JPH02121919A - 柔軟性を有する錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は徐放性製剤に関する。さらに詳しくは、該製剤
は口腔内等の粘膜に付着させたり、経口投与、に用いる
ことのできる柔軟性を有する徐放性錠剤に関するもので
ある。 （従来技術） 従来、徐放性を有する粘膜投与剤１経口投与剤として各
種のものが知られている。ＰＡえば３口腔内等の粘膜投
与剤として、バッカル剤、トローチ剤、舌下錠、液剤又
は軟膏剤等が知られている。 しかし、これら従来の製剤はいずれら硬質であるため異
物感が強く、使用するΦ者が噛み砕いたり嘆下したりす
る衝動にかられ易く口腔内に長時間滞留させることが困
難である。また液剤や軟膏剤では、唾液により容易に投
与薬剤が飲みこまれてしまったりするほか、投与量の調
節がむずかしいという欠点を有している。近年、水溶性
高分子￥＠質からなる口腔内粘膜付着型の徐放製剤が知
られている。しかし、これらの製剤は。 口腔内の唾液により膨潤するまでの間は上記従来のバッ
カル錠等と同様に異物感が強く特に使用感の上で十分な
ものとは言えない。 一方、徐放性の経口剤として同様に各種のものが試みら
れているが１服用感、徐放効果の発現と持続性において
必ずしも満足すべきものとは言えない。 従来の徐放性の錠剤において解決すべき問題点は以上の
ようであった。 （発明の構成） 本発明者らは、上記問題点を改善した新たな製剤を得る
ために鋭意研究を重ねた結果、経口あるいは口腔内投与
に際して使用（服用）感、徐放性等に優れた柔軟性を有
する錠剤を得ることに成功し本発明を完成させるに至っ
た。 すなわち１本発明はゼラチン、グリセリン及びポリアク
リル酸またはその薬学的に許容しうる塩ならびに薬物を
含む混合物からなる柔軟性を有する徐放性錠剤に関する
ものである。さらに本発明は該化合物３打錠により成形
し、必要に応じて次いで加熱することを特徴とする柔軟
性を有する徐放性錠剤の製造法に関するものでもある。 上記ゼラチンとしては、配合される薬物の吸収促進作用
を有するものが好ましく使用される。 その分子量としては数万ないし数七万程度であり、それ
らは動物の骨、皮、じん帯、けんなどに含まれるたん白
質を加水分解して得られる。このようなゼラチンとして
は、酸処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチンのほか、コ
ハク酸ゼラチン等の種々の公知のゼラチン誘導体が挙げ
られるが。 なかでも粉末状のアルカリ処理ゼラチンが好ましい。該
ゼラチンの使用１としては、−最に本発明製剤全体の１
０〜５０重量％であり、好ましくは３０±１０重旦％程
度が良い。 上記グリセリンは２本発明錠剤の柔軟性を調節し維持す
るために２さらにはＴ（ｉ解ないし？ｎ出速度を調整す
る目的で使用される。該グリセリンとして純グリセリン
、含水グリセリンのいずれでも使用できるが、なかでも
、含水率の低いものが好ましく、特に含水率２％以下で
ある１グリセリン（第１１改正日本薬局方）が好ましい
。その使用量としては、−最に本発明製剤全体の５〜２
０重１％であり、好ましくは１０±５重量％程度の濃グ
リセリンが良い。 上記ポリアクリル酸またはその薬学的に許容しうる塩は
、主として本発明製剤の柔軟性、付着性、徐放性発現の
目的で使用される。該ポリアクリル酸の具体例としては
、ポリアクリル酸ホモポリマーが通常使用されるが、加
えてメタアクリル酸、スチレンあるいはビニール形エー
テルモノマー等をアクリル酸と共重合したコポリマーを
用いても良い、ここで薬学的に許容される塩としては、
す１−リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など
が代表的である。 また、ポリアクリル酸それ自体はもちろんのこと１例え
ば、市販品に見られるようなポリアクリル酸に若干（通
常、２０重量％以下）の水溶性ポリマーを含有させたも
のを用いても良い。 このポリアクリル酸またはその薬学的に許容しうる塩の
具体的なものとしては１例えばハイビスワコー（商品名
、和光紬薬（株）社製）、カーボボール（商品名、グツ
ドリッチケミカル社製）、ルビスコール（商品名、Ｂ＾
、Ｓ、　Ｆ社製）、などの市販品が便宜に使用できる。 この場合、特に望ましいものとしては、アクリル酸ポリ
マーおよびそのアルカリ金属塩であり１通常１分７−ｊ
ｉＥ４５万〜４００万程度のものが挙げられるが、好ま
しくは分子Ｊｉ　：ＪＯＯ万程度のもの（ＰＡえば、カ
ーボボール９３４商品名、グツドリッチケミカル社製）
が好ましい。 その使用量としては、−最に本発明製剤全体量の５〜４
０重量％であり、好ましくは２０±１０重量％程度が良
い。 上記薬物としては、経口投与あるいは口腔粘膜投与に適
したものであれば良い。これらの薬物は口腔粘膜付近に
作用させる目的で使用する局所的疾患治療薬、および経
口投手による消化管吸収あるいは口腔粘膜吸収による全
身的疾患治療薬が挙げられる。これらの薬剤の具体例と
してインドメタシン、イブプロフェン等の消炎鎮痛剤：
塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシン等の口内殺
菌薬、塩化リゾチーム、デキストラナーゼ、カリクレイ
ン等の酵素類；ニトログリセリン、硝酸インソルビット
、ニフェジピン等の抗狭心症薬：クロモグリク酸ナトリ
ウム等の抗喘息薬；ペニシリン、エリスロマイシン等の
抗生物質；スルファチアゾール、ニトロフラゾン等の化
字療法薬；ベンシカイン等の局所麻酔薬；ジキタリス、
ジゴキシン等の強心薬；リン酸コデイン等の鎮咳薬；　
トリメブチン１アルジオキサなどの消化管用剤；プラゾ
シンなどの降圧剤、水溶性アズレン等の消炎剤：塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の
抗ヒスタミン剤；プレドニゾロン、トリアムシノロン、
デキサメタシン等の消炎ステロイド剤などの他、止血薬
、ホルモン剤、抗悪性腫瘍薬、血管拡張剤、血管収縮剤
、ベータ遮断剤。 カルシウム拮抗剤、利尿剤などが挙げられる。 これらの薬物の中で、特に徐放性によってより有効な薬
物利用をはかることができる薬物。 経口投与での生物学的利用率の低い薬物、投与方法が注
射によらざるを得ない薬物等を本発明錠剤に配合する薬
物として採用することは有効である。上記薬物は５所望
の薬効発現に十分な量が使用されるが、多くの場合にお
いて、薬物配合量は本発明型剤全体の０．０３〜６０重
１％である。 この範囲内において、薬物の種類や治療の目的に応じて
適宜増減され１例えば、少量投与で薬効を発現する場合
及びより多屋を要する場合に応じて個々の薬物使用ｔが
決定される。また、上記成分の池に本発明錠剤の特性（
柔軟性、徐放性付着性）をより良く発現させるため、あ
るいは製剤の加工・成形性及び品質・安定性の向上など
の目的で、薬剤学的に許容される公知の添加物の中から
目的に応じて選択したものをさらに配合することができ
る。このような添加物として具体的には、以下のものが
挙げられる。 すなわち、白糖、ソルビトール、マンニトール。 乳糖、デンプン、結晶セルロース等の賦形剤；ミリスチ
ン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等の吸収
促進剤、ショ糖脂肪酸エステル。 ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤：パラオ
キシ安息香酸エステル等の保存剤、クエン酸すｌ・リウ
ム等のｐ　Ｈ調節剤などのほか界面活性剤、３１’！味
剤、甘味剤１着色剤、香料などが挙げられる。 次に本発明製剤の製造法について述べる。 まず、上記の混合物を通常用いられる方法によって打ｊ
２＜圧縮成形）した錠剤を得１次いでこれを加熱するこ
とによって目的の柔軟性を有する錠剤を得ることができ
る。すなわち、従来の錠剤の製造工程（ｒＩＡえば１錠
剤の製造に利用された通常の手段である粉砕、混合、造
粒、乾燥、篩過、混合及び製錠という工程）に加熱の工
程を付加することによって本発明の目的が達成される。 すなわち１本発明の製造法においては、配合成分を圧縮
成形して得られた錠剤に熱を加えることにより、予想外
にも柔軟性を有する製剤が得られることが特徴となって
いる。その加熱方法については、一般に温風、熱風によ
る加熱が用いられるが赤外線または高周波などによる加
熱方法ら採用することができる。加熱温度としては、−
殻内に４０−１５０℃で、加熱時間としては１分〜２時
間好ましくは５分以上１時間以内の加熱が好ましい。 なお、得られる製剤の形態としては、自体公知の厚さ及
び形状のものが便宜に採用され１本発明の目的を阻害し
ない限り特に制限は無い、該製剤の具体的形状としては
１口腔内適用製剤の場合、厚さが０．２〜３．Ｏｌで１
幅（直径）４〜１０−輸の平板（円［）状の錠剤が一般
に好ましい、また、経口投与剤の場合９口腔内適用製剤
の形状と同様であっても良いが、−最に厚さが０．５〜
４■で。 直径（長径）３〜１５ａ＋ｍの円板（随円球）状のもの
が用いられる。このようにして得られた製剤は１通常の
硬質な錠剤と比較してその形状の破損なしに変形が可能
な程度の柔らかさを有する程度の柔軟性に富む錠剤であ
ある。例えば１本発明の錠剤は容易に１０〜９０”程度
の角度を折り曲げることができ、また外力を加えること
によって容易に変形させることもできるものである。 （発明の作用、効果） 本発明の作用、効果は上記からも明らかであるが、特に
本発明製剤の特徴は１錠剤であるにも拘らず柔軟性を有
することにある。そのような柔軟性により経口剤として
の服用感が軟らかな感じのものであり１口腔粘膜投与に
おいては８口腔内の形状に合わせて粘膜上に容易に付着
するため口中での保持性が良好となり錠剤を日中に滞留
させることが容易となるという点にある。 このため異物感が殆ど無いことから適用中の日常生活の
行動が拘束されることがない、さらに。 経口投与された本発明錠剤は消化管（胃、腸）内におい
て徐々に膨潤し粘膜付着性と相まって長時間消化管内に
滞留し、薬物を放出するので良好な徐放性を発揮するこ
とができるものである。 従って２本発明によって医療上有用な徐放性製剤が提供
される。 次に１本発明製剤のより具体的製造方法ならびに試験結
果な述べることによって、さらに詳細に本発明を説明す
る。 実施ＩＮ　　１゜ 処方（１錠中） アズレンスルホン酸ナトリウム　　　５．Ｏｌｌ［１ゼ
　　　ラ　　　チ　　　ン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１８．０ｎｇマ　　ン　　ニ　　ト　
　−　　ル　　　　　　　　　　　　　　　２４．０Ｌ
ｏｇ濃　　グ　　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６．０ｍｇカルボキシビニルポ
リマー　　１１．５−ｇステアリン酸マグネシウム　　
　０．５ｔａｇ６５．０−ビ 」１１方］Ｌ ゼラチン（宮城化学工業（株）社製）９０ｇ、アズレン
スルホン酸ナトリウム２５８及びマンニトール１２０ｇ
をニーグーで混合後無水エタノール１０ｇで希釈した濃
グリセリン（小堺製薬（株）社製）３０ｇを添加して造
粒を行ない、５０℃で５時間乾燥後１２ｍ　ｅ　ｓ　ｈ
で０過して得た扮末にカルボキシビニルポリマー（カー
ボボール９３４．グツドリッチケミカル社製）５７．５
ｇ及びステアリン酸マグオ・シウム２．５ｇを混合し、
直径７ＩＩＩＩｌの平型の杵により厚み約１．５１に打
錠した。打錠ｒ＆、ｊ２剤を７０℃で１時間加熱を行な
い柔軟性を有する錠剤を得た。 ２品Ｊ１左飛− 対照品とし日本新薬株式会社の徐放性挿入錠であるアズ
ノールＳＴ（商品名）（以下Ａ錠という）を用いて溶出
試験を行ない比較した。 試験方法は、第１１改正日本薬局方の溶出試験第２法（
パドル法）で試験液は第１１改正日本薬局崩壊試験法の
第２液（ｐＨ６，８）１００ｍｌを用い、測定は分光光
度計（測定波長２９２ｎｍ）で行なった。 結果 第１図で示す通り９０分で約９０％の薬物が溶出し。 その溶出パターンはＡ錠と比較すると約２ｆΔ薬物の溶
出が持続し、徐放性製剤として望ましいものである。 ｍ−に　　　　る寸　１ 柔軟性についてはレオメータ−ＮＲＭ−２０１０Ｊ−Ｃ
ｉｌｌ（不動工業（株）社製）を用いて測定した。試料
を専用アダプターＮｏ１７に一辺を７１φの半円に削っ
た厚み２１のアクリル板と共に固定し、試料の下半分が
固定されるようにして専用アダプターＮｏ９（２（ｈ＋
＊φ）を用いてテーブルスピード５ｃｍ／Ｍｉｎで測定
した。 果 打錠直後の試料（実施例１の加熱処理前の錠剤）では、
破壊強度８にｇで破壊し、従来の錠剤と変わりなかった
のに対し、フＯ℃で１時間加熱を行なった試料（実施例
１の加熱処理７表の錠剤）では、試料が破壊せずに約９
０°に折れ曲がり、その柔らかさは４．０ｃｍ／Ｋｉ１
であった。 実施例　２゜ 処方（１錠中） トリアムシノロン・アセトニド　　　　０．０６ｍｇゼ
　　ラ　　チ　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１８．００論ｇマンニトール　　　　　　
２３．９４偽ｇ濃　　グ　　リ　　セ　　リ　　ン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６．００ｍｇカル
ボキシビニルポリマー’　　　１１．５０ｍｇステアリ
ン酸マダイ・シウム　　　０．５０Ｂ６０．００翔ｇ ］し１立丑− ゼラチン（宮城

【ヒ学工業（株）社製０２８ｇ及びマン
ニトール１６７．５８．をニーダ−で混合後熟水エタノ
ール１４ｇで希釈した濃グリセリン（小堺製薬（株）社
製）４２ｇにトリアムシノロンアセトニドＱ、４２ｇを
分散した物を添加して造粒を行ない、乾燥後１２ｍｅｓ
ｈ″′Ｃ′篩過して得た粉末にカルボキシビニルポリマ
ー（カーボボール９３４．グツドリッチケミカル社製）
８０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム３．５ｇを混
合し、直径７１の平型の杵により厚み約１．５ｍｍに打
錠した。打設後５錠剤を７０℃で１時間加熱を行ない柔
軟性を有する錠剤を得た。 実施例　３ 処方（１錠中） ビ　　ロ　　キ　　シ　　カ　　ム ゼ　　ラ　　チ　　ン マ　　ン　ニ　　ト　　−　ル 濃　　グ　　リ　　セ　　リ　　ン ２．０ｍｇ １８、ＯＩＩ［１ ２４，０輸８ ６．０論ｇ １１．５鴫ｇ カルボキシビニルポリマー ステアリン酸マグネシウム　　　０．５Ｂ６２．０ｖｇ Ｊし１方に ゼラチン（宮城化学工業（株）社製）９０ｇ、ピロキシ
カム１０ｇ及びマンニト−ル１２０ｇをニーダ−で混合
後熟水エタノール１０ｇで希釈した濃グリセリン（小堺
製薬（株）社製）３０ｇを添加して造粒を行ない、５０
℃で５時間乾燥ｆ＆１２＋＊ｅｓｈで篩過して得た粉末
にカルボキシビニルポリマー（カーボボール９３４．グ
ツドリッチケミカル社製）５７．５ｇ及びステアリン酸
マグネシウム２，５８を混合し、直径フ■の平型の杵に
より厚み１．５Ｈに打錠した。打錠後１錠剤を７０″Ｃ
で１時間加熱を行ない柔軟性を有する錠剤を得た。 実施例　４ 処方（１錠中） 塩酸ブプレノルフィン　　　　０．２ｍｇゼ　　ラ　　
チ　　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１８．０ｍｇマンニトール　　　　　２４．０＋
ａｇ濃　　グ　　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６．０論ｇカルボキシビニ
ルポリマー　　　１１．５Ｂステーアリン酸マグオ、シ
ウム　　　０．５ｍｇ６０．２ｍｇ コ１１方遣二 ゼラチン（宮城化学工業（株）社製）９０．、塩酸ブプ
レノルフィン１ｇ及びマンニト−ル１２０ｇをニーダ−
で混合後、無水エタノールｌｅｇで希釈した濃グリセリ
ン（小Ｓ′！Ｉ製薬（株）社製）３０ｇを添加して造粒
を行ない、５０℃で５時間乾燥７＆１２ｍｅｓｂで篩過
して得た粉末にカルボへ一ジビニルポリマー（力−ボボ
ール９３４．グツドリッチケミカル社製）５７．５８及
びステアリン酸マグネシウム２．５ｇを混合し。 直径フｌの平型の杵により厚み約１．５ａ＋ｍに打錠し
た。打設後、３２剤を７０℃で１時間加温を行ない柔軟
性を有する錠剤を得た。 実施例　ら。 処方（１錠中） メシル酸ブロモクリプチン　　　２．５６ゼ　　　ラ　
　　チ　　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１８．Ｏ輸ｇマ　　ン　　ニ　　ト　　−
　ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．０ｍ
ｇ濃　　グ　　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６．（ｈｇカルボキシビニル
ポリマー　　　１１．５ＩＩＩｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　０．５Ｂ６２．５−ｇ ］し１方１Ｌ ゼラチン（宮城化学工業（株）社製＞９０ｇ、メシル酸
ブロモクリプチン１２．５ｇ及びマンニトール１２０８
をニーダ−で混合後、無水エタノール１０．で希釈した
濃グリセリン（小堺製薬（株）社製）３０ｇを添加して
造粒を行ない、５０℃で５時間乾燥後１２ｍｅｓｈで篩
過して得た粉末にカルボキシビニルポリマー（カーボボ
ール９３４．グツドリッチケミカル社製）５７．５．及
びステアリン酸マグネシウム２．５ｇを混合し、直径７
＋ｉｍの平型の杵により厚み約１．５０に打錠した。打
錠後３錠剤を７０℃で１時間加熱を行ない柔軟性を有す
る錠剤を得た。 実施例　６゜ 処方（１錠中） マレイン酸トリメブチン　　５０　、Ｏｇゼ　　ラ　　
チ　　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３０．０ｍｇマンニトール　　　　　４０　、Ｏｇ 濃　　グ　　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０．０ｍｇカルボキシビニルポリ
マー　　　１９．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　１．０ｍｇ１５０．０ｍＢ 」し１亙】Ｌ ゼラチン（宮城化学工業（株）社製）Ｂｏｇ、マレイン
酸トリメブチン１００．０ｇ及びマンニトール８０ｇを
ニーダ−で混合後無水エタノール８ｇで希釈した濃グリ
セリン（不要製薬（株）社製）２０ｇを添加して造粒を
行ない、５０℃で５時間乾燥ｒ＆１２＋＋＋ｅｓｈで篩
過して得た粉末にカルボキシビニルポリマー（力−ボポ
ール９３４．グツドリッチケミカル社製）３８゜Ｏｇ及
びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを混合し。 直径８Ｉの平型の杵により厚み約１．８＋＋＊に打錠し
た。打錠後１錠剤を７０℃で１時間加熱を行ない柔軟性
を有する錠剤を得た。 実施例　７ 処方〈１錠中） アルジオキサ　　　　　　５０．０ｍｇゼ　　ラ　　チ
　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０，０鍋ｇマンニトール　　　　　　４０．０ｍｇ濃
　　グ　　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０．Ｏｍｇカルボキシビニルポリマ
ー　　　１９．ＯＢステアリン酸マグネシウム　　　Ｌ
、０ｍｇ１５０．０−ｇ 」【ゑブＬ抜− ゼラチン（宮城化学工業（株）社製）６０．　、アルジ
オキサ１００．０ｇ及びマンニトール８０ｇをニーダ−
で混合後無水エタノール８ｇで希釈した濃グリセリン（
小ＰＩＩ製薬（株）社製）２０ｇを添加して造粒を行な
い２５０℃で５時間乾燥後１２　ｍ　ｅ　ｓ　ｈで篩過
して得た粉末にカルボキシビニルポリマー（カールポー
ル９３４．グツドリツチケミカル社製）３８．０ｇ及び
ステアリン酸マグネシウム２．０ｇを混合し、直径８ａ
ｒｍの平型の杵により厚み約１．８１に打錠した。 打錠後１錠剤を７０℃で１時間加熱を行ない柔軟性を有
する錠剤を得た。 一試」（倒− 抗炎症作用に関する試験 試験方法 麻酔した雄性ゴールデンハムスター（体重８０〜１２０
ｇ、１群１０匹）の右頬部皮下に１５±１ｍｇの綿球を
埋め込み、実施例２で得た錠剤１錠を右頬袋に挿入した
。翌日より５日間、１日１回同様の麻酔下で実施例２で
得た錠剤を挿入し、綿球埋め込み後６日目に綿球とそれ
を包む肉芽組織を剥踵し、約８０℃で５時間乾燥後秤量
して乾燥重量より綿球型１　（１５ｍｇ）を引いた重量
を肉芽腫乾燥重量とした。 結果と考察 第１表に示したように、無投与である対照群に対して実
施例２の錠剤は４０．３％の有意な抑制率を示した。 第 表 トリアムシノロン・アセトニド錠の抗炎症作用Ｕ　；対
照群に対する有意差（危険率１％以下）

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１にて記載された処方及びＡ錠による溶
出試験の溶出パターンを示したものである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）ゼラチン、グリセリン及びポリアクリル酸または
   その薬学的に許容しうる塩ならびに薬物を含む混合物か
   らなる柔軟性を有する徐放性錠剤。
2. （２）ゼラチン、グリセリン及びポリアクリル酸または
   その薬学的に許容しうる塩ならびに薬物を含む混合物を
   打錠することにより柔軟性を有する徐放性錠剤の製造法
3. （３）ゼラチン、グリセリン及びポリアクリル酸または
   その薬学的に許容しうる塩ならびに薬物を含む混合物を
   打錠し、次いで加熱することを特徴とする柔軟性を有す
   る徐放性錠剤の製造法。