JPS6034555B2 - １−アザキサントン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−アザキサントン誘導体の製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式（ｍ）〔式中、Ａ環は
ハロゲン原子またはアルキル基で置換されていてもよい
〕で示される化合物に置換ホルムァミドの存在下にシア
ン酢酸ハロゲニドを反応させることからなる一般式（ロ
）〔式中、Ａ環は前記と同意義を表わす〕で示される１
ーアザキサントン誘導体の製造法ならびにこのようにし
て得た一般式（０）で示される化合物を加水分解するこ
とにより一般式（１）〔式中、Ａ環は前記と同意菱を表
わす〕で示される１−アザキサン−３−カルボン酸誘導
体またはその他の製造法に関する。

本発明の方法によって得られる一般式（１）の化合物ま
たはその塩は抗アレルギー作用を有し、抗アレルギー剤
などの医薬として有用である。

前記各式中、Ａ環で示されるベンゼン環の置換基である
アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、ｔ−プチル、
ベンチル、ヘキシル基などの炭素数１〜６の直鎖、分枝
アルキル基があげられ、なかでも炭素数１〜４の低級ア
ルキル基が実用上好ましい。また、ハロゲン原子として
は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素があげられる。これら
のＡ環で示されるベンゼン環の置換数は１または２以上
、同一または異つてＡ環の任意の位置に置換していてよ
い。

本発明の一般式（Ｄ）の化合物は次の方法により製造す
ることができる。

即ち、一般式（ｍ）の化合物に置換ホルムァミドの存在
下に、シアン酢酸ハロゲニドを反応させることによって
製造される。反応に用いられるシアン酢酸ハロゲニドと
しては、シアン酢酸クロリド、シアン酢酸ブロマイド、
シアン酢酸ョーダィド、シアン酢酸フロラィドなどがあ
げられる。また反応に用いられる置換ホルムアミドとし
てはアルキル或いはアリルで置換されたホルムアミド、
たとえば、Ｎ，Ｎ．ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジフ。ロピルホルムアミ
ド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−メチル
−Ｎ−フエニルホルムアミド、Ｎ，Ｎージフエニルホル
ムアミドなどがあげられる。また本反応は置換ホルムア
ミド単独で反応溶媒に用いることもでき、或いは所望に
より本反応に障害とならない溶媒との混合溶媒中でみ実
施することができる。このような溶媒としては、一般に
有機溶媒が好ましく、たとえばベンゼン、トルェン、キ
シレン、石油エーテルなどの炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルヱーテルなどのエーテル類、クロロホルム
、ジク。メタン、ジクロルエタン、テトラクロルヱタン
などのハロゲン化された炭化水素類、酢酸エチル、酢酸
メチル、酢酸ブチルなどのェステル類、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシドなどがあげられる。一般式（０）の製
造に用いられるシアン酢酸ハロゲニドの使用量は、通常
一般式（ｍ）の原料化合物１モルに対し、実用上約１〜
１０モル程度である。反応温度、反応時間などのその他
の反応条件に特に制限はないが、約２０〜約１２０３０
程度で約３０分間〜２日間程度反応させるのが一般的で
ある。また、置換ホルムァミドの使用量は特に制限はな
いが、一般式（ｍ）の原料化合物１モルに対し、２モル
程度以上使用するのが一般的である。かくして製造され
た一般式（ロ）の化合物は、薬効を有する化合物製造の
ための中間体として有用である。次にかくして製造され
た一般式（ロ）の化合物を加水分解処理をして一般式（
１）の化合物を製造することができる。

本反応における加水分解は酸性、アルカリ性いずれでも
よいが、とりわけ酸性で行なうのが好ましく、たとえば
塩酸、硫酸、過塩素酸などの鉱酸、トリフロロ酢酸、ギ
酸、酢酸などの有機酸などが使用し得る。本反応は一般
に、水の存在下に有機酸と滋酸との混合液中で実施する
のが好ましい。反応温度、反応時間など、その他の反応
条件に特に制限はないが、５０〜１５０℃程度で約１時
間〜２日間程度反応させるのが一般的である。かくして
製造された一般式（１）の化合物は、たとえばエタノー
ルアミン、ジェタノールアミン、ｄク−メチルエフヱド
リン、１−（３，５一ジヒドロキシフエニル）一Ｌ−イ
ソプロピルアミノエタノール、イソフ。ロテレノール、
デキストロメトルフアン、ヘトラザン（ジエチルァミン
，トリェチルアミンなどの有機ァミン類あるいはたとえ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属の水酸化物あるいはアンモニアな！′と一般式（１）
の化合物とをたとえば両者を造ユの溶媒中で混合、加熱
するなど自体公知の方法で反応させることにより、一般
式（１）の化合物に対応する有機アミン塩、アルカリ金
属塩あるいはアンモニウム塩を得ることができる。かく
して製造される一般式（１）の化合物は抗アレルギー作
用を有し、たとえばアレルギー性端息、アレルギー性皮
フ炎、枯草熱などのアレルギー性疾患の予防、治療剤と
して有用である。一般式（１）の化合物をたとえば前記
のアレルギー疾患の予防、治療剤として用いる場合か、
成人投与量として通常約０．１〜５００の９／日程度を
錠剤、カプセル剤、散剤、水剤などとして経口投与する
ほか、注射剤、階霧吸入剤、軟膏剤などの適宜の剤型で
投与することができる。なお、本発明の原料化合物であ
る一般式（ｍ）合化合物は下記の方法によって製造する
ことができる。

すなわち、Ｊ．ＭＥｄ．Ｃｈｅｍ．２０，１４１（１９
７７）に開示された方法あるいはそれと同様の方法によ
って製造される一般式（Ｎ）〔式中、Ａ環は前記と同意
菱を表わす〕の化合物を、塩基の存在下に水と反応させ
ることにより、一般式（ｍ）で示される化合物が製造さ
れる。

反応に用いられる塩基としては有機ァミン類が、例えば
エチルアミン、ｎープロピルアミン，ｎーブチルアミン
、ベンジルアミン、アニリン等一級アミンやジメチルア
ミン、ジェチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルア
ミン、モルホリン、ピベリジン、ピロリジン等の二級ア
ミンや、トリェチルアミンのような三級アミン、イミダ
ゾール、２ーメチルアミダゾールのような異境環塩基や
、アンモニア水、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム
、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機の
塩基があげられる。これらの塩基は触媒量から大過剰ま
で使用することができ、特に制限はない。反応は一般に
水と混和する溶媒中で行うのが好ましく、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドや、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機
酸額や、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類があげられる。

反応温度、反応温度などその他の反応条件に特に制限は
ないが、約２０〜１００００程度で数分間〜３時間程度
反応させるのが一般的である。以下に、参考例および実
施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。参考例
１ モルホリン２の‘、ジメチルホルムアミド３の【、水１
０机上の涙液を６０００に加溢し、かきまぜあがら粉末
化した４−オキシ−４Ｈ−１ーベンゾピラン−３−カル
ボニトリル１．７１夕を５分間かかって添加した。

そのまま１時間加湿したのち、析出物をろ取し、水洗後
、酢酸から再結晶し、クロロホルムで洗族すると、２−
アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ペンゾピラン−３−カ
ルボキサアルデヒドの結晶１．３２夕が得られた。融点
２５２−２５５００（分解）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）６：１０．１９（ＩＨ，ｓ），９．６７
（Ｃａｌ．凪，ｂｒ，ｓ），８．１１（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ
＝２．８１Ｚ），７．９７−７．８０（３日，ｍ）元素
分析 Ｃ，虹７Ｎ０３として計算値：Ｃ，６３．４９：
日，３．７３：Ｎ，７．４１実験値：Ｃ，６３．５９；
日，３．４４；Ｎ，７．４５以下同様にして次の化合式
を得た。

２−アミノ−６−エチル−４−キキソ−４Ｈ−１−ペン
ゾピラン−３−カルボキサアルデヒド１．８２夕をジメ
チルホルムアミド１４０の‘にとかし、ついで、ジアノ
アセチルクロリド３．５夕を加え、６０ｏｏ、３時間、
かくはんしながら反応させたのち、減圧下溶媒を留去し
、残留物をシリカゲルラムクロマトに付し、クロロホル
ム熔出部より目的物を得た。

アセトニトリルより再結晶し、７−エチル−３ーシアノ
ー１−アザキサントン１．０３夕を得た。融点１８３〜
１８５００同様にして、以下の化合物を得た。

７ーメチル−３−シアノー１ーアザキサントン融点２４
０−２４２００（再結晶溶媒：エタノール），３ーシア
ノー１−アザキサントン 融点２２０一２２６℃（再結
晶溶媒：エタノール），７ーイソプロピル−３ーシァノ
−１−アザキサントン 融点２０６−２０５午Ｃ（再結
晶溶媒：エタノール），７−クロル−３−シアノ−１ー
アザキサントン 融点２８６−２８８つ０再結晶溶媒：
ジメチルホルムアミド），７，９ージメチル−３−シア
ノ−１−アザキサントン融点２５４−２５７℃再結晶溶
媒：アセトニトリル）。

７−ｔーブチル−３−シアノー１−アザキサントン 融
点２４７−２４９００再結晶溶媒：アセトニトＩＪル）
実施例 ２７ーイソプロピルー３−シアノー１−アザキ
サントン０．８７５９を５０％硫酸水溶液１０地、酢酸
ｌｏｗ‘とからなる混液中で、かくはんしながら１２０
ｑＣ、２時間反応する。

反応後、反応液に水を加え、析出する沈澱を炉取し、こ
れを水洗、乾燥した後、エタノールから再結晶、７−イ
ソプロピル−１ーアザキサントン−３−カルポン酸を０
．６２３タ得た。融点２５９−２６１００。同様にして
以下の化合物を得た。

１−アザキサントン−３ーカルボン酸、融点２６７−２
６９ｑｏ（再結晶溶媒：酢酸エチル），７−ェチル−１
ーアザキサントンー３−カルボン酸，融点２３８一２３
９ｑｏ（再結晶溶媒：ジメチルホルムアミド）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ環はハロゲン原子または炭素数１〜６のア
   ルキル基で置換されていてもよい〕で示される化合物に
   、置換ホルムアミドの存在下にシアン酢酸ハロゲニドを
   反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中、Ａ環は前記と同意義を表わす〕で示される３
   −シアノ−１−アザキサントン誘導体の製造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ環はハロゲン原子または炭素数１〜６のア
   ルキル基で置換されていてもよい〕で示される化合物に
   置換ホルムアミドの存在下にシアン酢酸ハロゲニドを反
   応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ環は前記と同意義を表わす〕で示される化
   合物とし、これを加水分解することを特徴とする一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ環は前
   記と同意義を表わす〕で示される１−アザキサントン−
   ３−カルボン酸誘導体の製造法。