JPS604825B2

JPS604825B2 - １ｈ−インダゾ−ル酢酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS604825B2
Application number: JP10504278A
Authority: JP
Inventors: 和夫刈米; 秀夫八木
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-08-28
Filing date: 1978-08-28
Publication date: 1985-02-06
Also published as: JPS5531050A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、ＩＨーィンダゾール酢酸譲導体の新規な製
造方法に関するものであり、その方法を式に示すと次の
通りである。

（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
キシ基を意味する。

）この発明の発明者らは先に（１）からく０）を得る方
法につき研究を重ねた結果、発明を完成し、特許出願を
した（椿関昭５２−５７６６）（ただし、式中×が低級
アルコキシ基である化合物はのぞく）。

しかしながら、上記発明は、ＩＨ−ィンダゾール酢酸誘
導体を工業的に有利に製造する方法としては例えば下記
のような点でかならずしも満足すべきものではない。

すなわち、上記発明では、塩基性条件下でアルミニウム
、亜鉛等の金属を作用させる方法、亜鉛アマルガム、ナ
トリウムアマルガムなどの金属アマルガムと水、アルコ
ール類もしくはエーテルとの組合せによる方法、塩基性
条件下パラジウム炭素、酸化白金、コロイド白金等の金
属触媒の存在下に接触還元する方法により目的物質（ロ
）を得る方法であるが、アルミニウムあるいは亜鉛もし
くはそれらのアマルガムを用いる方法では、これらの金
属塩の除去操作にいましば面倒で複雑な操作を必要とす
ることが多い上、これらの金属塩および金属アマルガム
は例えば廃水処理、作業環境の面にも種々の問題を引き
起こす原因となるなどの問題点を有している。また接触
還元による方法では反応液中に、閉環脱アミ／化されて
できると考えられるカルボスチリル誘導体が創生するた
めに、目的物質（ロ）の収量を高めることが困難である
という問題点を有する。この発明の発明者らは、これら
の問題点を解決すべ〈鋭意検討した結果、上記（１）で
示される置換プロピオン酸またはその塩類をヒドラジン
類と反応させることによって、カルボスチリル誘導体な
どをほとんど副生することなしに、（ロ）で示されるＩ
Ｈーィンダゾール酢酸誘導体が極めて高い収率で生成す
るという新知見を得、さらに研究を続けた結果この発明
を完成した。○｝原料物質の製造法について：この発明の方法は、置換プロピオン酸（１）またはその
塩類にヒドラジン類を作用させることにより行われる。

ここで置換プロピオン酸（１）中、ハロゲン原子として
はフルオル、クロル・フロム、ヨードが挙げられ、低級
アルコキシ基としては、メトキシ基、ェトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。また置換プロピ
オン酸の塩類としては例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩
等が挙げられる。この置換プロピオン酸（１）またはそ
の塩類中には新規化合物（式中×が低級アルコキシ基で
ある場合の化合物）および公知化合物（例えば特関昭５
２一５７６６号、公開日、昭和５２王１月１７日参照）
を含み、これらの化合物は上記文献に記載の方法と同様
な方法で製造することができるが、また次のような方法
によっても製造することができる。（式中×は前記と同
じ意味、およびＲは式−ＣＨＯまたは−ＣＨ（ＯＣＯＣ
Ｈ３）２で示される基を意味し、Ｘが水素原子またはハ
ロゲン原子であ場合にはＲは式−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ３）
２で示される基であるものとする））この反応で用いら
れる低級脂肪酸としては例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、ピバリン酸等が繁用される。

また反応系へのアンモニウムイオンの供給は、通常上記
の低級脂肪酸のアンモニウム塩を反応系に添加すること
により行われるが、その他アンモニアを導入することに
より供給してもよい。この反応は通常溶媒中で行われ、
溶媒としては上記の低級脂肪酸を溶媒を兼ねて使用する
のが便利である。反応温度は特に限定されないが、一般
に加温もしくは加熱下に行われる。このようにして得ら
れる反応混合物を次いで加水分解することによって置換
フェニル８−クリシンが得られる。この加水分解反応は
通常好ましくは塩酸、硫酸等の酸の存在下で処理するこ
とにより行われ、さらに好ましくは塩酸中で加熱還流す
ることにより行われる。【２’反応試剤および反応条件
について：この発明の方法の反応に用いられるヒドラジ
ン類としては、例えばヒドラジン（通常、水和物を用い
るのが便利である）、フェニールヒドラジンなどのヒド
ラジン類、ヒドラジンをカルボン酸と作用させて得られ
るヒドラジン類などが挙げられるが、これらのうち工業
的にも比較的安価に入手できるヒドラジンを用いるのが
便利である。

この反応は通常溶媒中で行われる。

溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどの他この反応に悪影響を及ぼ
さない一般有機溶媒またはそれらの任意の混合溶媒を使
用することができる。また、この反応は一般的には塩基
性条件下で行うのが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属もしくはアンモニア
等の塩基を溶媒中に添加して行うことが多いが、この発
明の方法で使用するヒドラジン塩自体が塩基性を示すの
で、必ずしもこれらの塩基を添加しなくても行うことが
できる。

またこの反応は金属触媒の存在下に行うのが好ましく、
そのような金属触媒としては例えば、ラネー・ニッケル
、パラジウム炭素、酸化白金、コロイド白金などが挙げ
られるが、その最も好ましい例としてはラネー・ニッケ
ルが挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温もし〈は加温
下で行われる。

この反応により得られる目的物質（ロ）は常法により単
離、精製される。このようにして得られるＩＨ−ィンダ
ゾール酢酸誘導体（Ｄ）は常法により、ナトリウム塩、
カリウム塩等の所望の塩に導くことができる。

この発明の方法は前記のように従来法に比べて反応操作
が簡単であること、また創生物が少く従って収率がよく
かつ高純度の目的物質（０）を得ることができるという
利点を有する。

また、この発明の方法で得られる目的物質（０）のうち
、Ｘが低級アルコキシ基である化合物は新規化合物であ
って、植物生長調整剤として有用であるばかりでなく例
えば有用な消炎剤などの合成するための中間体としても
有用である。

以下実施例に基づいてこの発明を説明する。

実施例１５ークロローＩＨ−インダゾール−３−イル
酢酸の合成３ーアミノ−３−（５−クロロ−２−ニトロ
フェニル）ープロピオン酸ｉ５夕を５％水酸化ナトリウ
ム水溶液７５の‘に熔解し、ヒドラジン１水化物２．５
夕を加える。この溶液を蝿梓下加熱し、８０℃でラネー
・ニッケル約１０の９を添加し、８０〜８５つ○で１０
分間燭拝した後、さらにラネ−・ニッケル約１０〜２０
の９を追加し、窒素ガスの発生が認められなくなるまで
、嵐温度で約２０分間濃伴を続ける。反応液を炉過し、
炉液を塩酸で斑２とした後、冷却する。析出する結晶を
炉取し、水洗した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液に
熱時溶解し、不溶物を炉去し、塩酸で餌２とする。冷却
後析出する結晶を炉取し、水洗し、乾燥すると目的物質
の結晶１２夕を得る。収率９３％。ｍｐ２０９〜２１０
ｑｏ（分解）。実施例２６ークロローＩＨーインダゾ
ールー３ーイル酢酸の合成０１３ーアミノー３一（４
ークロロー２ーニトロフェニル）ブロピオン酸の合成ａ
・ａ−ジアセトキシー４ークロロー２ーニトロトルェン
１０夕、マロン酸４．８夕および酢酸アンモニウム６．
８夕をぎ酸５．２泌および酢酸１０の‘の混液に溶解し
、８０〜８５ｏｏで２時間、９０〜９５ｑＣで２時間、
次いで９５〜１００ｑ０で１時間順次温度を上げながら
加熱蝿拝し、さらに１時間加熱還流する。

次にこの反応液に３５％塩酸１５の‘および水１５泌を
加え、５時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮乾固
する。残糟を水５０Ｍに加熱溶解した後、活性炭処理し
、炉過する。炉液に同量のエタノールを加え、アンモニ
ア水で舟５に調整し、冷却する。析出する結晶を炉取し
、水洗し、乾燥すると淡黄色の結晶６．５夕を得る。収
率７６％。ｍｐ２１１〜２１３℃（分解）。■ ６ーク
ロローＩＨーインダゾール−３ーイル酢酸の合成上記【
１ーで得られた３ーアミ／−３−（４ークロ。

−２ーニトロフェニル）−プロピオン酸７．５夕を６％
水酸化ナトリウム水溶液４２泌に溶解し、ヒドラジン１
水化物１．５夕を加える。この溶液を凝梓下加熱し、７
軍０でラネー・ニッケル約５雌を添加し、７５〜８０℃
で１０分間燈拝した後、さらにラネー・ニッケル約１０
雌を追加し、さらに３び分間同温度で縄拝する。この反
応液を実施例１と同機に後処理し、無色結晶の目的物質
５．９夕を得る。収率９１％。ｍｐ１８０〜１８が○（
分解）。実施例３４ークロロ−ＩＨ−インダゾールー３ーイル酢酸の合成
３ーアミノー３一（２ークロロ−６−ニトロフェニル）
ープロピオン酸４夕を５％水酸化ナトリウムに溶解し、
ヒドラジン１水化物０．５夕を加える。

この溶液を縄梓下加熱し、８０『０でラネー・ニッケル
約５の９を添加し１５分間蝿拝した後、さらにフネー・
ニッケル５爪９を追加し３粉ご間蝿拝する。この反応液
を実施例１と同様に後処理し、目的物質の結晶１夕を得
る。収率３０．０％。ｍｐ２０５〜２０６℃（分解）。
実施例４７ーメトキシーＩＨーインダゾールー３ーイル酢酸の合
成（１）３ーアミノ−３−（３ーメトキシー２ーニト
ロフェニル）プロピオン酸の合成３−メトキシ−２−ニ
トロベンズアルデヒド９．３夕、マロン酸６．９夕およ
び酢酸アンモニウム９．８夕を酢酸２０机上およびぎ酸
１０の‘の混液に溶解し、５５〜６０００で２時間次い
で９０〜９５ｑ○で３時間蝿拝したあと、１時間加熱還
流する。

これに３５％塩酸１５９および水１５の【を加え、２時
間加熱還流した後、減圧下濃縮乾固する。残糟を熱水１
００の‘に溶解し、活性炭で処理し不熔物とともに炉別
する。炉液にエタノール１００の‘を加え、アンモニア
水でｐＨ５に調整する。冷却後、析出する結晶を炉取し
、水洗し乾燥すると、淡黄色結晶の目的物質８．９夕を
得る。収率７２％。ｍＰ２１８ｑｏ（分解）。‘２｝
７−メトキシ−ＩＨ−インダゾール−３−イル酢酸の合
成上記（１ーで得られた３−アミノ−３−（３ーメトキ
シ−２−ニトロフヱニル）プロピオン酸２夕を、４．５
％水酸化ナトリウム水溶液２１のとに溶解し、さらにヒ
ドラジン１水化物０．５夕を加え、７５〜８０００でラ
ネー・ニッケル約５の９を加え、同温度で１筋ご間櫨拝
する。

」不熔物を炉去し、炉液をぎ酸で中和し、ｐＨ３とする
。冷却後析出する結晶を炉取し、水洗する。得られた粗
結晶を炭酸水素ナトリウム水溶液から再結晶し、水洗乾
燥すると目的物質の結晶０．９夕が得られる。収率５２
．４％。ｍｐ１８０〜１８１００（分解）。実施例５
５−クロローＩＨーインダゾールー３ーイル酢酸の合成
【１１３ーアミノー３一（５−クロロ−２ーニトロフェ
ニル）プロピオン酸の合成義酸１００夕、５ークロロー
２ーニトロベンズアルデヒド１００夕およびマロン酸７
３．２夕を反応容器に仕込み、４０−４５ｑｏに加熱す
る。

この混液に義酸アンモニウム８５．２夕を同温度で加え
る。さらにこの混液を６０一７０ｑ○で１時間、９０一
９５午０で４時間加熱したあと１１５℃で１時間加熱還
流する。この反応混液に３５％塩酸１９２夕および水８
５の‘を加え、１１０ｑｏで１時間加熱還流する。反応
終了後反応液を９０−９５℃に冷却し、水３２０の【お
よびメチルイソブチルケトン３２０夕を加える。この涙
液を５０−６０ｏｏで燈拝し、水層を分離する。メチル
イソブチルケトン層は水１００肌で洗浄し、先の水層と
合する。この水層を５０ｑ０以下で４８％水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ５−６に調整する。冷却し、１ｏｏ○
以下で一夜放置する。析出する結晶を炉昇りし、水３０
０の【で洗浄し、３ーアミノー３−（５ークロロ−２ー
ニトロフヱニル）プロピオン酸１１０夕を得る。収率７
７％。融点２０９〜２１１００（分解）。２’ ５ーク
ロローＩＨーインダゾール−３−イル酢酸の合成３ーア
ミノ−３一（５−クロロ−２ーニトロフェニル）プロピ
オン酸４２．８夕および水酸化ナトリウム２１夕を水１
９５肌に溶解する。

この溶液に３０−４ぴ０で活性炭４．７夕およびヒドラ
ジン１水化物１８．５夕を加える。この溶液を同温度で
１５分間鷹辞した後、６０−６５ｑ０に加熱し、同温度
で１時間燈拝し、さらに８０一８５ｏｏに温度を上げて
３時間縄拝する。反応液に水１５６の‘を加え、この溶
液を３５％塩酸８１タ中に３０分かけて滴下する。得ら
れる結晶を炉別し、水２００の【で洗浄し、５−クロロ
ーＩＨ−インダゾールー３−イル酢酸の粗結晶３７．０
夕を得る。このものを常法に従って精製し精製された５
−クロローＩＨ−インダゾールー３−ィル酢酸を得る。
Ｍ．ｐ．２０９〜２１０００（分解）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アル
コキシ基を意味する）で示される置換プロピオン酸また
はその塩類にヒドラジン類を作用させ一般式▲数式、化
学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前と同じ意味）で示される１Ｈ−インダゾール酢酸誘導体またはその塩
類を得ることを特徴とする１Ｈ−インダゾール酢酸誘導
体の製造方法。