JPS60215622A - 口腔粘膜適用徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業−１この利用分野） 本発明は口腔粘膜適用徐放性製剤に関し、さらに詳しく
は口腔内に容易に、且つ長時間接着し、薬物の唾液への
溶出が一過性でなく、持続的に行われるために、治療が
効率的に行われる口腔粘膜適用徐放性製剤に関する。

（従来技術との関係） 従来、薬物による治療効果の持続性を向上させるための
製剤学的検別は主として内服用剤においてなされてきた
。

しかし、これ等の製剤においては、薬物に応じた吸収部
位に長時間滞めでおくことが困難なこと、肝臓による代
謝を受け易いこと、胃鈑・による分子ｌｊｔを受け易い
こと等の欠点が有り、他の部位を用いた徐放性製剤の必
要性が指摘されてきた。

一方、口腔投与を目的とした製剤として、バッカル剤、
トローチ剤、舌下錠および口腔用軟膏剤等が知られてい
る。しかし、従来のバッカル剤、トローチ剤および舌下
錠は異物感か強く、これを使用する患者は噛砕いたり、
噺下したりする衝動にかられ易く、長時間口腔内に留め
ることが困難である。

また口腔用軟膏剤の場合は、噛砕いたりＩ！！へ下した
りすることは無いが、投与量の調節がむずかしいという
欠点を有している。

口腔投与剤形の上記欠点を改良する為の試みとして、例
えば特公昭５４−３８１６８号公報、特公昭５８−７６
０５公報等において０腔内粘膜に接着させる新しい剤形
が開示されている。特公昭５４−３８１６８号公報では
ポリアクリル酸ソーダと賦形剤の混合物中に治療薬物を
含ませた製剤が記載されているが、この製剤では付着性
が不十分ではがれ易く、徐放性能も劣る為に持続的治療
には向かない。一方特公昭５８−７６０５号公報〆では
ヒドロキシプロピルセルロースとポリアクリル酸又はそ
の薬学的に許容される塩を組合せた口腔粘膜適用剤形が
開示されており、この方法では前記の方法と較べ、接着
性及び徐放性が改良されているが、特に接着性に関して
十分とは云えない。

（発明の目的） 本発明の目的は、従来の剤形にみられる上記の欠点に鑑
み、口腔内粘膜に容易に接着し、飲食、会話など通常の
行動に際してもはがれず、異物感なし、薬物の唾液への
溶出が長時間に亘って持続する新しいタイプの口腔粘膜
適用徐放性製剤を提供することにある。

（発明の詳細な説明） 本発明者等は、上記目的の製剤を得る為に鋭意工夫を積
重ねた結果、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、ポリエチレングリコール、アルギン酸及びその薬
学的に許容される塩、無水マレイン酸とメチルビニルエ
ーテルの交互共重合体から成る群から選ばれた１種又は
２種以上のポリマー成分（Ａ）と、ポリアクリル酸およ
びその薬学的に許容される塩から成る群から選ばれた１
種又は２種以上のポリマー成分田）の二成分を必須成分
とし、ポリマー成分（５）とポリマー成分子Ｂ）の重量
比が９５：５〜５：９５である混合物中に薬物を存在さ
せ、成形して得られる製剤で、その目的が達せられるこ
とを見出し、本発明に到達した。すな′わち本発明はポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチ
レングリコール、アルギン市及びその薬学的に許容され
る塩、無水マレイン酸とメチルビニルエーテルの交互共
重合体からなる群から選ばれた１種又は２種以上のポリ
マー成分（５）と、ポリアクリル酸およびその薬学的に
許容される塩からなる群から選ばれた１種又は２種以上
のポリマー成分（Ｂ）の二成分を必須成分とし、ポリマ
ー成分（４）とポリマー成分ω）の重量比が９５：５〜
５：９５である混合物中に薬物を存在させ、成形してな
る口腔粘膜適用徐放性製剤である。

グリコール、アルギン酸及びその薬学的に許容される塩
、無水マレイン酸とメチルビニルエーテルの交互共重合
体から成る群から選ばれた１種又は２種以上のポリマー
成分であり、それ等はその物理化学的性質に影響しない
限り、他の１種以上のモノマーとの２元以上の共重合体
であっても良い。

共重合割合としては通常３０モル％以下の範囲で他のモ
ノマーと共重合されている場合に、物理化学的性質に影
響を受けず、支障なく使用できる。

こ＼で薬学的に許容される塩とは、ナトリウム小、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩　カルシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩などを云う。

本発明の口腔粘膜適用徐放性製剤に使用される他方の成
分（６）は、ポリアクリルしおよびその薬学的に許容さ
れる塩から成る群から選ばれた１種又は２種以上のポリ
マー成分であり、それぞれホモポリマー、他の１種以上
のモノマーとの２元以上の共重合体、適当な架橋剤で架
橋された架橋ポリマーもこの中に含まれる。共重合割合
としてはホモポリマーの物理化学的性質に影響しない為
には、他のモノマーが３０モル％以下の範囲で共重合さ
れていることが好まれる。好適な例としてカーボボール
９３４■、カーボポール９４０■、カーボポール９４１
■等の市販品を使用することができる。

本発明で使用されるポリマー成分１．Ａ）と、ポリマー
成分ＣＢ）の配合比は、目的とする製剤の最終性能に合
せて任意に選ぶことができるが、ポリマー成分低）とポ
リマー成分子Ｂ）の重量比が９５：５〜５：９５の範囲
であることが必要である。何故ならばこの組成比範囲以
上に（４）成分が含まねていると、徐放性に難点があり
、ω）成分がこの組成範囲以上に含まれた製剤では膨油
性が強すぎる為に口腔内に適用した場合に患者が異物感
を訴えることが多いからである。

本発明で提供される口腔粘膜適用徐放性製剤の製造は、
上記ポリマー成分（Ａ）とポリマー成分の）と治療効果
を有する薬剤、更には必要に応じ外観あるいは臭味を良
くするため、滑沢剤、結合剤、賦形剤、矯味矯臭剤の１
種または２種以上とを十分に混合し、均一な混合物を形
成し、これ等の適当がをパンチ、ダイスおよびプレスを
用いて直接加圧成形する方法、あるいは適当な造粒工程
を経て加圧成形する方法、更には適当な溶媒溶液とした
後流延し、乾燥工程を経て、薄膜状に成形する方法など
により容易に行える。

本発明の製剤に含まれる薬物としては、口腔内疾患、歯
科疾患、全身的疾患治療用医薬などいずれでもよく、た
とえば、インドメタシン、イプブｏ７エン等の釦痛Ｍ炎
剤、＠酸りロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシンなどの
口内殺菌薬、塩化リゾチーム、デキストラナーゼ、カリ
クレインなどの酵素、ニトログリセリン　硝酸イソソル
ビット、ニフェジピンなどの抗狭心症薬、クロモグリク
酸ナトリウムなどの抗喘息薬、ペニシリン、エリスロマ
イシンなどの抗生物質、スルファチアゾールニトロフラ
ゾンなどの化学療法薬、ヘンシカインなどの局所麻酔薬
、ジギタリス、ジゴキシンナトの強心薬、リン酸コディ
ン、塩酸イソプロテレノールなどの鎮咳夫痰薬、アズレ
ン、ビタミンＵなどの消化器管用薬、塩酸ジフェンヒド
ラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタ
ミン薬、プレドニゾｐン、トリアムシメロンなどの消炎
ステロイドなどの他、止血薬、性ホルモン、鎮静薬、抗
悪性腫瘍薬などを挙げることができる。

また必要に応じ用いられる滑沢剤としては、例えば、タ
ルク、ステアリン酸およびその塩、ワックス類などが、
結合剤としては例えばデンプン、デキストリン、トラガ
ント、ゼラチン、ヒト四キシプロピルセルロース等が、
賦形剤としては、デンプン、結晶セルロース、デキスト
リン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、無水リン酸
カルシウム等が、矯味矯臭剤としては、クエン酸、フマ
ール酸、酒石酸、メントール、カンキツ香料等が挙げら
れる。ただし、成分（Ａ）、成分（Ｂ）および薬物以外
の上記添加物の使用割合は、本発明の製剤の優れた特徴
を損わない為に製剤全重量の通常４０以 ％４１下、好ましくは２０％以下が望まれる。

（発明の効果） 本発明で提供される製剤の第一の特徴は口腔内粘膜に容
易に接着し、その接着性が４〜２４時間にも亘り持続す
ることである。しかもこの接着性は飲酒、喫煙、喫茶、
喫食、会話などの日常の口腔内運動に何ら影響されるこ
とがない。

本発明で提供される製剤の第二の特徴は、成形品が日中
で唾液により膨潤し、極めて柔軟になる為に異物感が殆
んどないことである。

本発明で提供される製剤の第三の特徴は、０腔粘膜に接
着した後の薬物の口中への放出が基材の粘性により遅延
し、長時間持続することである。

本発明で提供される製剤の第四の特徴は、投与量が予め
成形する時に決めらねている為に、軟膏剤のように個人
によるバラツキがないことである。

本発明で提供される製剤の第五の特徴は、接着性、持続
性、などの調節を、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリエチレングリコール、アルギン酸及び
その薬学的に許容される塩、無水マレイン酸とメチルビ
ニルエーテルの交互共重合体から成る群から選ばれた１
種又は２種以上のポリマー成分（Ａ）とポリアクリル酸
およびその薬学的に許容される塩からなる群がら選ばれ
た１種又は２種以上のポリマー成分（８）の■）、（Ｂ
）両成分の混合配合比を任意に設定することにより、容
易に行えることである。この様子は第１〜第６図で具体
的に示される。

本発明の製剤のこれ等の特徴は上記（４）、（Ｂ）両成
分が配合されてはじめて賦与されるものであり、例えば
（Ａ）成分のみでは徐放性が十分でなく、（Ｂ）成分の
みでは徐放性にすぐれているが、異物感に難点がある。

また第１図かられかる様に（４）成分に少量の（Ｂ）成
分が配合されると（Ａ）成分単独よりも接着性が向上し
、更に（Ｂ）成分に少量のＡ成分が配合されると、ω）
成分単独の場合よりも接着性が向上するという新しい事
実に注目すべきである。更に、本発明方法で提供される
製剤は特公昭５４−３８１６８号公報で開示されている
ポリアクリル酸ソーダと賦形剤の混合物中に治療薬物を
含ませた製剤より接着性及び徐放性に於て明かに上回る
こと、また、特公昭５８−７６０５号公報で開示されて
いるヒドロキシプロピルセルロースとポリアクリル酸の
配合物から成る製剤と較べ接着性能が上回ること等が強
調されなくてはならない。

上述した様に、本発明は、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アルギン
酸およびその薬学的に許容される塩、無水マレイン酸と
メチルビニルエーテルの交互共重合体から成る群から選
ばれた１租又は２種以上のポリマー成分（Ａ）と、ポリ
アクリル酸およびその薬学的に許容される壇から成る辞
から選ばれた１種又は２種以上のポリマー成分（Ｂ）の
二成分を必須成分とする混合物中に薬物を存在させ、成
形して得られる口腔粘膜適用徐放性製剤であり、口腔粘
膜に容易に接層し、飲食、会話などの通常の行動に際し
ても容易にはがれず、全く異物感なく、含有せしめた治
療用＃物の１垂液への溶出が長詩１７４４に亘って持続
する新しいタイプの徐放性製剤である。

（実施例） 以下、比較例及び実施例により本発明を詳述ｒるが、本
発明はこれ等により限定されるものでは無い。

実施例中、単に部とあるのは重量部を示す。

試験方法１゜ マウス腹膜を用いた粘膜への接着性試験第７図を用いて
説明する。

先ず後述の比較例１に示す方法と同様に調整した種々組
成から成るトラックフィールドｆｆ　錠剤＋６＋に接着
剤を用いてステンレス製フック（７）を固定した。次い
で９ｄの正方形のアクリル＆（２）上にマウス腹膜（５
）の裏面を接着剤を用いて固定し、フック付支持板（１
）上にのせ、パツキン（３）、固定板（４）を重ねネジ
（８）で四隅を固定した移、Ｊ！！７膜（５）の表面を
わずかな水で湿らせ、先に７４′：備しておいたフック
付錠剤をｆａき、１７００？の荷重を１分間かしＪて錠
剤をマウス腹膜（５）に伺后ゼしめた。次に鍔：剤４：
リフノク（７）を糸張力試験器の上方チャック（０）に
、支持板（１）側フックを下方チャック（９）にて固定
後、マウス腹膜上に水を満たし支持板側フックを引張り
、腹膜と錠剤が剥れる荷重を糸張力試験器テンシロンＵ
ＴＭ／ＩＩＦにより′１ｊＩ！Ｉ定し、湿潤状態におけ
る錠剤の接着力を測定した。

試験方法２．アズレンを代表薬物とする溶出試験試験は
富山産業製溶出試験器を用いて行った。

試験方法１と同様に調整した錠剤の片面を水で藺した後
、１０００　ｍｌのビーカーの底より７．５ｃｍの壁面
にトラックフィールド型錠剤の中心が位置する様に押し
つけて短径が水面に平行になる様に固定した。

次いで、３７℃の生理食塩水９００ゴをビーカーに入れ
、攪拌を開始した。攪拌速度を１０　Ｏｒ、ｐ、ｍとし
、３７℃に恒温槽を保ちながら適時１回３蔵ずつサンプ
リングを行なった。サンプリングの都度生理食塩水を加
え、内容液は′パ・；時９００献を保った。採取サンプ
ルは、日立分光光度計２２ＯＡの装置を用い２８０ｒｎ
μの吸光度を淀１定し、予め測定した検１線から１ｍｌ
当りのｙｊ物含矩をめ溶出腎を測定した。

後述する比較例１の方法に従い、種々組成からなる同様
の錠剤（但し１、この試験に於てはアズレン５ｇを除い
たものを使用）を用い、人の口腔粘膜への付着性及び異
物感の度合を観察する為に１４人の被験者の上奥歯の外
側歯茎に錠剤を付着させ、観察を行なった。観察は剥離
するまでの時間で付着性を、試験終了後のアンケートで
異物感の大小をそれぞれ評価して行な”′った。なお、
喫茶、喫食の影響をみる為に第１表に示されるタイムス
ケジュールに応じて、被検者を行動させた。

比較例１ ポリアクリル酸ソーダ（帝国化学産業＠ＰＡＳ−１００
Ｐ■）５６部、乳糖５６部、ステア１ノン酸マグネシウ
ム０４５部、アズレン粉末５部をとり、混合した後打錠
し、重量１２５〜厚さ１．３晒、長径１２．４真、短径
６．２　ｍｍのトラックフィールド型の錠剤を得た。こ
の錠剤について、試験方法ｌの接着性試験、試験方法２
の溶出試験を行なった。この結果を第１〜第６図に示す
。比較例１は第１図において、ａで示され、第２〜６図
におｌ／）てムームで示される。

比較例２ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代；ｔ、Ｕ
：ｉ々配合ＷｌＪ　合のヒドロキシプロピルセルロース
グ．，トリ、、チケミカル製カーボボール９３４■）の
混合物１１２部を用い、比較例１と同様の錠剤を得、試
験方法１の接着試験を行なった。この結果を第１図に示
す。比較例２は第１ＦｉＪにおし）て・−ので示される
。

比較例３ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代え、それ
ぞれポリビニルピロリドン（五協産業製ＰＶＰ　Ｋ−９
０■）、ポリビニルアルフール（クラレＰＶＡ−２１７
Ｃ■）、ポリエチレングリコール（ギ井化学、試薬特級
分子量２万）、アルキン酸ソーダ（鴨川化成製ダックア
ルギン■）及び無水マレイン酸−メチルビニルエーテル
１　：　１交互共７１体（五協産業製カントレッツＡＮ
−１６９■）１１２部を用いた５種の製剤を得た。これ
等を用い比較例１と同様の試験を行なった結果を第１〜
第６図に示す。

第１図においてｂはポリビニルピロリドン、Ｃはポリビ
ニルアルコール、ｄはポリエチレングリコール、ｅはア
ルギン酸ソーダ、ｆは無水マレイン醸ーメチルビニルエ
ーテル１；１交互共重合体の場合を示す。

第２図において・−−−・はポリビニルピロリドンを示
す。

第３図において・−ｍ−〇はポリビニルアルコールを示
す。

第４図において・−−一・はポリエチレングリコールを
示す。

第５図においての一一一〇は無水マレイン酸−メチルビ
ニルエーテル共重合体を示す。

第６図においてｅ；　−　−　−　ｏはアルギン酸ソー
ダを示す。

比較例４ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代え、ポリ
アクリル＠（グツドリッチケミカル製カーボボール９３
４■）１１２部を用い、同様の錠剤を得、試験方法１の
接着性試験を行なった。この結果を第１図に示す。第１
図においてｆはポリアクリル酸を示す。

比１２例５ 比較例１の製剤組成のうち、アズレン粉末５部を除いた
製剤を同様の方法で得、試験友法３の被検者による口腔
粘膜への付着性及び異物感試験を行なった。この結果を
第１表に示す。

比較例６ 比較例４の製剤組成のうち、アズレン粉末５部を除いた
製剤を同様の方法で得、試験方法３の被検者による口腔
粘膜への付着性及び異物感試験を行なった。この結果を
第１表に７Ｊ’＜す。

実施例１ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代え、種々
配合割合のポリビニルピロリドン（五協産業ＰＶＰＫ−
９０■）とポリアクリル酸（グツドリッチケミカル製カ
ーボボール９３４■）の混合物１１２部を用い、同様の
錠剤を得、比較例】と同様の試験を行なった。この結果
を第１図及び第２図に、比較例の結果と共に示す。

第１図においてーーーはポリビニルピロリドン／ポリア
クリル醗を示す。

第２図においてポリビニルピロリドンとポリアクリル酸
゛の配合割合が重量比８／２の場合は、［株］−［株］
、重量比４／６の場合は口□口、重ｆｆｌ比２／８の場
合はローーー日で示される。

第１図よりこの製剤の接着性は比較例１のポリアクリル
酸ソーダ／乳糖（１：１）及び比較例２の種々組成比の
ヒドロギシブロビルセルロース／ホリアクリル酸配合物
及び比較例４のポリアクリル酸単独よりなるいずれの製
剤より上回ること、ポリビニルピロリドンに少量のポリ
アクリル酸又はポリアクリル酸に少量のポリビニルピロ
リドンが力１わることにより、そわぞれボリビニルヒ゛
ｐリドン及びポリアクリル酸の接着性が改良されること
がわかる。

第２図よりこの製剤の徐放性は比較例１のポリアクリル
酸ソーダと乳糖の１：１配合物及び比較例３のポリビニ
ルピロリドン単独よりなる製剤より優れていることがわ
かる。

実施例２ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代え、種々
配合割合のポリビニルアルコール（クラレ１１ｉＩＰＶ
Ａ−２１７Ｃ■）とポリアクリル酸（グツドリッチケミ
カル製カーボボーＡ−９３４■）の混合物１１２部を用
い、同様の錠剤を得、比較例１と同様の試験を行なった
。この結果を第１図及び第３図に比較例の結果と共に示
す。

鋲】図においてム□ムはポリビニルアルコール／ポリア
クリル酸を示す。

第３図においてポリビニルアルコールドアクリル酸の配
合割合が重量比８／２の場合は［株］□■、重量比４／
６の場合は口□口、重量比２／８の場合はローーーロで
示される。

第１図より、この製剤の接着性は比較例１のポリアクリ
ル酸ソーダ／乳糖（１：ｌ）、比較例２のヒドロキシプ
ロピルセルロース／ポリアクリル酸配合物及び、比較例
４のポリアクリル酸単独よりなるいずれの製剤より上回
ること、ポリビニルアルコールに＋ｍのポリアクリル酸
又はポリアクリル酸に少量のポリビニルアルコールが加
わることにより、それぞれ、ポリビニルアルコール及び
ポリアクリル酸の接着性が改良されることがわかる。第
３図より、この製剤の徐放性は比較例１のポリアクリル
酸ソーダと乳糖の１：１配合物及び比較例３のポリビニ
ルアルコール単独よりなる製剤より優れていることがわ
かる。

実施例３ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代え、種々
配合割合のポリエチレングリコール（牛丼化学試薬特級
分子量２万）とポリアクリル酸（グツドリッチケミカル
社製カーボボール９３４■）の混合物１１２部を用い、
同様の錠剤を得、比較例１と同様の試験を行なった。こ
の結果を第１図及び第４図に示す。

第１図においてＯ□○はポリエチレングリフール／ポリ
アクリル酸を示す。

第４図においてポリエチレングリコールとポリアクリル
酸の配合割合が重量比８／２の場合はｅ−拳、重量比４
／６の場合はローーーロ、重量比２／８の場合口□口で
示される。

第１図により、この製剤の接着性は比較例１のポリアク
リル酸ソーダ／乳糖（１：１）比較例２のヒドロキシプ
ロピルセルロース／ポリアクリル酸配合物より上回るこ
とがわかる。第４図よりこのｆＪｌｌＪの徐放性は比較
例１のポリアクリル酸ソーダと乳糖の１：１配合物及び
比較例３のポリエチレングリコール単独製剤より優れて
いることがわかる。

実施例４ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代工、種々
配合割合の無水マレイン戯〜メチルビニルエーテルに１
交交互型合体（五協産業製ガントレノツＡＮ−１６９■
）とポリアクリル酸（グツドリッチケミカル社製カーボ
ボール９３４■）の混合物１１２部を用い、同様の錠剤
を得、比較例１と同様の試験を行なった。この結果を第
１図及び第５図に示す。

第１図においてへ−・−△は無水マレイン酸−メチルビ
ニルエーテル交豆共重合体／ポリアクリル酸を示す。

第５図において無水マレイン酸−メチルビニルエーテル
交互共重合体とポリアクリル酸の配合割合が重量比８／
２の場合○□○、重量比４／６の場合口□口、重量比２
／８の場合ローーーロで示される。

第１図よりこの製剤の接着性は比較例１のポリアクリル
酸ソーダ／乳糖（１：ＩＬ比較例２のヒドロキシプロピ
ルセルロース／ポリアクリル酸配合物のいずれよりも上
回ること、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル交互
共重合体に少量のポリアクリル酸又はポリアクリル酸に
少量の無水マレイン酸−メチルビニルエーテル交互共ｆ
ｆｉ合体が加わることによりそれぞれ単独組成物の接着
性が改良されることがわかる。

第５図より、この製剤の徐放性は比較例１のポリアクリ
ル酸ソーダ／乳糖の１：１配合物及び比較例３の無水マ
レイン酸−メチルビニルエーテル交互共重合体単独より
なる製剤より優れていることがわかる。

実施例５ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代え、種々
配合割合のアルギン酸ソーダ（鴨川化成製ダックアルギ
ン■）とポリアクリル酸（グツドリッチケミカル社製カ
ーポボール９３４■）の混合物１１２部を用い、比較例
１と同様の試験を行なった。この結果を第１図及び第６
図に示す。

第１図においてマ一一−マはアルギン酸ソーダ／ポリア
クリル酸を示す。

第６図においてアルギン酸ソーダとポリアクリル酸の配
合割合が重量＃Ｓ８／２の場合、σ−−〇、重量比４／
６の場合口□口、重量比２／８の場合ローーーロで示さ
れる。

第１図よりこの製剤の接着性は比較例１のポリアクリル
酸ソーダ／乳糖（１：１）配合物、比較例２のヒドロキ
シプロピルセルロース／ポリアクリル酸配合物及び比較
例４のポリアクリル酸単独よりなる製剤のいずれより優
れていることがわかる。第６図より、この製剤の徐放性
は比較例１のポリアクリル酸ソーダ／乳糖（１：１）配
合物及び比較例３のアルギン酸ソーダ単独製剤より優れ
ていることがわかる。

実施例６ 比較例１のポリアクリル酸ソーダ及び乳糖に代え、ポリ
ビニルピロリドン（五協産業１ＰＶＰＫ−９０■）３３
部、ポリビニルアルコール（クラレ製ＰＶＡ−２１７Ｃ
■）　３４．２部ｖＵボＩＪ　７　りＩＪ　ル酸（グツ
ドリッチケミカル製カーボボ−ル９３４■）４４．８部
の混合物を用い、同様の錠剤を得、比較例工と同様の試
験を行なった。

この製剤の接着力は５００ｖであり、比較例１のポリア
クリル酸ソーダ／乳糖（１：Ｉ）配合物（１５？）ポリ
アクリル酸単独製剤（ａｌｏｙ　）及び第１図で示され
る比較例２のヒドロキシプロピルセルロース／ポリアク
リル酸配合物のいずれよりも上回っていた。第２図で示
される徐放性能は比較例１のポリアクリル酸ソーダ／乳
糖（ｌ二１）からなる製剤、比較例３のポリビニルピロ
リドン単独よりなる製剤のいずれをも上回っている。

比較例１のポリアクリル酸ソーダ５６部、乳糖５６部、
ステアリン酸マグネシタムＯ，Ｓ部、アズレン粉末５部
からなる製剤組成に代え、（５）成分として、ポリビニ
ルピロリドン（五協産業製ＰｖＰＫ−９０■）、ポリビ
ニルアルコール（クラレＷＰ■Ａ−２１７Ｃ［有］））
、ポリエチレングリコール（牛丼化学試薬特級分子量２
万）、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル１：１交
互共重合体（五協産業製ガントレッツＡＮ−１６９■）
、アルギン酸ソーダ（鴨川化成製ダックアルギン■）の
それぞれ５６部、（Ｂ）成分として、それぞれポリアク
リル酸（グツドリッチケミカル製カーボボール９３４■
）５６から成る（４）成分：（Ｂ）成分の重ｈＩ比が１
：１である混合物にステアリン酬マグネシウム０．５部
を加え比較例１と同様の方法で製剤を得、比較例５゜６
と同様の試験を行なった。

この結果を第１表に示す。第１俵より本発明方法の製剤
はポリアクリル酸ソーダと賦形剤よりなる製剤より、長
時間付着し、ポリアクリル酸単独製剤より異物感が極め
て少ないことが明がである。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験方法１のマウス腹膜への払着試駅の結果を
表わす。 第１図において記号は以下のものを示す。 ａ：比較例１ ・□・：比較例２ ｂ　：　比Ｎ例３　Ｃポリビニルピロリドン）ｃ：比較
例３（ポリビニルアルコール）ｄ　比較例３（ポリエチ
レングリコール）ｅ：比較例３（アルギン酸ソーダ） ｆ：比較例３（無水マレイン酸−メチルビニルエーテル
１：１交互共重合体） ｇ：比較例４ −　一一−：実施例１ ム□ム、実施例２ ・□・：実施例３ △−・−△：実施例４ マーーーマ°実施例５ 第２〜第６図は試験方法２のアズレンを代表薬物とする
溶出試験を表わす。 第２図において記号は以下のものを示す。 ム□ム：比較例１ ０−一−〇二比較例３ ０□○：実施例１（ポリビニルピロリドン／ポリアクリ
ル酸＝８／２　） ロ□ロ：実施例１（同　４／６） ローーーロ；実施例１（同　２／８） ・□Φ：実施例６ 第３図において記号は以下のものを示す。 ム□ム：比較例１ ・−ｍ＝・：比較例３（ポリビニルアルコール）○□○
：ｌｌ＋ｉ例ｚ（ポリビニルアルコール／ポリアクリル
酸＝８／２　） ロ□ロ：実施例２（同　４／６） ローーーロ：実施例２（同　２／８） 第４図において記号は以下のものを示す。 ム□ム：比較例１ ｅ　−−一・：比較例３（ポリエチレングリコール）○
□○：実施例３（ポリエチレングリコール／ポリアクリ
ル酸＝８／２） ローーーロ：実施例３（同　４／６） ロ□ロ：実Ｉ池例３（同　２／８） 第５図において記号は以下のものを示す。 ム□ム：比較例１ ・−一−・：比較例３（無水マレイン酸−メチルビニル
エーテル交互共重合体） ０□○：実施例４（無水マレイン酸−メチルビニルエー
テル交互共重合体／ポリ アクリル酸＝　ｓ　／　２　） ロ□ロ：実施例４（同＝　４　／　ａ　）ローーーロ：
実施例４（同一２７８） 第６図において ム□ム：比較例１ ・−−−４＋９　：　ｈＶ例３　（アルギン醜ソーダ）
Ｏ□○：実施例５（アルギン酸ソーダ／ポリアクリル酸
＝８／２） ロ□ロ：実施例５（同一４／６） ローーーロ：実施例５（同一２／８） 第７図はマウス腹膜を用いた粘膜への接着性試験に用い
た装置の平面図および側面図を示す。 図中、工はフック付支持板、２はアクリル板、３はパツ
キン、４け固定板、５は腹膜、８はネジを示す。 第８図は錠剤を固定したステンレス製フックを示す。Ｕ
４中、６は錠剤、７はフックを示す。 特許出願人　東洋紡績株式会社 図面の浄書（内容に変更なし） 第７図 手　続　補　正　書　（自発） Ｌ　事件の表示 昭和５９年特許願第７１３６４号 ２　発明の名称 口腔粘膜適用徐放性製剤 ８　補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪市北区堂島浜ニーＪ用１２番８じ一明細書の１発明
の詳細な説明」の欄および「図面の簡単な説明」の榴お
よび図面 （２）　同第１３員第５行目 「上方チャック（８）」を「上方チャック」に訂正する
。 （３）　同第１３頁第６行目 「下方チャック（９）」を「下方チャック」に訂正する
０ （４）　同第１５頁第１４行目 ［グツドリッチケミカル族」を「グツドリッチケミカル
社製」に訂正する。 （５）　同第１５頁第１６行目 「接着試験」を「接着性試験」に訂正する。 （６）　同第１６頁第１３行目 「アルギン酸ソーダ」を「無水マレイン酸−メチルビニ
ルエーテル１：１交互共重合体」に訂正する。 （７）　同第１６頁第１４〜１５行目 「無水マレイン酸−メチルビニルエーテル１：１交互共
重合体」を「アルギン酸ソーダ」に訂正する。 （８）　同第１７頁第３行目 「ビニルエーテル」の次に「交互」を挿入する。 （９）　同第１７頁第８行目 「グツドリッチケミカル族」を「グツドリッチケミカル
社製」に訂正する。 θＯ）　同第１７頁第１１行目 ｒｆＪをｒｇＪに訂正する。 ０１）同第１８頁第５〜６行目 「五協産業」を「五協産業製」に訂正する。 （趨　同第１８頁第６〜７行目 ［グツドリッチケミカル族」を「グツドリッチケミカル
社製」に訂正する。 （１３）　同第１８頁第１４〜１５行目「８／２の場合
は、［相］−■、」を［８／２の場合は○−０．Ｊに訂
正する。 ０優　同第１９頁第１４〜１５行目 「グツドリッチケミカル族」を１グツドリツチケミ力ル
社製」に訂正する。 （１５）　同第２０頁第２行目 「・−［株］」を［〇−〇ｊに訂正する。 α６）　同第２１頁第９〜ｌＯ行目 ［［株］−［相］」を「〇−〇」に訂正する。 ＋１′７）同第２１貞第１２行目 「第】図により」を「第１図より」に訂正する。 （１８）　同第２４頁第１１ｊ目 「８／２の場合、Ｊを「８／２の場合」に訂正する。 （］９ｇ　同第２４頁第１８行目 「グツドリッチケミカル族」をＦグツドリッチケミカル
社製」に訂正する。 ・吻　同第２４頁末行 「行なった。」の次に［溶出試験の結果を第２図に示ス
。ｆｆ１２Ｅ４において・−・がポリビニルピロリドン
／ポリビニルアルコール／ポリアクリル酸（３３：　３
４．２　：　４４．８　）を示す。」を挿入する。 （２１）同第２５頁第９行目と第１０行目との間に「実
施例７」を挿入する◎ （転）（同第２６頁第１行目 「グツドリッチケミカル族」を「グツドリッチケミカル
社製」に訂正する。 幽（同第２８頁第２行目 「接着試験」を「接着性試験」に訂正する。 −同第２８頁第１０行目 「アルギン酸ソーダ」を「無水マレイン酸−メチルビニ
ルエーテル１：１交互共重合体」に訂正する。 （２５）同第２８頁第１１〜１２行目 「無水マレイン際−メチルビニルエーテルコニｌ交互交
共重合体Ｊを「アルギン酸ソーダコに訂正する。 ＠】　同第２８頁第１６行目 「・−Ｏ」を「〇−〇」に訂正する。 （ｚ７１　同第２８頁末行 「溶出試験」の次に「の結果」を挿入する。 例　図面「第７図」を別紙の通り「第７図」および「第
８図」に削正する。 手　続　補　正　書 昭和５９年１０月２５日 Ｌ　事件の表示 昭和５９年特許願第７１３６４号 ２　発明の名称 口腔粘膜適用徐放性製剤 ３　補正をする者 事件との関係　待１；′Ｆ出願人 大阪市北区堂島浜二丁目２番８号 ４、　補正の対象 「５８−７６０５」を１ｆｉ８−７６０５９Ｊ　ＬＩＩ
Ｊ止）り。 （２）　同第７頁第１９行目 「鎮痛消炎剤」を「消炎鎮痛剤」に訂正する。 （３）　同第８頁第５行目 「スルファチアゾール」の次に「、」を挿入する。 （４）　同第８頁第９行目 「アズレン」を１水溶性アズレン」に訂正する。 （５）　同第１２頁第１４行目 「第７図」の次に「および第８図」を挿入する。 （６）　同第１３頁第５行目と第８行目「試験器」を「
試験機」に訂正する。 （γ）　同第１３頁第１１行目 「アズレン」を「水溶性アズレン」に訂正する。 （８）　同第１５頁第２行目 「アズレン」を「水溶性アズレン」に訂正する。 （９）　同第１７頁第１３行目および第１８行目「アズ
レン」を「水溶性アズレン」に訂正する。 （１０）　同第１８頁第１５行目 「ローロ」を「ローロ」に訂正する。 （１１）　同第１８頁第１６行目 「ローーーロ」を「ローーーロ」に訂正する。 μｓ）同第２０頁第３行目 「ローロ」を「ローロ」に訂正する。 （１３）　同第２０頁第４行目 「ローーーロ」を「ローーーロ」に訂正する。 （１４）　同第２１頁第１０行目 「ローロコを「ローロ」に訂正する。 （１５）　同第２１頁第１１行目 「ローーー巳」を「ローーーロ」に訂正する。 （１６）　同第２５頁第１１行目 「アズレン」を「水溶性アズレン」に訂正する。 Ｌｉ２）　同第２８頁第１９行目 「アズレン」を「水溶性アズレン」に訂正する。 （ホ）　同第２７頁第一表、［ポリアクリル酸ソダ＋乳
糖（１，１）（比較例５）」の欄「錠剤が唾液で溶けな
くなる。」を「錠剤が唾訂で浴けてなくなる。」に訂正
する。 以　上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエ
   チレングリコール、アルギン酸及びその薬学的に許容さ
   れる塩、無水マレイン酸とメチルビニルエーテルの交互
   共重合体からなる群から選ばれた１種又は２種以上のポ
   リマー成分（Ａ）と、ポリアクリル酸およびその薬学的
   に許容される塩からなる群から選ばれた１種又は２種以
   上のポリマー成分（８）の二成分を必須成分とし、ポリ
   マー成分（Ａ）とポリマー成分（Ｂ）の重量比が９５：
   ５〜５：９５である混合物中に薬物を存在させ、成形し
   てなる口腔粘膜適用徐放性製剤。