JPS6021976B2 - フエノール誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、価値ある薬学的活性を有する新規なべンゾオ
キサゾール誘導体を製造する際の中間体として有用なフ
ェノール誘導体の製造法に関する。

本発明の製造法は構造式 （式中、一ＣＲＩＲ２Ｒ３基はベンゼン核の３位または
４位にあり、ＲＩは水素であり、Ｒ２はＣ，〜６アルキ
ルであり、Ｒ３は水素、ニトリル基、カルボキシまたは
そのェステルであり、Ｘは水素であり、ＹはＲ４ＣＯＮ
Ｈ−基であってこのＲ４は水素、Ｃ，〜６アルキルまた
はフエニルであるかまたはハロゲンによって任意の可能
な位置で置換されているフェニル基である）の化合物の
製造法であって、構造式の化合物をアシル化することを
特徴とする。

上記の構造式（０）の化合物は構造式の化合物を還元す
ることによって得られる。

本発明の製造法で得られる前記機造式（１）の化合物は
環化させて構造式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は
前述した通りである）を得ることができる。

上記の環化は熱の影響下におよび（または）酸性条件で
たとえば塩酸またはポリリン酸の存在で実施できる。

基Ｒ３が所望の基でないときは、環化工程の完結の後に
、基Ｒ３を他の所望の基に変えることができる。

当該技術の分野で熟知のように、多くの異なる型の基を
所要の基に変えることができる。Ｒ３が水素であるとき
は、濠化反応で生成する化合物を、常法によりたとえば
塩素、塩化スルフリル、臭素、またはＮ−ブロムサクシ
ントミドを使って、好ましくは四塩化炭素のような適当
な溶剤の存在する化合物をつくることができる。この化
合物または上記環化反応から直接縛られる同一化合物を
、ついで適当な希釈剤または溶剤中で、ふつうは熱の影
響下にアルカリ金属シアン化物と反応させて、Ｒ３が−
ＣＮである式（ｍ）の化合物を得ることができる。後者
の化合物、または上記琢化反応から直接得られる同一化
合物を、ついで多くの方法によって処理して式（ｍ）の
別の化合物に変換できる。

たとえば、上記のニトリルを酸性条件で適当なアルコー
ルと反応させて、Ｒ３がェステル化カルポキシ基である
式（ｍ）の化合物を得ることができる。一方、上記ニト
リルをたとえば硫酸を使って加水分解して、Ｒ３がカル
ボキシアミド基である式（ｍ）の化合物を得ることがで
きる。上記ニトリルまたはカルボキシアミドを強塩基ま
たは濃塩酸のような酸で加水分解すると、Ｒ３がカルボ
キシ基である式（ｍ）の化合物を生成する。Ｒ３がェス
テル化カルボキシである式（ｍ）の化合物は、ヒドロキ
シルアミンとの反応によってヒドロキサム酸誘導体に変
えることができる。式（風）の酸、すなわちＲ３がカル
ボキシ基かまたはそのェステルである化合物は、たとえ
ばジボランまたは錆金属水素化物を使って容易に還元で
き、Ｒ３がオキシメチルである式（ｍ）の相当する化合
物を生成し、またここでできたアルコールを常法で、た
とえばＣ２〜４アルカン酸のような適当なカルボン酸と
反応させてェステル化できる。適当な塩基、たとえばア
ンモニウム、アルキルアンモニウム、アラルキルアンモ
ニウム、アルミニウム、アルカリ金属、またはアルカリ
士類金属の水酸化物で処理することによって、式（ｍ）
の酸を塩にすることができる。

勿論式（ｍ）の塩を塩酸または硫酸のような酸で処理す
ることによって、遊離酸に容易に変えることができる。
式（ｍ）の酸またはその塩を、適当なアルコールで処理
して、または適当なェステル残基のハロゲン化物と処理
することによって、またはェステル残基が塩基性窒素原
子を含むときは上記ハロゲン化物の塩で処理することに
よって、ェステルに変えることができる。式（ｍ）のェ
ステルは勿論、無機塩基または酸のような適当な加水分
解剤で処理することにより、式（ｍ）の相当する酸また
はアルコールに加水分解できる。式（ｍ）の酸またはェ
ステルを、アンモニアまたは適当な第一アミンまたは第
二アミンと反応させて式（ｍ）のアミドに変えることも
できる。式（ｍ）の化合物をアルキル化して、ＲＩおよ
びＲ２がＣ，〜６アルキルである式（ｍ）の相当する化
合物を得ることができる。

適当なべンゾオキサゾール誘導体のアルカリ金属誘導体
とたとえばョウ化メチルまたはヨウ化エチルのようなア
ルキルハロゲン化物と反応させて上記アルキル化を実施
できる。次の反応経路は既知のまたは容易に合成できる
化学薬品からの前記のニトロ中間物の合成を示す。

上記経路で、工程‘ａ’はジアゾ化し、ついで生成ジア
ゾニウム化合物を希硫酸で処理することによって達成さ
れる。

工程‘ｂ｝‘まニトロ化によって、たとえば当該ニトリ
ルの氷酢酸溶液を加えることによって実施される。工程
‘ｃー、【ｄ｝、‘ｅｌはＲ３＝Ｈ→Ｒ３は＝ハロゲン
→Ｒ３＝ＣＮ→Ｒ３＝他のＲ３の変換と関連して上述し
た。上記からわかるように、本発明の製造法で得られる
式（１）の化合物は式（ｍ）の化合物に変換するための
中間物として有用である。

上記のＲ３がカルボキシまたはその塩、ェステル、アミ
ド、またはヒドロキサム酸誘導体、またはオキシメチル
またはそのェステルである化合物は薬学的活性である点
で有用である。特にこれらの化合物は毒性が低く、鎮痛
、解熱および（または）抗炎症活性を有し、またはある
場合にはプロスタグランジン合成または遊離を抑制する
能力をもつことがわかつた。参考例 １ （ａ’２一（４ーオキシフヱニル）プロピオニトリノレ
微粉砕した２−（４−アミノフェニル）プロピオニトリ
ル（７３夕、０．５モル）を濃塩酸（１２５の上）に懸
濁した。

かきまぜたこの懸濁物を、水（６０の【）中の亜硝酸ナ
トリウム（３６．２３夕０．５２５モル）の溶液を１〜
２時間滴下して０〜５℃でジアゾ化した。ほとんど透明
のこの溶液を５〜１ぴ０でさらに２０分間かきまぜ、つ
いで水（２．５夕）中の濃硫残（２５０の‘）のかきま
ぜた沸とう溶液に注いだ。６分後、氷格で冷し、ついで
エーテルで４回抽出した。

集めたエーテル抽出液を州水酸化ナトリウム溶液で６回
抽出した。集めたアルカリ抽出液を氷俗で冷し、濃塩酸
で酸性にし、エーテルで３回抽出した。集めたエーテル
抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗い、Ｎａ夕０
４で乾かし、蒸発して階カッ色油（６６．７夕）を得、
これを蒸留すると２−（４−オキシフエニル）プロピオ
ニトリル（５９．斑夕）が得られた。

沸点１１２〜１２２００／０．１２５肋。融点４１〜４
６ｑｏ。分析 計算値Ｃ；７３．４４ Ｈ；６．１０
Ｎ；９．５１実測値Ｃ；７３．１玖 Ｈ；５．９１、Ｎ
：９．３１（ｂ’２一（３−ニトロ−４ーオキシフエニ
ル）プロピオニトリル氷酢酸（１０ｗ‘）中の２一（４
−オキシフェル）プロピオニトリル（７．７９夕、０．
０５３モル）の溶液を、７〜１０００でかきまぜながら
４５分間で１州硝酸（８の【）に加えた。

この時間中さらに氷酢酸１０叫を加えた。生成黄色懸濁
物を更に７〜１ｏｏ○で３の片かきまぜ、ついで−１０
０ 〜一１６０で３雌勅）さまぜた。この懸濁物を水約
９０の‘でうすめた。炉過すると黄色固体として２−（
３ーニトロ−４ーオキシフエニル）プロピオニトリル（
８．４３夕）が得られた。融点７８〜８１ｑｏ。分析
計算値Ｃ；５６．２ＬＨ；４．１玖Ｎ；１４．５７実測
値Ｃ；５６．２９ Ｈ；４．２４ Ｎ；１４．４７‘ｃ
）（ｉ）２一（３ーアミノ−４ーオキシフエニル）プロ
ピオニトリル２一（３ーニトロ−４−オキシフエニル）
プロピオニトリル（１２３．８夕、０．６４モル）を無
水エタノール（９５０の‘）に懸濁し、２ぴ分間で、冷
しながら、濃塩酸（５９１の‘、７モル）中の塩化スズ
（０）二水和物（４３７．８夕、１．処モル）の溶液に
加えた。

添加は反応混合物の温度が２ぴ０を越えないような速度
で行った。混合物のかきまぜをさらに１虫時間、室温で
続けた。生成溶液を氷（１．７５ｋ９）と共に、１時間
で、水（６００の【）中の水酸化ナトリウム（６５０夕
）の冷溶液に加えた。添加中反応混合物の温度を１５〜
２０午０に保った。混合物をさらに１時間かきまぜ、つ
いで濃塩酸を加えてｐＨを６に調節した。生成懸濁液を
炉過し、炉液を塩化ナトリウムで飽和し、エーテルで６
回抽出した。集めたエーテル抽出液をＮもＳ０４で乾か
し、蒸発して固体（６９．１５夕）を残した。

これをクロロホルムに懸濁し、州塩酸で６回抽出した。

集めた酸抽出液を重炭酸ナトリウムの添加によりＰＨ７
〜８に中和した。

生成懸濁物をエーテルで４回抽出した。集めたエーテル
抽出液を２回水洗し、Ｎａ２Ｓ０４で乾かし、蒸発して
淡カツ色固体として２一（３ーアミノー４ーオキシフエ
ニル）プロピオニトリル（６２．８５夕）を得た。

融点１１０〜１１ぞ○。分析 計算値Ｃ：６６．６４、
Ｈ：６．２１、Ｎ：１７．２７実測値Ｃ：６６．４５、
Ｈ：６．０９、Ｎ：１６９９‘ｃ）（ｉｉ） ２一（３
−アミノー４−オキシフエニルプロピオニトリルは次の
方法でも合成した。

２−（３−ニトロ一４ーオキシフエニル）プロピオニト
リル（粉．４夕、０．２モル）を無水エタノール（２５
０の‘）に懸濁し、１０％パラジウム−木炭担体上で４
気圧で室温で水素化した。

３．錨時間で水素化は完結した。

触媒は炉過により除いた。炉液を蒸発し２−（３ーアミ
ノー４ーオキシフエニル）プロピオニトリル（１７夕）
を得た。融点１１０ｑｏ。実施例 １ ２一（３ーベンズアミドー４−オキシフエニル）プロピ
オニトリル塩化ペンゾィル（２７．０９夕、０．１９モ
ル）を、冷しながら２０分間で、乾燥ビリジン（２００
の‘）中の２−（３ーアミノー４ーオキシフエニル）プ
ロピオニトリル（２８．３５夕、０．１７５モル）のか
きまぜた溶液に０〜３℃で加えた。

添加完了後、混合物を１００ｑｏに１時間加熱した。つ
いで減圧で蒸発し油状物として粗２−（３ーベンズアミ
ドー４ーオキシフヱニル）プロピオニトリルを得た。参
考例 ２ ‘ａ’２一（２ーフエニル−５−ペンゾオキサゾリル）
プロピオニトリル上記実施例１からの油を３ぴ片煮沸す
ると、その間に油上の蒸気温度は１３０午０に上昇した
。

冷やすと残留物は固化した。この固体をメタノールで再
結晶すると２−（２ーフェニル−５−ペンゾオキサゾリ
ル）プロピオニトリル（２７．６５夕）が得られた。融
点１１８〜１２０午○。分析 計算値Ｃ：７７．３９
Ｈ：４．８７、Ｎ：１１．２８実測値Ｃ：７７．３３
Ｈ：５．１１、Ｎ：１１．３４（ｂ’２一（２ーフエニ
ル−５−ペンゾオキサゾリル）プロピオン酸濃塩酸（２
２０の‘）中の２−（２−フェニル−５−ペンゾオキサ
ゾリル）プロピオニトリル（２４夕、０．０９６モル）
の溶液を２．５時間還流した。

混合物を氷／水（１そ）に注いだ。次でんする２一（２
ーフェニル−５ーベンゾオキサゾリル）プロビオン酸を
炉別し、よく水洗した。乾燥した酸は２３ｋ９で、融点
１７７〜１７９℃であった。分析 計算値Ｃ：７１．８
９ Ｈ：４．９０ Ｎ：５．２４実測値Ｃ：７２．１３
Ｈ：４．９ふ Ｎ：５．３９参考例 ３参考例１【ｃ
’（ｉ）または１‘ｃ｝（ｉｉ）の方法と類似の方法で
次の各化合物を得た。

（ａ’２一（３−アミノ−４ーオキシフエニル）プロピ
オン酸、融点１６７〜１６ぴ０。

分析 計算値Ｃ：５９．６１ Ｈ：６．１２、Ｎ：７．
７３実測値Ｃ：５９．４入 日：６．１入 Ｎ：７．９
４｛ｂ｝ ２−（３ーアミノー４−オキシフエニル）プ
ロビオン酸エチル、融点７９〜８２℃、沸点１５４〜１
５６つＣ／０．２５肋。

分析 計算値Ｃ：６３．１３ Ｈ：７．２２、Ｎ：６．
６９実測値Ｃ：６２．４＆ Ｈ：７．２４ Ｎ：６．７
９【ｃ’ ２−（３ーオキシー４−アミノフエニル）プ
ロピオン酸エチル、融点１１４〜１１５午○。

分析 計算値Ｃ：６３１、Ｈ：７．２、Ｎ：６．７実測
値Ｃ：６３．２、Ｈ：７．２、Ｎ：６．９実施例 ２２
一（３−ホルムアミドー４ーオキシフエニル）プロピオ
ン酸エチル９８％ギ酸（１０の‘）中の２一（３−アミ
ノ−４−オキシフェニル）プロピオン酸エチル（２夕、
０．０１モル）の溶液を１．既時間還流した。

溶液を減圧で蒸発し、油状物を残した。この油をエーテ
ル（１０の【）中でかきまぜた。炉過すると白色固体と
して２一（３ーホルムアミド−４−オキシフエニル）プ
ロピオン酸エチル（０．８夕）が得られた。融点１０２
〜１０４℃。参考例 ４ （ａ’２−（５ーベンゾオキサゾリル）プロピオン酸エ
チル２一（３ーホルムアミドー４ーオキシフエニル）ブ
ロピオン酸エチル（１１．３９夕、０．４８モル）を油
裕中で２５０±５００で２０分間加熱した。

冷却後、油状物を酢酸エチルに溶かした。溶液を州水酸
ナトリウム溶液で４回洗い、ついで水で２回洗った。溶
液をＮａぶ０４で乾かし、蒸発して２−（５−ペンゾオ
キサゾリル）プロピオン酸エチル（６．５５のを油とし
て得た。‘ｂ’２−（５ーベンゾオキサゾリル）プロピ
オン酸水（１５０の‘）中の水酸化ナトリウム（１．０
４夕、０．０２６モル）の溶液中の２−（５ーベンゾオ
キサゾリル）プロピオン酸エチル（５．７５夕、０．０
２６モル）の懸濁物を室温で４．独特間かきまぜた。

生成する濁った溶液を酢酸エチルで３回洗って透明にし
、濃塩酸を加えてＰＨを４に調節した。生じる濁った溶
液を塩化ナトリウムで飽和し、ついで酢酸エチルで３回
抽出した。集めた酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で１回洗い、Ｎａ２ＳＱで乾かし、蒸発し、固
体を残した。この固体を鱗とう四塩化炭素（１５０の‘
）中でかさまぜ、熱懸濁物を炉過した。炉過を蒸発し、
固体として２一（５ーベンゾオキサゾリル）プロピオン
酸（１．２４夕）を得た。融点１２６〜１２８．５ｑ○
。参考例 ５ ２−ニトロ−４ーエチルフエノール ５００夕の４ーェチルフヱノールを２５〜３０００の温
度の８５０の‘の２７％硝酸に滴下した。

その反応混合物を室温で５時間縄拝した。その粗フェノ
ール層を分離し、蒸留して、沸点９０〜９をＣ／２肋の
ものを得た。実施例 ３２一Ｎ一４ークロロベンズアミ
ド−４ーエチルフエノー′レ２００の‘のアセトニトリ
ル中の１００夕の２ーニトロー４ーエチルフエノールと
３夕の５％ｐｄ／Ｃとの混合物を、水素の吸収で２ーア
ミノー４ーェチルフヱノールが生じるまで、パール（Ｐ
ａｎ）装置中で５０そｂの圧力で水素添加した。

その触媒を炉別し、その炉液を、酸化を防止するために
窒素雰囲気下でフラスコに移した。次いで１００肌のア
セトニトリル及び１００肌の水を添加し、続いて１０５
夕の塩化ｐークロロベンゾィルを滴下し、温度を３０℃
以下に保った。その反応混合物を室温で１時間縄拝し、
次いで炉過し、そして表題の生成物をアセトニトリルで
洗浄した（融点２１９〜２２２０、収量１３０夕、収率
７９％）。実施例 ４ ２一（３ーアセトアミドー４−オキシフエニル）ブロピ
オン酸エチル乾燥ピリジン（５０私）中の２−（３−ア
ミノ−４−オキシフェル）プロピオン酸エチル（１０．
４６夕）と無水酢酸（５．６夕）の溶液を水蒸気浴上で
１．２虫時間加熱した。

反応混合物を水（５００の【）に注ぎ、油を沈でんごせ
た。冷やすと油は固化した。この固体を炉週により除去
し、水洗した。乾燥後、２−（３−アセトアミド−４−
オキシフェニル）プロピオン酸エチル（８．２５夕）を
得た。融点１３７−１４１００。分析 計算値Ｃ：６２
．１入 日：６．８２、Ｎ：５．５７実測値Ｃ：６１．
９０ Ｈ：６．６３ Ｎ：５．８１参考例 ６【ａ’２
一（２−メチル一５ーベンゾオキサゾリル）プロピオン
酸エチルこの化合物を２−（３−アセトアミドー４−オ
キシフェニル）プロピオン酸エチルから、参考例４‘ａ
’に記載の方法でつくった。

【ｂ）２−（２ーメチルー５ーベンゾオキサゾリル）プ
ロピオン酸この化合物を参考例４‘ｂ）の方法を用いて
２一（２ーメチルー５ーベンゾオキサゾリル）プロピオ
ン酸エチルからつくった。

融点１１５−１１７０○。分析 計算値Ｃ：６４．３７
、Ｈ：５．４０、Ｎ：６．８２実測値Ｃ：６４．１５
Ｈ：５．４３ Ｎ：６．８５実施例 ５実施例４に類似
の方法で、次の化合物を合成した。

２一（３−ペンズアミドー４ーオキシフエニル）プロピ
オン酸、融点１８９一１９が０２−（３−ｏークロルベ
ンズアミド−４ーオキシフェニル）プロピオン酸、融点
１５０−１５ｒ０２−（３一ｐ−クロルベンズアミドー
４ーオキシフェニル）プロビオン酸、融点２０９一２１
が０。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、−ＣＲ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３基はベンゼン核の３位
   または４位にあり、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２はＣ＿
   １＿〜＿６アルキルであり、Ｒ＾３は水素、ニトリル基
   、カルボキシまたはそのエステルであり、Ｘは水素であ
   り、ＹはＲ＾４ＣＯＮＨ−基であつてこのＲ＾４は水素
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはフエニルであるかまた
   はハロゲンによつて任意の可能な位置で置換されている
   フエニル基である）の化合物の製造法であつて、構造式
   ▲数式、化学式、表等があります▼の化合物をアシル化
   することを特徴とする製造法。