カルボニル基又
   はフエニルボロン基を表わすヒドロキシル保護基であり
   、Ｚはアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
   ニル基、アラルコキシカルボニル基、アシル基、アロイ
   ル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又
   はアラルキルスルホニル基を表わすアミノ保護基である
   〕で表わされる３′−デオキシパロマミン１，６−カル
   バメート誘導体化合物に次の一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中Ｒ＿３はアシル基、アロイル基、アルコキシカ
   ルボニル基又はアラルコキシカルボニル基を表わすヒド
   ロキシル保護基であり、Ｘはハロゲン原子、アシル基又
   はアロイル基を表わし、Ｗは基−ＯＳＯ＿２Ｒ′（但し
   Ｒ′はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わ
   す）で示されるスルホニルオキシ基を表わす〕で表わさ
   れるペントフラノシル化合物又は次の一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３及びＷは前記と同一の意義を有し、Ｒ＿
   ４はアルキル基又はアリール基を表わし、Ｒ＿５はアル
   キル基を表わす〕で表わされるペントフラノシル・オル
   ソエステル化合物を反応させて次の一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｙ，Ｚ及びＷは前記と同一の意
   義を有する〕で表わされる化合物を生成させ、その後に
   該化合物を加水分解することによりヒドロキシル保護基
   の一部を脱離して次の一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３，Ｒ＿４，Ｚ及びＷは前記と同じ意義
   を有する〕で表わされる化合物を生成し、次いでこれを
   次の一般式 Ｒ＿６ＳＯ＿２Ｔ （V） 〔式中Ｒ＿６はアルキル基、アリール基又はアラルキ
   ル基を表わし、Ｔはハロゲン原子特に塩素又は臭素、若
   しくは、−ＯＳＯ＿２Ｒ＿６（但しＲ＿６は前記の意味
   をもつ）の基を表わす〕で表わされるスルホン化剤化合
   物を反応させて６′位ヒドロキシル基を選択的にスルホ
   ン化させ、さらにアジ化化合物を作用させて６′位スル
   ホニルエステル基をアジド化して６′−アジド基に転化
   させ、さらにこの際に５″位のスルホニルエステル基（
   Ｗ）をも該アジ化化合物によりアジド化せしめ、さらに
   塩基性条件下で加水分解して１，６−カルバメード環を
   開裂させることにより１位アミノ基と６位ヒドロキシル
   基を遊離させ、これと同時に、残存したヒドロキシル保
   護基の一部又は全部を脱離させ、その生成物に次の一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿７は−ＯＨ、−ＮＨ＿２または−ＮＨＲ
   ＿８（但しＲ＿８はアシル基である）で表わし、ｎは１
   ，２，３又は４の整数を表わし、Ａは水素原子を表わす
   か、又はアシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキ
   ルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
   アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はアラ
   ルキルスルホニル基である一価のアミノ基保護基を表わ
   し、Ｂは水素原子又はＡと同じ又は異なる一価のアミノ
   基保護基を表わし、若しくはＡ及びＢは両者が一緒にな
   つて一つの二価のアミノ基保護基として基▲数式、化学
   式、表等があります▼ 又は基＝ＣＨＤ（但しＤはアルキル基 又はアリール基）を表わす〕で表わされるアミノ酸化合
   物又はこれのカルボキシル基における反応性誘導体を作
   用させて次の一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｒ＿７，Ｚ及びｎは前記と同じ意義
   を表わし、Ｒ＿３′は水素原子又はＲ＿３（Ｒ＿３は前
   記と同一の意義を有する）を表わす〕で表わされる１−
   Ｎ−アシル化化合物を生成し、つぎに６′−アジド基と
   ５″−アジド基とを還元してアミノ基に転化せしめ、こ
   れと同時に又はその以後に、残存した保護基があればこ
   れを脱離することを特徴とする、次の一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿７及びｎは前記と同じ意義を有する〕で
   表わされる１−Ｎ−（α−置換−ω−アミノアシル）−
   ３′−デオキシ−５−Ｏ−ペントフラノシルネアミン誘
   導体の製造方法。