JPS6038351A - 新規な医薬用化合物及びその調製 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理活性を有する化合物、中間体及びそれら
の製造方法に関する。

本発明の化合物は、式 （ただし、　Ｒ，、Ｒ２及びＲｓは、それぞれ独立にＨ
，ＯＨ，Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ４−ｃｏ及び）１０４ Ｐｙ　（Ｒ４ＨＣ，−Ｃ４アルキルである）から選ばれ
、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立にＨ，Ｃ，−Ｃ４アル
キル及び任意に置換されたフェニルから選ばれ％Ｒ７は
／−１の炭素原子を有し、フェニル又は置換されたフェ
ニル基で任意に置換されたアルキレン基であり、ｐはθ
又はｌであり、及び２は／Ｈ−テトラゾルー５−イル又
Ｈ−ＣＮ基である）を有するもの、及びそれらの塩であ
る。

式＋１）の化合物（ただし、２はテトラゾリルである）
は、薬理学的に活性であり、２が一〇Ｎであるそれら（
式（１）の化合物）は、該活性化合物の製造に供される
中間体である。

本発明に於て「Ｃ１−０４アルキル」の用語は、直鎖又
は分岐した炭化水素を言い、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔａｒ　ｔ−
ブチルを含む。

「ハロダン」の用語は、特に塩素、臭素又はフッ累をい
う。

「任意に置換されたフェニル」の用語は、例えハ１Ｐ４
１を換フェニル、又はＯＨ％ハロｒン、　Ｎｏ２、Ｃ１
−０４アルキル及びＣ，−Ｃ４ハロアルキルから選ばれ
た／−３置換基を有するフェニル基をいう。

「／−１の炭素原子を有するアルキレン基」の用語は、
−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−１−Ｃ（ＣＨ，）、−
１−Ｃ（ＣＨ５）（０２Ｈ５）−１−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）
−１−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＨ２−
１−ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＨ（ＣＨ，）−ｂ−ＣＨ（Ｃ２
Ｈ，）−ＣＨ２−１−（ＣＨ２）、−１−ＣＨ（ＣＨＩ
ｓ）−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｃ）ｌ（Ｃ）ｌ
、）−ＣＨ２−のような直鎖又は分岐したｃ、　−Ｃ４
基を含む。フェニル又は置換フェニル基で置換されたア
ルキレン基は、上記アルキレン基（ただし、Ｈ原子のｌ
又はそれ以上がフェニル又は置換されたフェニル基（先
に定義したような）により置き換えられている）を示す
。

化合物の好ましいグループは式 （ただし、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ　ｎ　／　〜３
　）及びＲ及びＲ６はともに水素である。）のものであ
る。

最も好１しくは、Ｒ４はＣＨ，−Ｃｏ−、Ｒ２は−ＯＨ
及びＲ３はプロピルである。

本発明の好曾しい化合物は、 ／−（ユーヒドロキシ−。３−ニア′ロビルーダー（４
−（／Ｈ−テトラゾルーＳ−イルメチル）フェニルメト
キシ〕フェニル）エタノン、７−［λ−ヒドロキシー３
−プロピルーグー（クー［３−（／Ｈ−テトラゾルーＳ
−イル）プロピル〕フェニルメトキシ）フェニル〕エタ
ノン、／−（−−ヒドロキシ−３−プロピル−グーＣ４
ｔ−（／Ｈ−テ）ラフルー５−イルチオメチル）フェニ
ルメトキシ〕フェニル）エタノン、／−（，２−ヒドロ
キシ−３−プロピル−４−［：、？−（／Ｈ−テトラゾ
ルー５−イルチオメチル）フェニルメトキシ〕フェニル
）エタノン、／−［：、２−ヒドロキシ−３−ｆロビル
ークー（グー〔コー（／Ｈ−テトラゾルーＳ−イルチオ
）エチル］フェニルメトキシ）フェニル〕エタノン。

ｌ−〔コーヒドロキシー３−プロピルークー（グー（：
、？−（／Ｈ−テトラゾルー５−イルチオ）プロピル〕
フェニルメトキシ）フェニル〕エタノンである。

飯も好ましい化合物は、 １−Ｃ２−ヒドロキシ−３−プロピル−ｐ−（弘−〔３
−（〕〕Ｈ−テトラゾルーＳ−イルグロビル〕フェニル
メトキシ）フェニル共タノン。

／＝Ｃ，！−ヒドロキシー３−プロピル−＋−（４１！
−（，２−（／Ｈ−テトラゾルー３−イルチオ）エチル
〕フェニルメトキシ）フェニル〕エタノンである。

本発明は、２が一〇Ｎである式（１１の化合物を。

好ましくはアンモニウムイオン供給源（ｓｏｕｒｃｅ）
の存在下で、アジドイオン供給源を反応させることから
なる％２がテトラゾリルである弐山の化合物を製造する
方法も提供する本のである。

好ましくは、該反応は、塩化アンモニウムのようなアン
モニウムハロゲン化物の存在下、アジ化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属アジ化物を用いて実施する。反δは、
不活性溶媒の存在下で実施することができる。

ｐがｌのとき、反応は、好ましくは、溶媒としてジオキ
サンの存在下、Ｉ、０〜９０℃の温度で実施する。ρが
θのとき、溶媒としてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
を用い、好ましい反応温度はｇＯ−１００℃である。

本発明の化合物の好適な塩は５例えばアルカリ金属水酸
化物のような鉱物塩基（ｍ１ｎｅｒａｌ　ｂａｓｅ）の
それら塩、特にカリウム又はナトリウム塩；又はアルカ
リ土類金属水酸化物のそれら塩、特にカルシウム塩；又
はアミンのような有機塩基のそれら塩である。

２がテトラシルである式（１）の化合物の好ましい塩は
、薬理的に許容しうるものである。

しかし、他の誘導体も、医薬最終生成物の調製、精製又
は特性ずけ（ｃｈａｒａｃｔｅｒｌｚａｔｌｏｎ　）　
において、中間体として有用である限シ、本発明に含ま
れる。

２が一〇Ｎである式（１）の中間体化合物は、式（ただ
し、Ｒ，−Ｒ，及びｐは前記したものである）の化合物
を、０〜５０℃の温度で、有機溶媒中で、アルカリ全域
シアン化物又はチオシアン酸塩と反応させることによっ
て、製造することができる。好ましくは、該反応は％溶
媒としてＤＭＳＯを使い、室温で行う。

式（２）の化合物は２式 の化合物を１式 の化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下、ｌＩθ−１２
０℃の範囲の温度で反応させることによって製造するこ
とができる。好ましい溶媒は、メチルエチルケトン（Ｍ
Ｅに）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）のよう
なケトンである。

式山の化合物を製造するための好ましい全部の工程を１
次の反応図式に示す。

式（１）の化合物Ｆｉ、　／又はそれ以上の不斉炭素原
子を有しうろことが理解できるであろう。従って、もし
Ｒ６及びＲ６が異方る基であれば、結合する炭素原子は
、光学的に活性になるであろう。同様に。

Ｒ７はｌ又はそれ以上の光学的に活性な炭素原子を含む
ことができ、従って、可能な鏡像異性体及びジアステレ
オマーのいくつかを生じ、その混合物は、常法によシ分
離することができる。

２がテトラゾリルである本発明の化合物は、薬理学的に
活性であ〕、次のような各種試験〔すなわちシルト（５
ｃｈｌｌｄ　）　、　／　９　ｌＩ７　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ
。

Ｐｈａｒｍ、　：ｌ　／　９７−　ｑ　０６の方法によ
る、ｌθｎｇ〜ＳＯμｇ　の濃度におけるギニア豚回腸
（ｌｌｕｅｍ）分節についての生体内試験（後で記載す
る実施例の薬理学的化合物は、ｌθ−５モル以下のＬＴ
Ｄ４　に対すルＩｃ５゜を示した）　：　０−０５　μ
ｇ　−５ｅθｍｙ　／　Ｋｐの静脈内投与レベルでのオ
ースチン（、Ａｕ５ｔｅｎ　）　とドランゼン（Ｄｒａ
ｎｚｅｎ　）　／　９クグＪ、　ＣｌＩｎ、　Ｉｎｖｅ
ｓｔ、５３　：　／　４りｑ−ｉｔｇｓの生体内ギニア
豚肺（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　）機能試験；及び２３〜．
２θθｍｙ　／　Ｋｐの投与での変形［ヘルクスハイマ
−（Ｈｅｒｘｈｅｌｍｅｒ　）　Ｊ試験］によって示さ
れるような、ロイコトリエン（１ｅｕｋｏｔｒｌｅｎｅ
　）拮抗物質である。

「ヘルクスハイマー」試験は、ギニア豚に引き起こされ
たアレルギー性の気管支痙彎 （ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍ　）　に基ずく本のであり
、それは、人における喘息性の（ａｓｔｈｍａｔｌｃ　
）発生に非常に似たものである。気管支痙景を引き起こ
すメゾイエター（ｍａｄｌａｔｏｒ　）　は、感作（５
ｅｎｓｌｔｌｚｅ　）された人の肺組織が抗原を投与（
ｃｈａｌｌｓＢａ　）されたときに放出されるそれらと
似ている。本発明の化合物に関して提供された変形した
試験において、動物は、抗原投与前３０分に、０．ｓｍ
ｙ／Ｋｔ（１，ｐ、　）　の投与量で、ヒスタミン拮抗
物質、メビラミンで前処理された。この変形は、ヒスタ
ミン効果をマスクし、ロイコトリエン効果をよｐ明らか
にする。

本発明の化合物は、よってロイコトリエンが関係する病
気の処置の治療用途を指向する。□これらは、ロイコト
リエンが気管支痙彎の原因となるメゾイエイタ−である
と考えられる肺の組織のアレルギー性の反応、例えば、
Ｉｋ夫肺（Ｆａｒｍθｒｓｌｕｎｇ　）　及びハト飼育
者肺（Ｐｌｇｅｏｎ　Ｆｏｎｃｌｅｒｓｌｕｎｇ　）　
のような、産業に関する喘息及び外因性喘息のようなア
レルギー性の肺の病気、及び他の炎症性の病気、例えば
、アレルギー性の皮膚病、異所性の及びアトピー性の湿
疹（ｅｃｚｅｍａ　）　、乾＠　（ｐｓｏｒｌａｓｌａ
　）　、接触過敏症（ｃｏｕｔａｃｔｈｙｐｅｒｓｅｎ
ｓｌｔｌｖｌｔｙ　）　及び血管神経症性のオエデマ（
０θｃｉｅｍａ　）、気管支炎、のう飽性線維症及びリ
ウマチ熱のような急性又は慢性の伝染性の病気に関する
ものを合む。

本発明の化合物は、遊離酸の形で、又は薬理学的に許容
される塩の形で投与することができる。

それらはさまざまな経路で、例えば経口で、直腸の経路
で、吸入物で５局所的に又は非経口的に、例えば注射で
投与され、一般的に医薬的な組成物の形で提供すること
ができる。そのような組成物は、本発明の一部分を形成
し、かつ医薬品技術分野において良く知られた方法でｐ
ＪＩ！！され、また通常、薬理学上許容しうる希釈剤又
はキャリアーと組合せた少なくともＬＯの活性化合物か
らなる。

本発明の組成物を作るときＫは、活性成分を。

通常、キャリアーと混合し、又はキャリアーで希釈し、
及び／又は、例えばカプセル、小さな袋（５ａｃｈｅｔ
　ｋ紙又は他の容器の形のキャリアーに包む。キャリア
ーが希釈剤として動く場合には、それは固体、半固体、
又は液体物質（活性成分のためのビヒクル、賦形剤又は
媒介として行動する）とすることができる。従って、組
成物は、錠剤、トローチ剤、小さな袋（５ａｃｈｅｔ　
）、カシェ剤、エリキシル剤％懸濁剤、エアゾル剤（固
体として、又は液状媒体で）、軟膏剤（例えばｌＯ重ｔ
％の活性化合物を含む）、軟又は硬ゼラチンカプセル、
坐剤、注射液及び懸濁剤及び滅菌包装粉末の形とするこ
とができる。吸入による投与のための特別な形は、エア
ゾル剤、アトマイザ−及び蒸発器を含む。

好ましいキャリアーの例は、ラクトース、デキストロー
ス、サッカロース、ソルビトール、マニトール、澱粉、
アラビアゴム（ｇｕｍ　ａｃａｃｌａ　）、リン酸カル
シウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、
シロップ、メチルセルロース、メグ−ルー及びゾロぎル
ーヒドロキシ安息香酸塩、メルク、ステアリン酸マグネ
シウム及び鉱油である。

本発明の組成物は、この技術分野において良く知られて
いるように、す早く供給できるように作ることができ、
又は患者に投与の後、活性成分の放出を維持又は遅らせ
ることができる。

本発明に於て組成物を単位投与形態として作る場合、各
単位投与形態は％３Ｑ／！；００報又は２５　Ｑ　〜２
００〜９のようなＩＯｍｙ　〜ＩＩを含むことが好まし
い。

「単位投与形態」の用語は２人である患者又は動物のた
めの単位投与量として適当な物理的に別々な単位を示し
、各単位は、所望の治療効果を生ずるように計算された
活性物質のあらかじめ決められｉ址を、必要な薬理学的
なキャリアーとともに含むものである。

活性化合物は、広い投与量の範囲で有効であり、例えば
７日の投与量は、普通は、０．５〜３００Ｉｆ　／　Ｋ
ｇの範囲に含まれ、より普通には、５−／θＯｓＩ？／
に２の範囲に含まれる。しかし、投与量は、相応する状
況（処理する条件を含む）、投与する化合物の選択、投
与の選択された経路を考慮に入れて、医師によって決め
られ、従って上記投与量範囲は、本発明の範囲を限定す
ることを意図するものではない。

以下、次の実施例により本発明の詳細な説明する。

エタノン ／−（２，４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エ
タノン（ｌθ、０１８０．０５１モル）の乾燥メチルエ
ルケトン（ｌθ０ａｔ）の溶液に、乾燥した無水炭酸ナ
トリウム（，２’７９：５当量（ｍｏｔｅｑ　））及び
ヨウ化ナトリウム（θ、５９）を加えた。攪拌した懸濁
液に、次いでα、α′−ジブロモーｐ−キシレン＜ｉ３
．ｓｔｔ　’、ｏ、ｏｓｉモル）を加え、該懸濁液を還
流しながら、静かに。

５時間加熱した。冷えた懸濁液を減圧下で蒸留し、残留
物を水に溶解し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。

有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（ＪＮ）、次いで
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し％濾過し、減圧下
で乾燥するまで蒸留し、黄色の固体を得た。該固体をエ
ーテル（，２θ０１１ｔ）と１時間攪拌し、一つの置換
基を有する不純物を除去するために濾過した。濾過物を
減圧下で蒸留し、黄色の固体が残った。該固体をジクロ
ロメタンを用いてＵ３０ソルブシル（５ｏｒｂｓｌｌ　
）　力５　ムでクロマトグラフして、白い固体を得た。

エタノールから再結晶した。融点ｑｇ−ｑｑ℃。

実施例コ １−＜２．’ｌ−ジヒドロキシー３−プロピルフェニル
）エタノン＜ｉｏ、ｏｐ；０．０３１モル）を含む乾燥
メチルエチルケトン（１０θａｔ　）の溶液に％乾燥し
た無水炭酸ナトリウム（コク９；Ｓ当量）及びヨウ化ナ
トリウム（Ｏ，、ｔ＃）を加えた。攪拌した懸濁液に、
クー（コープロモエチル）フェニルメチルブロマイド（
／　１１．２９　：　０．（Ｂ１モル）（文献Ｋｊシ調
製）を加え、該懸濁液を還流しながら、靜かに一晩加熱
した。冷えた懸濁液を減圧下で蒸留し、残留物を水中に
取り、ジクロロメタン（×２）で抽出した。有機抽出物
は、水酸化ナトリウム水溶液（、！Ｎ）％次いで水で洗
い。

硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留し、
黄色い油を得た。核油をジクロロメタンを用いてＵ３０
ソルブシルカラムでクロマトグラフして、薄い黄色の油
を得、それをそのまま放置し、白い結晶性の固体に結晶
化した。エタノールから再結晶した。融点６６−７θ℃
。

実施例３−ｓ 実施例１１コと同様に。

１−Ｃ２−ヒドロキシ−３−プロピルーダ−（コーブロ
モメチルフェニルメトキシ）フェニル〕エタノン、融点
１３クー１３９℃（ＥｉＯＨ）／−［，２−ヒドロキシ
−３−プロピルーダ−（３−ブロモメチルフェニルメト
キシ）フェニル］エタノン、融点／３！−１３１，℃（
Ｅｔｏｍ）　ｈ及びＩ−（−一ヒドロキシー３−ｆロピ
ルークー（”−（３−ブロモプロピル）フェニルメトキ
シ〕フェニル）エタノン、融点Ａ　Ａ　−Ａ　ｇ　’Ｃ
（ＥｔＯＨ）、を調製した。

実施例６ エタノン ／−（，２−ヒドロキシ−３−プロピル−＋−Ｂ−ブロ
モメチルフェニルメトキシ）フェニル〕エタノン（り、
２１１：０．０−モル）及びシアン化カリウム（Ｊ、Ｓ
ｌｉ：θ、ｏｌＩモル）を乾燥ジメチルスルホキシド（
ＡＯａｇ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。該溶液を
攪拌しながら水に注ぎ。

濾過し、クリーム色の固体を得、それを６θ℃。

減圧下で乾燥した。エタノールから再結晶し、簿クリー
ム色の結晶性の固体（融点ｑ　ｓ　−？　Ａ　”Ｃ）を
得た。

実施例クーｌθ 実施例６と同様に、 ／−Ｃ２−ヒドロキシ−３−プロピル−グー（３−シア
ノメチルフェニルメトキシ）フェニル〕エタノン、融点
／／’ｌ−１１４℃（ＥｔＯＨ）　。

／−（ツーヒドロキシ−３−−ｆ’ロピルーダ−（２−
シアンメチルフェニルメトキシ）フェニル〕エタノン、
融点１！；７−／！ｒ９℃（ＥｔＯＨ）、／−（ユーヒ
ドロキシ−３−プロピル−ｑ−Ｃ４１−（２−シアノエ
チル）フェニルメトキシ〕フェニル）エタノン、融点／
２θ−／２．３℃（ＥｔＯＨ）、及び ｌ−（ユーヒドロキシ−３−グロピルーダーＣｌ１−（
３−シ了ノグロビル）フェニルメトキシ〕フェニル）エ
タノン、融点３　’７−３　ｇ℃（ＥｔＯＨ）、を調製
した。

実施例／／ ／−［Ｊ−ヒドロキシ−３−ゾロぎルーダー（＋−７”
ロモメチルフェニルメトキシ）フエ＝ル〕エタノン（Ａ
、’ｌ−９：０．０１７モル）及びチオシアン酸カリウ
ム（３゜３９　：　０　、０．３弘モル）を、乾燥ジメ
チルスルホキサイド（ＡＯｍｔ）に溶解し、室温でダ時
間攪拌した。該溶液を水に注ぎ。

攪拌し、濾過し、白色の固体を得た。それを６θ°Ｑ減
圧下で乾燥した。エタノールから再結晶し、白色の結晶
性固体（融点／ｌθ−１ｌ１℃）を得た。

実施例１２−／、Ｓ− 実施例／ｌと同様に、 ／−［，２−ヒドロキシ−３−プロピル−ｐ−（３−チ
オシアノメチルフェニルメトキシ）フェニル〕エタノン
、融点ｇ７−ｇｇ”ｃ　ＣＥｔｏＨ）。

／−［２−ヒドロキシ−３−７’ロピルーグ−（２−チ
オシアノメチルフェニルメトキシ）フェニル〕エタノン
、融点／／ｇ−／２θ”Ｃ（ＥｔＯｌ−１）　。

ｌ−１２−ヒドロキシ−３−プロピルーダ−Ｃ’１−（
２−チオシアノエチル）フェニルメトキシ〕フェニル）
エタノン、　融ａｇクーｇ９℃（ＥｔｏＨ）、及び ／−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−クーＣ’ｌ−（
３−チオシアノエチル）フェニルメトキシ〕フェニル）
エタノンｓ　Ｍ　点５３−５　ｊ　’Ｃ（ＥｔＯＨ）、 を調製した。

実１目殊１」ユ ／−（ユーヒドロキシ−３−プロピル−ター（ｌｌｔ−
シアノメチルフェニルメトキシ）フェニル〕エタノン（
り、、ｘｓｔｔ；ｏ、０１３モル）を、乾燥ジメチルホ
ルムアミドＣ７Ｃ７０ｔｕに溶解し、そｔｌ［、アジ化
す）　リウム（、？　、　１１．２１　：０．Ｏｓ、２
モル）及び塩化アンモニウム（／、４＃：０．θ、２６
モル）を加えた。得られた懸濁液を、キャピラリーエア
ー凝縮器（ｃａｐＨ１ａｒｙ　ａｉｒ　ｃｏｎｄｅｎｓ
ｅｒ　）の下で、攪拌しなから７００℃で２０時間加熱
した。

冷えたＭ濁液を攪拌しながら水に注ぎ、酸性化し、濾過
し、薄茶色の固体を得た。該固体を水酸化ナトリウム水
溶液（ＪＮ　）に取り、クロロホルムで洗い、冷却及び
攪拌しながら濃塩酸で酸性化し。

濾過し、薄茶色の固体を得た。メタノールから再結晶し
、栗毛色の結晶性固体（融点／ｇ’ｌ−／ざり℃）を得
た。

実施例１クーコθ 実施例１６と同様に、 ／−（２−ヒドロキシ−３−ゾロビルーグー［，２−（
／Ｈ−テトラゾルーＳ−イルメチル）フェニルメトキシ
〕フェニル）エタノン、融点コθ−２−２０’ｌ　”Ｃ
（ＭｅＯＨ）　。

／−［、！−ヒドロキシー３−プロピルー＋−（３−（
／Ｈ−テトラゾルーＳ−イルメチル）フェニルメトキシ
〕フェニル）エタノン、融点／７０−１７３℃（ＭｅＯ
Ｈ）、 ／−〔λ−ヒドロキシー３−プロピルーｇ−（グー〔コ
ー（／Ｈ−テトラゾルー３−イル）エチル〕フェニルメ
トギシ）フェニル〕エタノン。

融点コθコーλθグ”Ｃ（ＭｅＯＨ）、及びｌ−〔ツー
ヒドロキシ−３−プロピル−クー（クー［３−（／Ｈ−
テトラゾルーＳ−イル〕プロピル〕フェニルメトキシ）
フェニル〕エタノン、融点／　３１＝　−／　３　ｇ　
’Ｃ（ＭａＯＨ）、を調製した。

実施例コｌ ／−Ｃコーヒドロキシ−３−プロピル−１−（クーチオ
シアノメチルフェニルメトキシ）フェニル〕エタノン（
ｂ、ｏｐ；０．０７７モル）をジオキサン；水（ｇθ：
２θ：／θ０ｒｅ）に溶解し、それにアジ化ナトリウム
（’１．１Ｉｌｌ：０．０６ｇモル）及び塩化アンモニ
ウム（／　、　ｇ　ＩＩ：　０．０３１／−モル）を加
えた。得られた溶液をｇ９℃でｌＩｒ時間加熱し、冷却
し、水に注いだ。得られた溶液を濃塩酸で酸性化し、濾
過し、水で洗浄し、クリーム色の結晶性固体（融点／１
，０−／ｌ、ＩＣ）を得た。

実施例２２−コＳ 実施例コｌと同様に、 ／−にｌ−ヒドロキシ−３−プロピル−＋−［Ｊ−（／
Ｈ−テトラゾルー５−イルチオメチル）フェニルメトキ
シ〕フェニル）エタノン、融点／１ｌｌ−／’７１．℃
（ＭｅＯＨ）、ｌ−（ツーヒドロキシ−３−プロピル−
グー［、？−（／Ｈ−テトラゾルーＳ−イルチオメチル
）フェニルメトキシ］フェニル）エタノン、融点／　’
Ｉ　Ａ−／　’Ｉ　ｇ　℃（ＭｅＯＨ）　ｂ／−Ｃ２−
ヒドロキシ−３−プロピル−＋−（グー〔コー（／Ｈ−
テトラゾルーＳ−イルチオ）エチル〕フェニルメトキシ
）フェニル〕エタノン。

融点／　ｔ　３−　／　ｔ　ｇ　’Ｃ（ＭｅＯＨ）、及
び／−（，２−ヒドロキシ−３−プロピル−グー（弘−
［３−（／Ｈ−テトラゾルー５−イルチオ）ゾロビル〕
フェニルメトキシ）フェニル〕エタノン、融点／　／　
９−　／　２　／　”Ｃ，（ＭｅＯＨ）、を調製した。

実施例、２６　（錠剤） 活性成分　ｉｏｏｍｙ 徴結晶性セルロース　、２０θ胃ｇ Ｉリビニルピロリドン　３０鳳ｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉　３０ｍｇステアリン
酸マグネシウム　Ｓａｇ 活性成分と微結晶性セルロースを混合し、ポリビニルピ
ロリドン水溶液とで−かた塘りにした。

該−かたまりを、フィルター（ｓｃｒｅｅｎ　）を通し
て押し出し、乾燥し、ある大きさにした。ナトリウムカ
ルがキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを混
合した後、該細粒を適当な錠剤機で圧縮した。

実施例２７　（カプセル剤） 活性成分　Ｓθ舅ｇ 流動性デンプ：／　（Ｓｔａｒｃｈ　ｆｌｏｗａｂｌｅ
）　２００８９シリコ一ン流体　１ｍｇ デンプンの一部をシリコン流体と混合した。この混合物
に、活性成分及び残シのデンプンを加えた。混合の後、
該粉末を固いゼラチンカプセルに満たした。

実施例２ｇ　（エアゾル剤） 活性成分　ｉｏ哩 エタノール　ＳＯ属ｇ ジクロロゾフルオロメタン（プロペラント／２）　１．
！；ｇｗｉジクロロテトラフルオロエタン（プロペラン
ト１ｉｑ）　２ざコ属ｇ活性成分をエタノール中に溶解
した。濃縮物を吸入剤エアゾル用の押出しアルミニウム
カンの中に満たした。該カンをプロペラント／２で処理
し。

適当な計量投与パルプで封をした。−回の作動画シに吐
き出される生成物の体積はｓｏ又はＩＯ０μｌであシ、
θ、　、！；　−／　ｍｙ活性成分に相当した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 （ただし、８１％Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立ＫＨ，
   ＯＨ，Ｃ−Ｃアルキル、Ｒ４−Ｃｏ及び４ ハロゲノ（Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである）から選ば
   れ、Ｒ５及びＲ６Ｆｉ、、それぞれ独立にＨ２Ｏ２−０
   ４アルキル及び必要によ多置換されたフェニルから選ば
   れ、Ｒ７は、／〜弘の炭素原子を有し、置換又は非置換
   フェニル基を必要により含むアルキレンでありｂ　ｐ　
   ＦｉＯ又ｉ／であり。 及びＺｌｑ／　Ｈ−テトラゾルー５−イル又Ｂ　−ＣＮ
   基である。） 化合物及びそれらの塩である。 ＋２Ｊ　Ｒ，が−（ＣＨ２）。−１及びｎが１１λ又は
   ３である特許請求の範囲第ｔ１１項記載の化合物。 （３１Ｒ，がＣＨ３−Ｃｏ−である特許請求の範囲第１
   １１項又は第（２１項記載の化合物。 ＋４１　Ｒ２及びＲ５の１つが３−ＯＨ基であり、他の
   １つがコの位置のメチル、エチル又はプロピルである特
   許請求の範囲第ｉｌ＋項〜糖（３）項のいずれか一項に
   記載の化合物。 （５１０原子に結合する置換フェニル部分がニープロビ
   ルー３−ヒドロキシ−ｑ−アセチルフェニル−７−イル
   である特許請求の範囲第（４１項記載の化合物。 （６）ｚがテトラゾリルである特許請求の範囲第１ＩＩ
   項〜第（５）項のいずれか一項に記載の化合物。 ＋７１／−［λ−ヒドロキシー３−プロピルーグー（ｌ
   ｌ−Ｃ３−（／Ｈ−テトラゾルーＳ−イル）プロピル〕
   フェニルメトキシ１フェニル］エタノン、又は１−ｃｔ
   −ヒドロキシ−３−プロピルーダ−（ｑ−〔ニー（／Ｈ
   −テトラゾルーＳ−イルチオ）エチル〕フェニルメトキ
   シ）フエニル〕エタノンである。特許請求の範囲第（６
   １項記載の化合物。 （８）ｚが一〇Ｎである式（１）の化合物をアジドイオ
   ン供給源と、好ましくはアンモニウムイオン供給源の存
   在下で反応させることからなる、特許請求の範囲第（１
   １項に定義したと同様の、２がチアゾリンである式（Ｉ
   ）の化合物の製造方法。 ＋９１７／モニウムハロダン化物の存在下、アルカリ金
   属アジ化物を用いて反応を特徴する特許請求の範囲第（
   ８１項記載の製造方法。 ＋１１　９がｌであり、及び反応をジオキサン中。 ６０〜９０℃の温度範囲で実施する。特許請求の範囲第
   （９）項記載の製造方法。 ａｌｌ　ｐがθであり、及び反応をジメチルホルムアミ
   ド中％ｇｏ−ｉｏθ℃の温度範囲で実施する。 特許請求の範囲第（９）項記載の製造方法。 ０式 の化合物を２式 （ただし、Ｒ，７Ｒ，は特許請求の範囲第（１）項に定
   義したものである）とを、有機溶媒中、塩基の存在下、
   　ｔｉ、ｏ−ｉ２θ℃の範囲の温度で反らさせ、得られ
   た化合物をアルカリ金属シアン化物又はチオシアン酸塩
   と反応させることからなる。特許請求の範囲第（８）項
   に定義したと同様の、２が一〇Ｎである式（１）の化合
   物の製造方法。 （１３薬理上許容できる希釈剤又はキャリアーを伴った
   、２がテトラゾリルである式（１）の化合物力瓢らなる
   医薬用組成物。 ０　この明細書に記述した。特に実施例に示す式％式％ ＋ＩＳ　この明細書に記述した、特に実施例に示す式（
   １）の化合物の製造方法。