JPS6029717B2 - 新規なペニシラン酸１，１−ジオキシドエステル、その製造法およびそのβ−ラクタマ−ゼ阻害剤としての用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベニシラン酸１，１ージオキシドの新規ヱス
テルおよびその製法並びに８−ラクタマーゼ阻害剤とし
てのその用途に関する。

８−ラクタム抗生物質は最も汎用されている抗生物質で
あるが、近年耐性菌の問題がクローズアップしてきた。

Ｂーラクタム抗生物質に対する病原菌の耐性は、主とし
て病原菌が生産する３−ラクタマーゼによるＢ−ラクタ
ム抗生物質の不活性化に基づく。従って、８ーラクタム
抗生物質の使用に際して３−ラクタマーゼを不活性化す
る８−ラクタマーゼ阻害物質を併用すると、８−ラクタ
ム抗生物質の不活性化が防止され、３−うクタム抗生物
質単独では効果の弱い場合にも所期の効果が期待される
。このような観点から、ベニシラン酸１，１ージオキシ
ド（０）およびそのプロドラツグである下記式（０′）
〔式中、Ｒは３−フタリジル、４−クロトノラクトニル
、ｙ−ブチロラクトン−４ーイル、および（式中、Ｒ，
，Ｒ２は水素原子または炭素数１〜２個のアルキル基で
あり、Ｒ３は炭素数１〜６個のアルキル基等である）で
表わされる基である。

〕で表わされるェステル、並びに３ーラクタマーゼ阻害
剤としての用途が提案されている〔特開昭５４‐３０９
４号公報、畑ｔ ｉｍｊｃｒｏｂｉａＩ Ａｇｅｎｔｓ
ａｎｄＣｈｅｍｏ比ｅｒａｐｙ１４ ４１４〜４１９
（１９７８）およびＣｍｒ６１ｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ ａｎｄ ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅ
ａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔ
ｈ ＩＣＣ ａｎｄ１則ｈ ＩＣＡＡＣ，Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎｓｏｃｉｅｔ
ｙｆｏｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，（１９８０）ｐ．
３５３〕本発明の目的は、新規なべニシラン酸１，１−
ジオキシドのヱステルを提供するにある。

本発明の他の目的は、経口投与により、優れた生体への
吸収性ないしバイオアベイラビリティを示す新規なべニ
シラン酸１，１ージオキシドのェステルを提供するにあ
る。

本発明の更に他の目的は、生体内において実質的に毒性
を示さないかあるいは問題となるほどの毒性を示さない
、生体内投与に通した新規なべニシラン酸１，１ージオ
キシドのェステルを提供す・るにある。

本発明の更に他の目的は、８−ラクタマーゼ阻害剤とし
ての新規なべニシラン酸１，１−ジオキシドのェステル
を提供するにある。

本発明の更に他の目的は、３−ラクタム抗生物質と３−
ラクタマーゼ阻害剤としての本発明の新規なべニシラン
酸１，１−ジオキシドのェステルとを含有する薬学的組
成物を提供するにある。

本発明の更に他の目的は、本発明の新規なべニシラン酸
１，１ージオキシドのェステルを、ベニシラン酸１，１
−ジオキシドと該ェステルにェステル残基を与える新規
な化合物とから製造する方法を提供するにある。本発明
の更に他の目的および利点は以下の説明から明らかとな
ろう。

本発明のかかる目的および利点は、本発明の１側面によ
れば、下記式（１）（式中、Ｒはメチル基またはフェニ
ル基を表わす）で示されるべニシラン酸１，１−ジオキ
シドのヱステルにより達成される。

上記式（１）で示されるべニシラン酸１，１ージオキシ
ドのヱステルとは、べニシラン酸１，１ージオキシド（
５ーメチルー２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メチルェステル基〔上記式（１）中Ｒがメチル基
である化合物〕およびべニシラン酸１，１−ジオキシド
（５−フェニル−２ーオキソー１，３ージオキソレン−
４−イル）メチルェステル〔上記式（１）中Ｒがフェニ
ル基である化合物〕、である。

本発明の他の側面によれば、本発明の上記式（１）で表
わされるべニシラン酸１，１ージオキシドのェステルは
、式：で示されるべニシラン酸１，１ージオキシド又は
その塩と式：（式中、Ｒはメチル基またはフェニル基を
表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。

）で示される化合物とを反応せしめることによって製造
される。

べニシラン酸１，１−ジオキシド（０）は、持開昭５４
−３０９４号公報に記載されている公知化合物であって
、ベニシラン酸を例えば過マンガン酸カリ、有機ベルオ
キシカルボン酸を用いて酸化することによって製造され
る。

一方、上記式（ｍ）の化合物すなわち、４−ハロゲノメ
チル−５−メチル（又は５−フェニル〉−１，３ージオ
キソレン−２−オンは新規化合物であって、下式で示さ
れる５−メチル（または５−フヱニル）一４−メチル−
１，３ージオキソレン−２−オン（Ｗ）をハロゲン化す
ることによって製造れる。

〔式中、Ｒは前記と同じ基を表わす〕

化合物（Ｗ）は公知化合物であり、テトラヘドロン・レ
ターズ、１７０１〜１７０４頁（１９７２王）およびリ
ービツヒズ・アンナレン・デルヘミー，７６４巻，１１
６〜１２４頁（１９７２王）に記載の方法によって製造
される。

上記化合物（Ｎ）からそのハロゲン化合物（ｍ）を製造
するには、化合物（Ｗ）にハロゲン化剤を反応させる。

この際のハロゲン化剤としてはＮ−ブロモ（またはＮー
クロロ）コハク酸ィミド、Ｎ−ブロモ（またはＮークロ
ロ）フタル酸イミド、臭素、塩素等が挙げられる。上記
ハロゲン化反応を好適に実施するには、化合物（Ｗ）に
対して等モル量ないしやや過剰のハロゲン化剤を用い、
これらを不活性溶媒例えば塩化メチレン、四塩化炭素、
ベンゼン等中で、室温ないし溶媒の沸点温度で反応させ
る。

この際は，Ｑ′−アゾビスィソブチニトリル等のラジカ
ル誘起剤を用いるか紫外線照射してラジカルを発生させ
るのが好ましい。なお、式（ｍ）において×が沃素原子
である化合物は、式（ｍ）においてＸが臭素原子である
化合物に例えば沃化ナトリウムを作用させる等の公知の
ハロゲン置換反応によって製造される。本発明方法によ
る、上記式（ロ）のべニシラン酸１，１−ジオキシド又
はその塩と上記式（ｍ）の４−ハロゲノメチルー５ーメ
チル（又は５ーフェニルー１，３−ジオキソレン−２−
オンとの反応は、好適には化合物（０）に対し等モルな
いしやや過剰量の化合物（ｍ）を用い、好ましくは不活
性有機溶媒中で実施される。

また、この反応は好ましくは塩基の存在下で実施される
。不活性有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサィド、酢酸エチル、アセトン
の如き非プロトン性不活性有機溶媒が好ましく用いられ
る。

塩基としては、好ましくは例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムの如き炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ、トリェチルア
ミンの如き第三級アミン等が用いられる。

反応は通常−４０００〜８０００、好ましくは−１００
０〜室温で行なわれる。

反応時間は約１〜１朝時間、通常約２〜５時間で終了す
る。上記本発明方法では、上記式（ｍ）の化合物として
、上記式（ｍ）中×が塩素原子又は臭素原子である化合
物が好ましく用いられる。

本発明の新規ェステル（１）はべニシラン酸１，１−ジ
オキシド（ロ）の優れたプロドラックであり、８ーラク
タマーゼ阻害剤として有用である。

まず「第一に、ベニシラン酸１，１−ジオキシド（５−
メチル−２−オキソー１，３ージオキソレンー４ーィル
）メチルェステル（以下化合物Ａという）およびべニシ
ラン酸１，１ージオキシド（５ーフエニルー２ーオキソ
ー１，３ージオキソレンー４ーィル）メチルェステル（
以下化合物Ｂという）のマウス血液中での動態を検討し
た所、いずれも容易にべニシラン酸１，１ージオキシド
（ロ）を生成することが判った。

すなわち、化合物Ａまたは化合物Ｂを４０％マウス血液
中で３７０に１０分間インキュベートした後に、バイオ
オートグラムにより分析を行った所、いずれもべニシラ
ン酸１，１ージオキシド（Ｄ）に完全に転化していた。

第二に、化合物Ａおよび化合物Ｂを経口投与すると、容
易に体内に吸収されて皿中で強い８−ラクタマーゼ阻害
作用を示すことが確認された。すなわち、化合物Ａまた
は化合物Ｂをマウスに経口投与した後、経時的に採血し
、その血液を検体として８ーラクタマーゼ阻害作用を検
討した。その実験方法および実験結果は次のとおりであ
る。【１）供試化合物、化合物Ａ・・・ベニシラン酸１
，１一ジオキシド（５−メチル−２ーオキソー１，３−
ジオキソレンー４−イル）メチルヱステ ′レ、 化合物Ｂ・・・ベニシラン酸１，１ージオキシド（５ー
フエニルー２ーオキソー１，３−ジオキソレンー４ーイ
ル）メチルエステ ノレ、 化合物Ｃ・・・ベニシラン酸１，１−ジオキシド・Ｎａ
塩（対照化合物）‘２ー 実験動物、 ｄｄＹ雄性マウス（６週令、体重２５〜３０夕）を供試
化合物投与前１糊時間絶食せて用いた。

｛３｝ 投与、化合物Ａと化合物Ｂは０．５％ＣＭＣ液
に懸濁し、化合物Ｃは溶解し、それぞれ１２の９／私濃
度の供試液を調製し、直ちにそれぞれを一群５匹のマウ
スに経口投与した。投与量は化合物Ａでは１４８の９／
ｋｇ、化合物Ｂでは１７５の９／ｋ９、化合物Ｃでは１
０９の９／ｋ９であって、いずれもべニシラン酸１，１
−ジオキシド換算１００雌／ｋｇに該当する。‘４｝
検定用血清 供試化合物投与後３０分、６び分、９０分、１２０分の
各時点で、それぞれの群について５匹のマウスから個別
採血し、これらの血液のそれぞれを直ちに遠心分離（３
，００仇ｐｍ×１８ｈｉｎ）して得られる各血清の０．
２Ｍを合せて１私とし、これを各化合物についての検定
用血清とした。

【５１ ８ーラクタマーゼ阻害作用の検定、約４８００
に保温した普通寒天借地５の‘に、ペニシリンＧカリウ
ム水溶液（３．１２×１ぴＵ／の【）の０．１の‘およ
び検定菌であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃＵｓａｍｅ低２
０班（ｌｍ６７１）の菌液０．２の‘を添加し、さら‘
こ２．００×１ぴＵ／の‘のべニシリナーゼ（８−ラク
タマーゼの１種。東京化成株式会社製）を０．１の‘添
加し、直ちに寒天平板とした。次に上記■で調製した検
定用血清をペーパー・ディスク（東洋炉紙株式会社製、
厚型、径８肌）に浸潤させ、これを上記寒天平板上に置
いた（ｎ＝４）。

３７ｑ０に１８時間保った後、その菌発育阻止円径を各
検定用血清につき測定した。【６’実験結果、 各検定用血清につき測定した各供試化合物についての菌
発育阻止円径（ｎ＝４の平均）は、第１表に示すとおり
であった。

第１表 第１表の実験結果に基づいて、各供試化合物投与時のべ
ニシラン酸１，１ージオキシドの血中濃度を求めた。

その求め方は、まず、化合物Ｃを用い前記｛５ーの実験
方法によって、ベニシラン酸１，１ージオキシド濃度と
菌発育阻止円径の相関関係に関する検量線を作成した。

次にこの検量線を用いて、第１表の実験結果をべニシラ
ン酸１，１ージオキシドの血中濃度として表わした。そ
の結果は第２表のとおりである。第２表上記の如く、化
合物Ａおよび化合物Ｂは、経口投与により容易に体内に
吸収されて高い血中濃度を示し、しかも極めて強い８−
ラクタマーゼ阻害作用を長時間にわたって発揮すること
が明らかにされた。

なお、本発明の化合物Ａおよび化合物Ｂは、以下の実験
結果が示すとおり、人工胃液中および人工腸液中で安定
である。

〔人工胃液中における安定性（試験１）〕‘１） 試験
化合物 化合物Ａ、化合物Ｂ‘２｝ 検液の調製日
本薬局方第１０版に記載の人工胃液（ｐＨ約１．２）の
４．８７の‘に試験化合物のジメチルスルホキサィド溶
液（２の９／の‘）０．１２５私を加えた。

この溶液を３７ｏ０に保ち、２び分後、４０分後および
６■ご後の溶液について次のバイオオートグラフィーを
実施した。｛３’／ゞイオオートグラフイ− （ｉ）上記の各検液を、それぞれメルク製の薄層クロマ
トグラフィー用プレート（シリカゲル、６庇２鼠、Ｎｏ
．５７１５）にスポットし、クロロホルムとメタノール
の濠液（１の対ＩＶ／Ｖ）で展開した。

‘ｉｉ｝ 前記８−ラクタマーゼ阻害作用測定の場合と
同様にしてバイオオートグラフィーの検定用塔地（寒天
平板）を調製した。

‘ｉｉｉ） 上記の検定用培地に‘ｉ｝で得た薄層クロ
マトグラフィー用プレートを３び分間密着させ、次いで
該プレートを除いた培地を４℃に６び分間保った。

次いでこれにマウス血清を曙露し３７℃に１夜培養した
。上記の如く培養した培地上におけるＳはｐｈｙｌａｃ
ｏｃｃ岬ａｕｒｅｕｓに対する発育阻止円の位置（Ｒｆ
値）を確めた。

なお、｛ｉ）、｛ｉｉ）、（ｉｉｉ｝の条件下で行った
予備実験の結果によれば、化合物Ａ、化合物Ｂおよびべ
ニシラン酸１，１−ジオキシド（対照化合物、化合物Ｃ
）のＲｆ値は、それぞれ０．６７、０．８３および０．
０４であった。

‘４｝ 上記のバイオオートグラフィーの結果、化合物
Ａでは２の分後、４び分後および６０分後のいずれの検
液についても、菌の発育阻止円はＲｆｏ．６７（化合物
Ａ）のみに認められ、Ｒｆｏ．０４（化合物Ｃ）には認
められなかった。

また化合物Ｂのいずれの検液についても、菌の発育阻止
円はＲｆｏ．８３（化合物Ｂ）のみに認められ、Ｒｆｏ
．０４（化合物Ｃ）には認められなかった。

〔人工腸液中における安定性（試験２）〕｛１｝試験化
合物 化合物Ａ、化合物Ｂ■ 検液の調製試験１の
人工胃液の代りに日本薬局方第１餅坂に記載の人工腸液
（ｐＨ約６．８）を用い、試験１の【２｝と同様にして
検液を調製した。

【３’バイオオートグラフイー 試験１と同様に実施した。

‘４｝ 化合物Ａについては試験１と同様の結果を得た
。

化合物Ｂについては、２び分後および４０分後の検液に
おいてＲｆｏ．８３（化合物Ｂ）のみに発育阻止円を認
め、Ｒｆｏ．０４（化合物Ｃ）には認めなかった。

しかし６彼う後の検液においては、Ｒｆｏ．８３（化合
物Ｂ）の他にＲｆｏ．０４（化合物Ｃ）にも発育阻止円
を認め、その円径は、ほぼ等しかった。このように本発
明の新規なべニシラン酸１，１ージオキシドのェステル
すなわち化合物Ａおよび化合物Ｂのいずれもべニシラン
酸１，１−ジオキシドの優れたプロドラッグとなる。

また、本発明者の研究によれば、本発明の化合物Ａおよ
びＢはいずれもマウス経口投与時にＬＤ５ｏは１０００
の９／ｋ９以上であり低毒性であることも明らかとされ
た。また、例えば化合物Ａのェステル残基（一ＣＨ２は
生体内で、食品添加物であるジァセチルに変換されるこ
とが明らかにされており、このことから化合物Ａの長期
投与による安定性も非常に高いことが予測される。本発
明によれば、それ故、更に、上記式（１）で表わされる
本発明の新規なべニシラン酸１，１ージオキシドのェス
テルを有効成分として含有する８ーラクタマーゼ阻害剤
が提供される。

本発明によれば、また、上記式（１）で表わされる本発
明の新規なべニシラン酸１，１ージオキシドのェステル
の少くとも１種と８−ラクタム抗生物質の少くとも１種
とを含む感染症治療用組成物が提供される。

本発明の新規なべニシラン酸１，１−ジオキシドのェス
テルは、優れた３ーラクタマーゼ阻害活性を示し、８ー
ラクタム抗生物質と生体内で共存することにより８−ラ
クタム抗生物質の抗菌活性を高め、また耐性菌に対して
も良好な抗菌作用を示す。

本発明によれば、それ故、本発明の新規なべニシラン酸
１，１ージオキシドのヱステルは、上記感染症治療用組
成物として投与することができるが、８ーラクタム抗生
物質と別個に投与することもできる。

上記８−ラクタム抗生物質としては例えば、アンピシリ
ン、アモキシシリン、シクラシリン、夕ランピシリン、
バ力ンピシリン、ピブメシリナム、カルフェシリン、カ
リンダシリンの如き経口投与に好適に用いられるペニシ
リン系抗生物質；セフアログリシン、セフアレキシン、
セフアドロキシル、セフラジン、セフアトリジンの如き
経口投与に好適に用いられるセフアロスポリン系抗生物
質；ペンシルペニシリン、カルベニシリン、チカルシリ
ン、ピベラシリン、ア／ぐルシリン、スルベニシリンの
如き注射剤として好適に用いられるペニシリン系抗生物
質；セフアロチン、セフアゾリン、セフオキシチン、セ
フアマンドール、セフアビリンの如き注射剤として好適
に用いられるセフアロスポリン系抗生物質等が用いられ
る。

これらの８−ラクタム抗生物質に対する本発明のェステ
ルの使用割合は、通常１：０．１〜３好ましくは１：０
．２〜１（Ｗ／Ｗ）の範囲であるが、この範囲に限定さ
れるものではない。本発明において、本発明のべニシラ
ン酸１，１−ジオキシドのェステルは好ましくは経口投
与により用いられる。

それ故、本発明のべニシラン酸１，１−ジオキシドのェ
ステルは、好ましくは上記した如き経口投与に好適に用
いられる８ーラクタム系抗生物質との組成物として経口
投与されるか、又は３−ラクタム系抗生物質と別個に経
口投与される。

また、本発明のべニシラン酸１，１−ジオキシドのェス
テルは、上記した如き注射剤として好適に用いられる８
ーラクタム系抗生物質と別個に投与される。この場合に
は、本発明の化合物を経口投与し８−ラクタム系抗生物
質を注射により投与するのが良い。本発明のべニシラン
酸１，１−ジオキシドのェステルおよび８−ラクタム抗
生物質を別個に又は一緒に経口投与すする場合は、それ
ぞれ約１０〜約２００の９／ｋ９一体重／日の投与量で
投与することができる。

又、本発明のべニシラン酸１，１−ジオキシドのェステ
ルを経口投与しそしてＰ−ラクタム抗生物質を注射剤と
して投与する場合は、それぞれ約１０〜約４００の夕／
ｋ９一体重／日の投与量で投与することができる。上記
の如く、本発明のェステルと８−ラクタム抗生物質との
好ましい投与態様として次の態様がある。

まず、両者ともに経口投与する態様であってこの場合に
は好ましくは上記した組成物として投与される。

経口投与する場合の剤形は特に限定されないが、両者を
一緒に又は別個に薬学的に許容される担体例えばでんぷ
ん、乳糖、結晶セルロースの如き賦形剤、その他崩壊剤
、結合剤、保存剤、コーティング剤、希釈剤、滑沢剤等
と共に散剤、額粒剤、錠剤、カプセル剤等として投与さ
れる。その適切な投与量は上記投与量範囲において適宜
用いられる。また、別の態様として、本発明のェステル
を経口投与し８ーラクタム抗生物質を非経口的に投与す
る態様がある。

すなわち、８−ラクタム抗生物質の静脈内あるいは筋肉
内投与前１０〜３０分前に、または同時に、本発明のェ
ステルを経口投与することにより、前記の両者ともに経
口投与そ同等の効果が発現する。以下に実施例を挙げて
説明する。

〔実施例 １〕 べニシラン酸１，１−ジオキシド（５−メチル一２−オ
キソー１，３ージオキソレン−４−イル）メチルェステ
ルの製造；‘１’ ４−ブロモメチルー５ーメチル−１
，３ージオキソレン−２−オンの製造：４，５−ジメチ
ル−１，３−ジオキソレン−２ーオン（テトラヘドロン
・レターズ、１９７２年、１７０１〜１７０４頁に従っ
て合成した）３．４２夕を四塩化炭素１５０の‘に溶解
し、これに５，３４夕のＮ−プロモコハク酸ィミドと触
媒量のＱ，Ｑ−アゾビースイソプチロニトリルを加え、
１５分間加熱還流した。

反応液を室温以下に氷冷した後、不熔物を炉去し、炉液
を減圧濃縮しシラップ状の残糟を得た。これを減圧蒸留
に付し、沸点１１５〜１２０ｏｏ／５柳日夕の留分を採
取し標記の化合物４．２９（収率７３％）を得た。性状
：無色液体 元素分析：Ｃ５拡Ｂｙ０３ 計算値（％）：Ｃ，３１．１２；日，２．６１；Ｂｙ，
４１．４０．実験値（％）：Ｃ，３１．３０；日，２．
４９；Ｂｙ’４１．３１．ＩＲ（ニート）し（肌‐１）
：１８２９寸近（カルボニル）、ＮＭＲ（ＣＣ１４）６
（ｐｐｍ）：２１０（が，‐ＣＨ３，ｓ），４．１０（
が，−Ｃ広Ｂｙ，ｓ）■べニシラン酸１，１−ジオキシ
ド（５ーメチル−２−オキソー１，３−ジオキソレンー
４ーィル）メチルェステルの製造；べニシラン酸１，１
ージオキシド２００のｐをジメチルホルムアミド２の‘
に溶解し、氷冷下、炭酸水素カリウム９０の９、４−ブ
ロモメチルー５ーメチル−１，３−ジオキソレンー２ー
オン１７０の９を加えて、氷冷下５時間境梓した。

反応液に酢酸エチル１５の‘、水８の‘を加え、よく損
拝した後、酢酸エチル層を分離し、水、飽和食塩水で順
次洗浄した。次いで、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮を行ない得られたシラップを酢酸
エチルとエーテルとの混液で処理して、固体とし、標記
の化合物１４０のｏ（収率４７％）を無色固体として得
た。融点：１２２〜１２ｙ０（分解） 元素分析：Ｃ，３日，５Ｃ８ＮＳ 計算値（％）：Ｃ，４５．２２：日，４．３８；Ｎ，４
．０６．実験値（％）：Ｃ，４５．２８；日，４．６５
；Ｎ，３．７８．ＩＲ（ＫＢｙ）レ（抑−１）；１８３
５，１８１５，１７９５，１７６５（力ルボニル）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）６（ｐｐｍ）：１‐４０，１‐６２（
母日，２位メチル基，ｓ），２２２（乳日，，ｓ），３
．５０（２日，６位プロトン，ｄ，Ｊ＝４世），４．４
３（ＩＨ，３位プロトン，ｓ），４．６２（ＩＨ，５位
プロトン，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．９７（が，Ｓ）． なお、上記固体〔融点：１２２〜１２９０（分解）を酢
酸エチルから再結晶することにより標記の化合物を結晶
として得た。

融点：１４０〜１４２０ １ＲおよびＮＭＲスペクトルは前記と同様である。

〔実施例 ２〕 べニシラン酸１，１−ジオキシド（５ーフヱニル−２ー
オキソ−１，３ージオキソレン−４ーイル）メチルェス
テルの製造；‘１｝ ４ープロモメチル−５−フエニル
ー１，３ージオキソレンー２−オンの製造；５−フエニ
ルー４ーメチル−１，３ージオキソレン−２−オン（リ
ーピツヒズ・アンナレン・デル・へこ一、第７６４巻、
１１６〜１２４頁，１９７２王に従って合成した）２４
夕を四塩化炭素１００叫に溶解し、これにＮーブロモコ
ハク酸ィミド２９夕および触媒量のＱ，Ｑ′−アゾビス
ィモア麦声憂さ宝途在宅陰玉ざ縞碧露布薬雲霧学炉去し
、炉液を減圧濃縮し、固体を得た。

これをベンゼンとシクロヘキサンとの混液より再結晶を
行ない標記の化合物２．３夕（収率６６％）を無色針状
結晶として得た。融点：９０．５〜９１．５午０、 元素分析：Ｃ，虹７Ｂｙ０３、 計算値（％）：Ｃ，４７．０９；日，２．７７；Ｂｙ，
３１．３入実験値（％）：Ｃ，４７，２２；日，２．６
４：Ｂｙ，３１．２９ＩＲ（ＫＢｙ）〃（ｃｍ‐１）：
１８２針寸近（カルボニル）、ＮＭＲ（ＣＣ１４）６（
ｐｐｍ）：４．３５（２日，一ＣＨ２Ｂｙ，ｓ），７．
４０（斑，ベンゼン環，ｓ），‘２｝べニシラン酸１，
１−ジオキシド（５ーフェニル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４ーィル）メチルェステルの製造；べニ
シラン酸１，１−ジオキシド１５０の９をジメチルホル
ムアミド２の【に溶解し、氷冷下、炭酸水素カリウム７
０の９、４−ブロモメチルー５−フエニル−１，３ージ
オキソレン−２−オン１７０の９を加え、氷冷下５時間
樽拝した。

反応後を氷水中に注ぎ込み、析出する固型物を、炉取し
た。この固型物を水でよく洗浄した後、酢酸エチル（２
０叫）に溶解し、酢酸エチル層を、食塩水で洗浄した。
次いで酢酸エチル層を無水流酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮を行ない、得られたシラップをエーテルより結
晶化させ、標記の化合物１２５の９（収率４８％）を無
色結晶として得た。融点：１００〜１０３午○、 元素分析：Ｃ，３日，７０８ＮＳ、 計算値（％）：Ｃ，５３．０７：日，４．２１：Ｎ，３
．４４、実験値（％）：Ｃ，５２．８６：日，４．１２
；Ｎ，３，３６、ＩＲ（ＫＢｙ）レ（Ｃの‐１）：１８
４５，１８３０，１７９５，１７６０（力ルボニル）、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６（ｐｐｍ）：１．４４，１．６
４（班，２位メチル基，ｓ），３．５０（犯，６位プロ
トン，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４８（ＩＨ，３位プｏト
ン，ｓ），４．６８（ＩＨ，５位プロトン，ｔ，Ｊ＝４
舷），５，１８，５，３４（２日，，ｄ，Ｊ袋ｍ＝１４
位），７．５付近（斑，ベンゼン環，ｍ）、〔実施例
３〕 べニシラン酸１，１−ジオキシド（５−メチル一２−オ
キソー１，３−ジオキソレンー４ーイル）メチルェステ
ル（本発明の化合物Ａ）とアンピシリンよりなる錠剤：
アンピシリン・９日２０ ２５
０池化合物Ａ １２５ｍ
９ヒドロキシプロピルセルローズ １０の
９コーンスターチ ７
５の９ステアリン酸マグネシウム ５の９合
計 ４６５の９アンピシリン・＄
Ｌ○、化合物Ａ、コーンスターチを混合し、この混合物
をヒドロキシプロピルセルローズの水溶液とさらに練合
して常法に従って打錠用の顎粒を製造した。

次に得られた顎粒にステアリン酸マグネシウムを使用し
て常法に従って錠剤を製造した。〔実施例 ４〕 べニシラン酸１，１−ジオキシド（５−フェニル−２−
オキソー１，３ージオキソレン−４ーイル）メチルェス
テル（本発明の化合物Ｂ）とアモキシシリンによりなる
顎粒；アモキシシリン ２５
０タ化合物Ｂ １２５
の９ヒドロキシプロピルセルローズ ２０の
９結晶セルローズ ５０雌乳糖
４００の９コーン
スターチ １５５の９合
計 １０００のｏアモキシシリン
、化合物Ｂ、結晶セルローズ、乳糖、コーンスターチを
混合し、この混合物をヒドロキシプロピルセルローズの
水溶液と練合し、押出し造粒機を用いて顎粒を製造した
。

〔実施例 ５〕 べニシラン酸１，１−ジオキシド（５−メチル−２ーオ
キソ−１，３−ジオキソレン−４ーイル）メチルェステ
ル（化合物Ａ）の錠剤化合物Ａ
１２５雌ヒドロキシプロピルセルローズ
４の９コーンスターチ
２５の９ステアリン酸マグネシウム
２の９合 計 １５６柵上記物質を
用いて実施例３と同様にして錠剤を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメチル基またはフエニル基を表わす）で
   示されるペニシラン酸１，１−ジオキシドのエステル。 ２ 式（I）においてＲがメチル基である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ３ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるペニシラン酸１，１−ジオキシド又はその塩
   と式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメチル基またはフエニル基を表わし、Ｘ
   はハロゲン原子を表わす。 ）で示される化合物とを反応せしめることを特徴とする
   式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメチル基またはフエニル基を表わす）で
   示されるペニシラン酸１，１−ジオキシドのエステルの
   製造法。 ４ 式（III）の化合物においてＸが塩素原子または臭
   素原子である特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ５ 式（II）のペニシラン酸１，１−ジオキシドと式（
   III）の化合物を不活性有機溶媒中で塩基の存在下で反
   応せしめる特許請求の範囲第３項または第４項記載の製
   造法。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメチル基またはフエニル基を表す）で示
   される化合物を有効成分とするβ−ラクタマーゼ阻害剤
   。