JPS6038394A - （８ｓ）‐８‐フルオルエリスロマイシンの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗バクテリヤ剤として有用な一般式ｅ有す、
６　（８Ｓ）−８−フルオルエリスロマイシン、即ち Ｒ，Ｒ２ （８，５）−８−フルオルエリ　ＯＥ　ＣＤ。

クロマイシンＡ： （８，５）−８−フルオルエリ　１１　ＣＭ３スロクロ
シンＢ： （ｓ、５）−ｓ−フルオルエリ　Ｏｆｆ　Ｈクロマイシ
ンＣ： （８５）−８−フルオルエリ　ＨＥ スクロイシンＤ： を表ワす（８Ｓ）−８−フルオルエリスロマイシンの合
成法に関する。

本マクロリド（ｍαｃｒｏｌイｄｅ）　抗生物ｌｌｆは
ヨーロッパ特許出願用８２２００１９．６号及び同第８
２２０１４７６．７号にすでに記述されている。最初の
特許出願では、Ｓ、エリスラエウス（Ｅｒｙｔｈｒａｅ
ｕｓ　）種のブロックされた突然変異体及びモノ弗素化
基質を用いることに基づく做生物学的製造法が開示され
ている。たとえば（８Ｓ）−８−フルオルエリクロノリ
ドＡＣ（８Ｓ）−ｓ−ｆｌｗｏｒｏｅｒｙｔｈｙｒｏｎ
ｏｌｉｄｇ　Ａ　）から出発して、（８Ｓ）−８−フル
オルエリスロマイシンＡの他Ｋ、　（８，５）−８−フ
ルオルエリスロマイシンＣが約５０ｔＩｂ生成する。し
かし各抗生物質の最終的な収率は相対的に低い。そのよ
うな反応は次のスキーム１で表わされる： 　５− スキーム１ Ｒ＝ＣＨ，（８Ｓ）−８−フルオルエリスロマイシンＡ
Ｒ＝Ｈ（８，５）−８−フルオルエリスロマイシンＣ上
述の第２のヨーロツノぞ特許出願では、本主題の抗生物
質の合成法が開示され且つ特許請求されている。（３５
）−８−フルオルエリスロマイシンＡを特に参照すると
、次のスキーム（■）がそのような合成法を例示する： このよう々合成法によると、エノール−エーテル官能基
（２）をエリスロマイシンＡ（１）の分子内に生成させ
、続いてｆ　７　サミン（ｄｇｓｏｓａｍｉｎｅ　）の
Ｎ−ツメチル基をＮ−オキシド（３）として保睡して弗
素化中における基本的彦糖の部分的々又は全体のＮ−説
メチル化を避ける、次いで（３）をトリフルオルメチル
ハイポフルオライド又は／ンークロリルフルオライドで
弗素化し、続いて水素化分解して（８，５）−８−フル
オルエリスロマイシン、（（５）ｅ得る。実際第２の時
計出願の開示に従って操作することによシ、エリスロマ
イシンＡは４つの連続工程（スキームｎ）：エリスロマ
イシンＡ　（１）→８．９−アンヒドロエリスロマイシ
ンＡ６，９−ヘミケタール→８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ６，９−へミグタールＮ−オキシド（３）
→（８Ｓ）−８−フルオルエリスロマイシンＡＮ−オキ
シド→（８Ｓ）−８−フルオルエリクロマイシンノ（（
５）において、約３５係の収率で（８Ｓ）−８−フルオ
ルエリスロマイシンＡに転化サレる。

−上述の第２の特許山軸の方法は、別法（明ａｌ書では
ルートｂとして示される）として化合物（２）の弗素化
も童図している。これはデソサミ／の部分的な脱メチル
化を伴なうが、続いて基本的な糖のＮ−ジメチル基を元
に戻すためにメチル化する。

この具体例に対して、フルオロキシｉＲ−フルオルアル
カン、特にフルオロキシトリフルオルメタン、或いはパ
ークロリルフルオライドの使用が親邂子的弗禦を発生し
うる試剤として予測しうる。

上述のヨーロッパ特許出願第８２００１４７ａ７号にお
いて、そのような合成工程（ルートｂ）がフルオロキシ
トリフルオルメタンの場合に、実際的力粕果においてよ
り明確に確認されるかどうかを例示する実施例も報告さ
れている。これによれは、他のルートにおけるパークロ
リルフルオライドの類似の挙動に基づいて、ルートｂに
対してもパークロリルフルオライドを用いる合成がフル
オロキシトリフルオルメタンに見出される同一の工程に
従うであろうということが適切に推定される。

化学的合成の簡単化及び／又は収率の増加は、工業的一
点から、特に抗生物質の場合に実質的な量で行なわねば
ならない製造の点から非常に望ましい目的であることが
明白である。

今回鷺くことに、パークロリルフルオライドは上述のヨ
ーロッパ特許出願で考慮された他の弗素化剤を用いる経
験から予想でき々い異なった挙動を示すことが発見され
た。これは不発明の主題である。

従って本発明によると、８．９−アンヒドロエリスロマ
イシン６．９−ヘミ’ｉ　Ｉ’　−ルｋ、Ａ−クロリル
フルオライドを弗素化剤とする弗素化によ−ｌ　〇　一 つテ対応スる（８Ｓ１−８−フルオルエリスロマイシン
に直接転化することを特徴とする（８Ｓ）−８−フルオ
ルエリスロマイシンの合成法が提供される。

換言すると、本発明の方法は、ヨーロッパ特許出願第８
２２０１４７６．７号において予想される如くデソサイ
ンのＮ−ジメチル基を弗素化中に保護する必要がなく、
また続いてメチル化水素化工程を行なう必要がなく、エ
リスロマイシン（又はソノ誘導体８　、９−アンヒドロ
エリスロマイシン６．９−へミケタール）を直接（８Ｓ
）−８−フルオルエリスロマイシンに転化することを可
能にする。

本発明の他の重要な特徴は、　（８Ｓ）−８−フルオル
エリスロマイシンの最終的な収率が少くとも７０チの値
まで、時には１００チにも増大するということにある。

ここにパーセントは重量基準である。

本発明の方法は次のスキーム（■）で例示される：室温
で２時間氷酢酸に溶解したエリスロマイシン、４（ｘ）
ｉｆ容易Ｋ　ｓ　、　９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ６，９−へミケタール（２）に転化される。この酢酸
溶液を３２％ＫＯＨ溶液でｐ　Ｈ４，２に調節し、次い
で水−テトラヒドロフランで希釈する。

弗素化ガス、パークロリルフルオライドヲ、出発生成物
（２）　（ｇ　、　９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６．９−ヘミケタール）が消失するまで反応混合物中に
バブリングし、或いは「接触」によってゆつくシと吸収
させる。反応溶媒には、テトラヒドロフランの他にピリ
ジン、ジオキサン及びこれらの混合物も意図される。酢
酸溶液を水−ピリジン（酢酸と等しい容量）で希釈する
場合には、ｐＨを４．２に調節するために３２チＫＯＨ
饅液を用いることは必要ない。反応混合物中の水の存在
は、（８，５）−８−フルオルエリスロマイシンＡ　（
３）　ヲ高最終収率で得るのに不可欠である。反応は低
温、好１しくは±５℃の範囲で及びｐＨ４〜７で行なう
ことが好ましい。

次の実施例は本発明を例示するが、これを制限する意味
を有さない。

実施例１ 容量３１のガラス反応器において、エリクロマイシ／Ａ
　（分子ｆｔ７ａａ９２）ｔｏｏｒ　（ｏ、ｘ３６モル
）を氷酢酸４００ｍ７！に２０℃で溶解した。

この耐液を、ＪＩｐＬＣ（＾速液体クロマトグラフィー
）で反応を監視しつつ上記温度に２時曲放置した。ｌ反
応が完結した時、温度を２０℃に保ち乍ら３２％ＫＯＨ
（約２５０ｍｆ４）でｐＨを４．３に補正した。次いで
水（４００ｍｆ、）及びパーオキサイドを含まないテト
ラヒドロフラン（１０００ｄｌを添加した。

この溶液を０℃まで冷却し、パークロリルフルオライド
（２１，４Ｆ、０．２０９モルに相当）を気体スパージ
ャ−（ｓｐａｒｇｔｔｒ　）からゆっくり添加しはじめ
た。反応混合物を０℃に維持し、反応をＨＰ、ＬＣで監
視した。この反応は約１時間で終る筈である。逆の場合
にはｉＲ−クロリルフルオライドを更に０℃でゆつくシ
添加した。反応器の温度を再び２０℃にもってい酉、窒
素を吹き込んで過剰のノ臂−クロリルクロライドを除去
した。温度を２０℃に保ち乍ら、ｐＨを３２％ＫＯＨ（
約９５０−）で７．２に調節し、反応混合物を、２００
０ゴの容量が達成されるまで、最高温匿４０℃において
真空下に濃縮した。

次いでｐＨ′ｔｌ−３２チＫＯＪＩ　（約２０ｄ）で９
にもっていき、塩化メチレン２０００ａ＋／を反応混合
物に除却した。これを１５分間激しく覚拌し、次いで相
を傾斜した。有機相を分離し、ＮａＣｔの飽和耐液で洗
浄した。水性相を塩化メチレン（２０００ｍＸ　２）で
更に２回抽出し、これらの有機相−１５− も上述のＮａＣ１の飽和溶液で洗浄した。この３つの塩
化メチレン抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。ｒｉｊｉ後、有機相を５０℃の最高温度で真空
下に濃縮した。無水エタノール（１０００！ｎ１．）を
添加し、４００ゴまで濃縮しつづけ、この操作を更に２
回繰返した。−晩０℃で放置し′＃：、後、生成物を真
空下に濾過し、無水エタノールの少容量で洗浄した。５
０℃、真空下に一定重量になるまで乾燥した時、次の分
析データを有する生成物が６３．３Ｆ得ら扛た。

融点１８４−５°Ｃ （ａ　）’、；−５ａｓｏ　（Ｃ＝１、メタノール中）
ＵＶ　（メタノール）　２８６　ｎｍ（ｇ　１０．９１
ＪＲ（ＫＢｒ）３５２０．３４８０　（肩）、３２５０
　（ブロード）、１７３５．１７２０．１４６０．１４
２５．１４００．１３８０．１３４５．１３３０．１３
０５．１２８０．１１９０、Ｉ　１−１６− ７０．１１２０．１０９０．１０７５．１０５５．１０
３０、１０１５、１００５．９８０．９６０（肩）、９
３５．８９０．８７０．８５５．８３５．８００ｃ１ｎ
−’　。

元素分析：　Ｃ５ｔＥ’ａｓＦＮＯ＋ｓＭｉ’＃：ｉ＋
ｏ、　（％）　：　Ｃ５９，１０；Ｈ８，８５７Ｆ２．
５２　；Ｎ１．８６分析値Ｃ％）：Ｃ５Ｂ、９８１Ｈ９
，０６７ＦＺ６２　；Ａ’１．９２母液ケ洗浄水と一緒
に真空下に４縮して２回目の生成物を得た。これは１回
目のものエリ純匪は低かったが、無水エタノールからの
再結晶によって１回目のものと同一の純度まで足性的に
改良できた。

２回目の生成物（６，７＆）を塩化メチレン（先の１ｒ
Ｒ絹から回収）約２０ｍ７！に鼎解し、無水エタノール
（光の濃縮から回収、３Ｘ５０ｍ７りと共に３回共沸さ
せた。０℃で夜通し放置した後、混合物を真空下に洲過
した。次いでこれを少量の無水エタノールで洗浄し、５
０℃、真空下に一定重団になるまで乾燥した（ｓ、４ｒ
）。得られた生成物の分析データは１回目のものに対し
て示したものと同様であった。

実施例２ １ｏｏｏｚのステンレス鋼製の反応器において、エリス
ロマイシンＡ２０に？＜２’１．２５モル）を氷酢酸８
Ｏｔに２０℃で酌解した。反応をＨｐＬＣで監視しつつ
、溶液を室温で２時間放置した。反応が完了した時、反
応混合物のｐＨｋ、温度を２０℃に保ち乍ら３２％ＫＯ
Ｈ（約５０ｔ）で４，３に調節した。水８０を及びテト
ラヒドロフラン（／クーオキザイドを含まないもの）２
００ｔを添加し、次いでこの溶液を０℃まで冷却し、２
１０ｍ５ＨＵの内部圧力が達成されるまで反応器を減圧
にした。次いで反応器が再び大気圧になる１でパークロ
リルフルオライドをバグリングすることによって添加し
はじめた。反応が進行−４゛るにつれて、気相ノパーク
ロリルフルオライドの圧力は減少し、圧力が約５２５ｍ
ｍＨ（１まで低下した時に更ガるパークロリルフルオラ
イドを、大気圧が回復されるまで添刈１した。次いで気
相の圧力が約２１０ｒｒｒｍＨｇに減少する壕で反応′
＃、合１勿ン０℃に維持した。

反応なりＰＬＣで監視した。これは２８．３０モルの消
費を伴なって約２０時間以内に完了する筈である。反応
が不完全な場合には、更なるｉｊ−クロリルフルオライ
ドを０℃で添加した。

残存するパークロリルフルオライドを除去するために、
窒素を反応器に１時間吹き込んだ。次いで温度を２０℃
にし、３２チＫＯＨ（約１９０１）でｐＨを７．２に調
節した。混合物を、４００ｔの容量と力るまで、４０℃
の最高温度において真空下にａ縮した。次いでｐＥを３
２％ＫＯＨで９に調節した。

−１９＝ この反応混合−に塩化メチ１／／を咀に４００１添加１
−１次いで激１−＜侃拌１〜た後、相を傾斜した。

有機相を分離１−７、次いで更なる次の有機相の洗浄の
ために洗浄水を節約するように注意し々がらＮａＣ１の
飽和溶液で洗浄した。水性相を塩化メチレン（４００ｔ
Ｘ２）で更に２回抽出し、有機相を上述のＮａＣ１の飽
和溶液で洗浄した。

３つの併せた塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、沖過し、有憎相を８０ｔの容量となるまで５
０℃の最高温度において真空下に濃縮した。無水エタノ
ール２００ｔを添加し、次いでｓａｔの容量と々るまで
混合物を５０℃の最高温度において真空下に濃縮し、こ
れと同一の操作を更に２回繰返した。０℃で夜通し装置
した後、生成物を遠心分離にかけ、少量の無水のエタノ
ールで洗浄した。次いで生成物を５０℃、真空下に一定
の重量になるまで乾燥した。次の分析データー　２０− ヲ有スル（ｓ　Ｓ）　−８−フルオルエリスロマイシン
Ａ　１．３．４　Ｋｙを得た。

融点１８３−４℃ ［α］”、７−ｓａ２＠　ＣＣ＝ｌ、ｙ＃／−ル中）Ｕ
Ｖ　（メタ／−ル）２８６ｎｍ（ｇ’Ｊ、３）ＪＲ（、
ＫＢｒ）ａ　５２０．３４８０　（肩）、３２５０（ブ
ロード）、　１７３５、１７２０．　１４ｆ！０．１４
２５．１４００．１３８０．１３４５．１３３０．１３
０５．１２８０．１１．９０．１１７０　１１２０　１
０９０　１０７５　１０５５１０３０．１０１５．１０
０５．９８０．９６０（肩）、９３５．８９０．８７０
，８５５．８３５．８００ｃｒｎ−”。

元素分析二〇３□Ｈ６゜ＦＭｏ、８ 計算値（剣：Ｃ５９，１ＪＨ８，８５ｇ　Ｆ　２．５２
　＋、７Ｖ１．８６分析値（チ）：（１？５９．２９Ｈ
Ｈ９，０１寡Ｆ　２．５９１Ａ’ｉ、ｏ　Ｏ母液を洗浄
液と共に真空下で濃縮し２回目の生−２１− 放物を得た。

この２回目の生成′吻［１回目のものより純度が低かっ
たけれど、無水エタノールからの再結晶によって１回目
に得られた生成物と同一の程度の純： 朕に牧舎することかできた。特に１回ｄニア生成物（１
，３Ｋｚ）を先の、嘴稲から回収した塩化メチレン約４
ｔに贋解し、そして先の＃縮から回収した無水エタノー
ル（ａ　ｘ　ｉ　ｏ　７）と共に３回共沸させた。０℃
で夜通し放置した後、生成物をフフナーシ斗でＦ紙上に
濾過した。

少量の無水エタノールで洗浄後、生成物を５０℃、真空
下に一定重量となるまで乾燥した（１．１−）。

この生成物の分析データは１回目に得られた生成物に対
して報告したものと同様であった。前述したように、上
述の明細簀及び実施例は特に（８Ｓ１−８−フルオルエ
リクロマイシ／Ａに関スるものであったが、他のエリス
ロマイシン、即ち対応スる（ＢＳ）−８−フルオルエリ
スロマイシンの製造にも本発明の方法が同様に適用でき
る。

特許出願人　ピエレル・ソチェタ・ベル・アチオ−２３
− −　２２　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ｅ有する（ｓＳ）−ｓ−フルオルエリスロマイシン、即
   ち Ｒ，Ｒ２ クロマイシンＣ： （８Ｓ）−８−フルオルエリ　Ｈ１ｆ スロマイシンＤ： ヲ表ｂ−ｆ　（ｇ　、５）　−ｓ−フルオルエリスロマ
   イシンを合成する際に、対応する８、９−アンヒドロエ
   リスロマイシン６．９−へミケタールｆ　ｚＲ−クロリ
   ルフルオライドで弗素化することを特徴とする（８Ｓ）
   −ｓ−フルオルエリスロマイシンの合成法。 ２　該弗素化を一５℃〜＋５０℃の温度、好ましくは約
   θ℃の温度で行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、水−テトラヒドロフラン又は水−ビリジンテ希釈り
   、’ｃ　ｓ　、　９−アンヒドロエリスロマイシン６．
   ９−へミケタールの酢酸溶液にパークロリルフルオライ
   ドをバグリングさせることによって該弗素化を行ガう特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、該弗素化を４〜７のｐＨで有力う特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ５、ｖ弗素化を、該８．９−アンヒドロエリスロマイシ
   ン６．９−へミケタールの、制御されたｐＨにおける酢
   酸溶液及びパークロジルフルオライド間の接触によって
   行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、Ｒ３がヒドロキシを表わし及びＲ３がメチルである
   特許請求の範囲第１項記載の方法。