JPS6048932A - ポリエチレングリコ−ル修飾人免疫グロブリンを含有する静注用人免疫グロブリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ　）で化学
修飾した人免疫グロブリン（ＨＩＧ　）を含有する静注
用ＨｒＧ製剤に関するものである。

人血漿より分画したＨＴＧ製剤は、各種重症感染免疫不
全症候群の治療に有効である。一般に、コ、−ン法１．
こより得られたＩ−ＩＩＧは、静脈内に直接投与すると
、面圧低下、悪寒、発熱等のアナフィラキシ一様の重篤
な副作用を生じせしめることがあり、その使用は筋注の
みに制限されている。しかし、筋注では、筋注局所に痛
みがあること、投与量が制限されること、筋注局所で蛋
白分解作用を受けて失なわれること、投ｌｊ、部位から
面前系への移行に時間を要すること等の欠点がある。そ
こで、前述のような副作用を持たない静注用製剤が要望
され、これまでに、ペプシン、プラスミン等の酵素分解
処理、Ｓ−スルホ化処理、あるいは、ＰＥＧ処理よる静
注用ＨＴＧ製剤が開発・製造されてきた。

しかし、酵素で分解する方法では、得られる）ＴＴＧの
抗体スペクトルが、一部損失されてしまうこと、半減期
が短かいこと、ＨＩＧ中のＦｃ部分の大部分あるいは一
部分が切断除去されるために本来のエフェクター作用か
失なわれてしまうこと等の欠点が指摘されている。また
、Ｓ−＝スルホ化による方法では、得られるＨＩＧは、
生体内への投ｌｊ後、本来のエフェクター活性を回復す
るものの、その同夜速度は比較的緩慢であり、投与、直
後にはエフェクター作用の発現を期待することができな
い等の問題がある。

ところで、ＨＴＧを静注する際、アナフィシキン一様反
応が生ずるのは、この製剤中に分画精製過程で生じた凝
集１１１Ｇが含まれており、それが１１１０Ｕ中の補体
成分を結合し、活性化して、アナフイラトキシン様物質
や、面前透過性因子などの生物活性因子を遊離させるた
めと考えられている。ＴＴｒＧの凝集体は、コーン法の
分画］−程中、有機溶媒との接触、気液界面・固液界面
への露出、加温、保存、および凍結乾燥等により生成さ
れる。前述のＰＥＧ処理製剤は、こイ１らの要因によっ
て生じた凝集体をＰＥＧ沈殿法に、１；り除去し、さら
にＰＥＧをそのまま、Ｉ−ＩＩＧ中に共存させておくこ
とによって、ＨＴＧを安定化させ、その再凝集を防止し
た製剤である。したがってこの製剤は、ＨｒＧ分子が完
全にインタクトなエフェクタ・−活性を保持している点
で、静１１−川製剤として、他の製剤群より優れている
。しかし、この製剤を生体内に投与すると、合成高分子
・であるＰＥＧが、静脈内に直接輸注されることになり
、ＰＥＧの生体ｎｉ性は非常に小さいものの、最近の特
発性血小板減少性紫斑病患者への静注用ＩＴＴＯ製剤大
［１［投１ｊ、療法（Ｉｍｂａｃｈ、Ｐ、＆　Ｊｕｎｇ
ｉ、　Ｔ、　Ｗ、。

Ｂｌｕｔ、−％−１＋１７−１２４　（１９８３））に
みられるような、頻回の大ｆｉｌ°投１ｊでは、生体系
への少なからぬ影響が懸念される。そのような観点から
、より副作用の少ない静注用製剤として、安定剤である
ＰＥＧの含有量を」；り少なくした製剤の開発が望まれ
ていた。このように、ＴＨＧを静注用製剤とする際の技
術的問題は、ＴＴＴＧから凝集体を除去する手法よりも
、む（４） しろ、その後の再凝集を抑制し、安定化させる手法の開
発にあった。

本発明者らは、−に記背景に基づき、鋭意研究の結果、
安定剤としてのＰＥＧを、＋１ｔにＩ（Ｉ（３分子と共
存させるのでなく、ＨＴＧ分子に直接、結合させること
により、実質的により少量のＰＥＧでＨＩＧを安定化で
きること、また、このＰＥＧの安定化効果は、それを結
合したＨＴＧ分子のみでなく、共存する非修飾ＨＩＧ分
子にも及び、ＰＥＧ修飾）ＴＩＧを、非修飾ＨＩＧと共
存させることにより、実質的により少量Ｔｖ）　ＰＥＧ
でＨＩＧを安定化できることを見い出し、本発明を完成
したのである。

そもそも、蛋白質にＰＥＧを結合させる手法として、Ａ
ｂｕｃｈｏｗｓｋｉらの方法（Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ、
Ａ、ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　２５２．３５７８−３５８１　（１９７７
））は公知である。この方法は、Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ
らが本発明者らの［１的とは全く異なった観点、すなわ
ち、蛋白質の抗原性、免疫原性を消失させるために考案
した化学修飾法である。

モノメトキシポリエチレングリコールの末端ＯＴ−Ｔ基
を塩化シアヌルで活性化し、アルブミン分子に結合させ
ることにより、そのアルブミン分子の抗原性、免疫原性
を減することができるのである。

類似研究も多くあり、Ｋｉｎｇら（Ｋｉｎｇ、　Ｔ、　
Ｐ、　ｅｔ　ａｌ、、Ａｒｃｈ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、−１７８，，１Ｉ
４２−４５０　（１９７７））は、同様の手法によって
ＰＥＧ修飾したブタフサ花粉アレルゲン、アンチジエン
ｌｉを花粉症などの免疫疾患患者に投ｊｊ、　シ、過敏
症の治療・予防を行なう、いわゆる脱感作療法を試１ト
、成功している。また、稲田ら（Ａｓｈ山ａｒａ、Ｙ、
　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ
、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　８３．３８５−３９］
　（Ｈ３７８））は、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼは、
比較的ｖり富に人Ｔ＝　可能であることから、これを・
ヒト白面病治療に利用すべく、この酵素をＰＥＧ修飾し
、異種蛋白質としての抗原性を消失させた修飾アスパラ
ギナーゼを調製し、臨床的に応用する試みを行なってい
る。また、ヒトあるいは異種由来へモグロビンをＰＥＧ
修飾することにより、抗原性を消失させるとともに、生
体内半減期を延長させ、これを人１１赤血球として利用
することも考えられている（１？開昭５ｆｉ−１２３０
８，および、Ａｊｉｓａｋａ、　Ｋ。

ａｔ　ａｌ、、　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｐｒｃｐｒｉｎｔｓ
、　Ｊａｐａｎ、　３］−１＋７４１−１７４４　（１
９８２））。

このように、ＰＥＧ修飾によって得られる蛋白質（酵素
、抗原等）は、酵素活性など本来の蛋白質機能を保持す
る一方、他の蛋白質との相互作用が低下する特徴をもつ
とされている。

本発明において用いるＰＥＧ修飾ＨＩＧは、上記の公知
の手法に準じた、後述する手法によって得ることができ
る。本発明者らは、こうして得られるＰＥＧ修飾ＨＩＧ
が、他のＰＥＧ修飾蛋白質と同様の特徴をもつ一方、蛋
白質としての安定性を増す事実を見い出した。すなわち
、ＨＩＧをＰＥＧ修飾することにより、ＨＩＧ独特の蛋
白質構造を保持しつつ、加熱、界面露出、凍結乾燥等に
伴なう変性凝集反応が低下した、静注用製剤として好ま
しい安定性を有するＨＴＧ分子を得ることができるので
ある。

しかも、ＰＥＧが、８１０分子に共有結合し、ＨｒＧ分
子近傍に全てのＰＥ０分子が存在するというトポロジカ
ルな効果ゆえに、単にＰＥＧを共存させる場合に比較し
て、その安定化効果が大きいのである。

また、ＰＥＧ修飾した蛋白質の特徴ともいうべき、他の
蛋白質との相互作用の低下は、本来の生物活（７） 性を保持し、臨床効果の高い静注用ＨＩＧ製剤を得るた
めには好ましくない現象であるが、この傾向はＰＥＧの
安定化効果が充分に認められる範囲内で、１（ＩＧへ結
合させるＰＥＧの量を減少させることにより、最小限に
抑制することができる。すなわち、実質的に巾計のＰＥ
ＧをＴ（ｒＧに結合させることによって、Ｉ（ＩＧの生
物活性（抗原結合能、補体活性他作■１、免疫・喰細胞
活性化作用等）を高度に保持１しつつ、実用−１−１問
題がない程度の安定性を有す「 菅 Ｊる静注用製剤を得ることができるのである。

一方、多量のＰＥＧを結合した）（ＴＧは、その分子自
身の生物活性は、はとんど失われるものの、共存する他
の非修飾ＩＴＴＯ分子を効果的に安定化するという性質
を有する。したがって、非修飾ＨＩＧを主成分とし、Ｐ
ＥＧ修飾ＨＩＧを安定剤として用いることにより、生体
内において、完全に自然のままの生物活性を発現する静
注用製剤が実現する。この場合もまた、実質的に添加す
べき、ＰＥＧの量は、従来の市販静ｔ１：用ＰＥＧ処理
製剤の場合よりも少な（・て、よい。

すなわち、本発明は、第一に、凝集体を含まず、比較的
少量のＰＥＧを結合したＨＴＧを１：、成分とした静注
用製剤を、第二に、凝集体を含まない非修飾ＨＩＧを主
成分とし、比較的多量のＰＥＧを結合したＨｒＧを安定
剤として含有する静注用製剤を提供するものである。

ＰＥＧを結合したＨｒＧを主成分とした静注用製剤を得
る場合、修飾に用いるモノメトキシＰＥＧの分子量は、
２００〜２０，０００の範囲内で任意であるが、反応に
伴なう８１０分子の変性を防出すること、および、反応
の効率的な進行を期待する意味で、５００〜１０．００
０が好ましい。また、化学修飾するモノメトキシＰＥＧ
の量は、本発明の主［１的である、従来の市販静注用製
剤よりも少ないＰＥＧ含量を実現する量、すなわち、Ｈ
ＩＧの重量に対して１０重量％未満であれば、任意であ
る。市販静注用製剤としての充分な安定性、および、Ｈ
ｒＧのより完全な生物活性を期待する意味で、２〜８重
量％が好ましい。

また、浸透圧調整を目的として、塩化すＩ−ＩＪウム、
塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウｌ、等
の無機塩類を添加することは任意である。さらにまた、
ＨＩＧの安定剤として、補助的に、人血清アルブミン、
各種アミノ酸類、各種糖類を添加することも任意である
。

ＰＥＧを結合したＴＩＴＧを安定剤として、非修飾ＨＩ
Ｇ中に含有する静注用製剤を得る場合、修飾に用いるモ
ノメトキンＰＥＧの分子旧は、２００〜２０．０００の
範囲内で任意であるが、反応に伴なうＨＩＧ分子の変性
を防１１ユすること、および、反応の効率的な進行を期
待する意味で、５００〜１０，０００が好ましい。

化学１１（飾するモノメトキシＰＥＧの量は、当該する
ＰＥＧ修飾ＨｒＧを安定剤として使用するために、その
生物活性は必要でないこと、また、安定剤としての有効
性を高める必要があることを考慮すると、Ｉ−ＪＩＧの
重晴に対して、１５重量％以−１−であることが望まし
い。好ましくは、２０〜５０重計％である。上記条件を
満足するＰＥＧ修飾ＩＴＴＯを、非修飾ＨＩＧに対して
モノメトギンＰＩ’：Ｇの重量比が１０重量％未満とな
るように添加することにより、非修飾ＨＩＧを静注用製
剤として実用上充分な程度に安定化することができる。

この場合、浸透圧調整を目的として、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の
無機塩類を添加することは任意である。また、Ｔ−ＴＴ
Ｇの安定剤として、補助的に、人血清アルブミン、各種
アミノ酸ツ工ｉ、各種糖類を添加することも任意である
。

本発明で使用するＰＥＧ修飾ＨＴＧは、大略、すてに公
知の方法（Ａｂｕｃｌｌｏｗｓｋｉ、　Ａ、　ｅｔ　ａ
ｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ。Ｃｈｅｍ、　、２！５；２−
１３５７８−３５８１　（１９７７））に従がって、二
段階で合成することができるが、Ｉ−ＴＴＧが不安定で
反応途中におい１凝集しやすいこと、および、ＦＴＩＱ
か他の蛋白質と反応性において若干相異することを考慮
し、効率的に反応を進行させるために、次に述べる丁法
に従うことが望ましい。また、本手法によれば、塩化シ
アヌル残基の活性第三塩素に起因する、ＰＥＧ修飾ＨＴ
Ｇの二次的架橋反応を同市することができ、好ましい。

以下、し体向手法について１ホへる。

第１段階：塩化シアヌルによるＰＥＧの活性化塩化シア
ヌル活性化ＰＥＧは、モノメトキンＩ）ＥＧに過剰の塩
化シアヌルを反応させて合成する。本合成反応において
は、合成条件、すなわち、反応溶媒、試薬ｂ１、反応温
度、反応時間は、とくに厳密な制限を必要としないが、
ＰＥＧへの塩化シアヌルの導入率が高くなるように、合
成に用いる試薬、溶媒類の脱水精製は充分に行なう必要
がある。次に、合成法のすＩｌ型例を示す。

分子＠　２０（１ないし２０．ｆｌｏｏのモノメトキシ
ＰＥＧを適当な溶媒、好ましくはベンゼンに溶解後、塩
化シアヌルを過剰用、好ましくはＰＥＧの１０倍モル添
加し、室温で２４時間反応させる。この際、あらかじめ
、脱塩酸剤として、無水炭酸ナトリウム、および炭酸水
素す］・リウｌ、を、それぞれ、２０倍モル、５倍モル
添加しておく。反応終了後、不溶物をメンプランフィル
トレージョンにより除去し、そのン戸液を、エーテル中
へ投入し、ＰＥＧを再沈殿させて、未反応の塩化シアヌ
ルを除去する。用いたＰＥＧの分子Ｑｌが低く、再沈殿
精製が不可能なときは、適当な分画用ゲルを用いたゲル
ミル過、あるいは、適当な分画分子１１１゛をもつメン
プランを用いた限外７１１過によって、未反応塩化シア
ヌルを分離・除去する。最終的に真空乾燥すれば塩化シ
アヌル化ＰＥＧを得ることができる。こうして得られた
試料は、片末端ＯＨ基の７０％以上が、塩化シアヌル化
されていることを、任意の塩素含量試験によって確認す
ることができる。

第２段階：塩化シアヌル化ＰＥＧによるＩ−ＴＴＧの修
飾 任意の分画方法によって得たＨＴＧを、炭酸すトリウム
−炭酸水素ナトリウム緩衝液中に溶解し、第１段の工程
で得られた塩化シアヌル化ＰＥＧを所定量添加して、所
定温度、所定時間、反応させる。

この工程において、修飾反応は、ｐＴ−Ｔ　（’ｉ、０
ないし９０で進行させることができるが、ＨＴＧ分子の
変性が惹起せず、また、ＰＥＧの結合反応がすみやかに
進行するｐＨを選択すべきであり、好ましくは、８０な
いし８．５である。また、反応温度は、０ないし２０°
Ｃであるが、塩化シアヌル中の活性第三塩素が反応に関
与することを最少限にするために、０ないし５℃で行な
うことが望ましい。反応時間は、任意であるが、副反応
を避ける意味から、充分な反応の進行を認めｔｌｌる範
囲内で、短時間が好ましく、ｐｎ　８５の緩衝ｔ１ｋを
用い、５℃で反応を行なった場合、１１１５間である。

ＴＴＩＧの修飾度は、反応系への塩化シアヌル化ＰＥＧ
の添力１０ｊ１によって調整する。

ＨＩＧ分子中には、塩化シアヌルの主たる反応部位であ
る、Ｌｙｓ残ノ、（のε−アミン基は、９０モル存在す
る（　１ｆａｂＯｅｂ、　Ａ、　Ｆ、　Ｓ、　Ａ、、　
Ａｎａｌ。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　」４，３２８
−３３６（１９（’１６））ので、ＰＥＧの理論的最大
結合量は、およそ、り０モル２゜１モルＩＴＩＧである
。本合成反応において、添加した塩化ノアヌル化ＰＥＧ
の全てがＨＴＧ分子に結合する訳でなく、　・部、反応
溶液中に未反応物として残存する傾向をもつので、合成
の際、目的とする結合１７１″より過動の塩化シアヌル
化ＰＥＧを添加する必要がある。必要とされる添加量は
、当該反応に月１いた塩化シアヌル化ＰＥＧの分子−量
、Ｉ（ＴＧ濃度、反応ｌ！ｌｌ’１度、反応１１１１間
に依存するが、０．５Ｗ／Ｖ９ｉ　）ｔｌｌ（−；　ニ
、分、ｒ　ｌ；ｉ、２．（Ｘｉ（１］塩化ソアヌル化Ｐ
ＥＧを、５°Ｃ，ＩＩ＋１１間反応させるとき、５モル
１七ルＩＩＴＯ、あるいは、２５モル１モルＨＩＧのＰ
ＥＧ結合量を得るためには、添加するＰＥＧ　ｌｉを、
それぞれ、１０倍モル、１００倍モル１モルＴ−（ＩＣ
とする必要かある。反応終了後、未反応の塩化シアヌル
化ＰＥＧ、および、合成されたＰＥＧ修飾ＨＴＧ中に存
在する塩化シアヌル基の第三活性塩素を不活化するため
に、大過剰のグリシンを系に添加して、５℃、２７′１
時間静置する。この操作によりＰＥＧ修飾１−ＴＴＧの
活性塩素に起因する、二次的架橋反応を防止することか
できる。その後、反応混合物を分画分子は５万ないし１
０万の分画膜を用いた限外ン′濾過を行ない、未反応Ｐ
ＥＧおよび、その他の不純物を除去する。もし、反応混
合物中にＨＴＧ凝集体が含まれている場合、適当な排除
限界分子量をもつ分画ゲルが過を行ないこれを除去ずれ
ば、［１的とするＰＥＧ修飾１−ＴＩＧを得ることがで
きる。以下、本発明の実施例を具体的に記す。

実施例１ コーン法によって得たＨＩＧを出発物質どして、セファ
デックスＧ−２００を用いたゲルン濾過を行ない、凝集
体を含まない［０を得た。このＴ（ＩＧの抗補体価は１
７であった。このＨＩＧに分’１’−１ｉｉ”３．ＯＯ
ＯのモノメトキシＰｌ（Ｇを、その結合Ｎ１が０１０重
量の４重量％となるように、共有結合させ、ＰＥＧ修飾
ＨＩＧを得た。これに、グリシンお、Ｌび塩化すトリウ
ムを次に示す組成となる。Ｌうに、必要量加え、凍結乾
燥した。

グリノア：　２．２５重ｈ［ 塩化すトリウｌ、：　０９重早 開られた乾燥ＰＥＧ修飾１−ＦＩＧ製剤の抗補体価は１
６であり、凝集体の存在も認められなかった。修飾した
ＰＥＧに」；すｆＩＩＣが安定化されたことが明らが゛
　である。最終的に得られた乾燥製剤の麻しん抗体価は
、８国際＋１を位／Ｉｎｏｍｇであり、出発物質の抗体
価９国際＋１を位／Ｉｎ０ｍｇに比し、わずがな低下の
みを認めた。

実施例２゜ コーン法に、Ｆ、って得た抗Ｔ−ＩＢｓ　−ＨｒＧを出
発物質として、リン酸カルシウムによる吸着処理を行な
い、凝集体を含まない抗ｔｌＢｓ　−ＨＩＧを得た。こ
の）ＴｒＧ　ノ抗ＬＴＢｓ抗体価は、２０　国際単位／
ｍｇ、また、抗補体価は１８であった。この川Ｇに分子
’　ｉｉｌ　１，７（１０のモノメトキシＰＥＧを、そ
の結合量が、０１０重量の２重量％となるように共有結
合させ、ＰＥＧ修飾ＨＩＧを得た。これに、グリシンお
よび塩化すトリウムを次に示す組成となるように、必要
量加え、凍結乾燥した。

グリシン１２２５重量 塩化すトリウム：０９　早計 得られた乾燥ＰＥＧ　修飾Ｉ（ＴＧ製剤の抗補体価は１
６であり、凝集体の存在も認められなかった。また、抗
ＨＢｓ抗体価は１７国際ｆｉｔ位／ｍｇであり高度に生
物活性を保持していた。

実施例３ 実施例１と同様にして得た、凝集体を含まないＨＩＧに
、分子量５．００（’ｌのモノメトギンＰＥＧをその結
合量が、ＨＩＧ重量の５重量％となるように共有結合さ
せ、ＰＥＧ修飾ＨＴＧを得た。こねに、人面清アルブミ
ン、および塩化すトリウノ、を次に示す組成となるよう
に、必要ｆＪ加え、液状製剤を得た。

人血清アルブミン：　０．２　ｗ／ｖ％塩化ナトリウム
　：　０．５　ｗ／ｖ％当該製剤を２５℃で一週間静置
しても凝集体の生成、および抗補体価の上シー、は認め
られなかった。比較実験として、５．（１ｗ／ｖ％の非
修飾ＨＴＧに、」−記と同一、１＾の人血清アルブミン
、および塩化ナトリウムを添加した製剤を調製し、同一
温度、同一期間静置した結果、１ＴｒＧの１３重に％が
不溶性沈殿を形成し、抗補体価が５％上昇した。本実施
例において得られたＰＥＧ修飾ＨｒＧ製剤が、長期間の
保存において安定であることが明らかであった。

実施例４゜ 実施例１と同炒にして得た、凝集体を含まない１−ＩＴ
Ｇに、分子１辻２．０（１０のモノメトキシＰＥＧを、
その結合ｌｉｔがＩＩＩＧ　市Ｉｔの２５重量％となる
ように、共有結合させ、ＰＥＧ修飾ＩＴＴＯを得た。こ
のＰＥＧ　修飾１−ＴＴＧを安定剤として、別に得た凝
集体を含まない非修飾１−ＦＩＧに添加し、さらに、浸
透圧調整のために、塩化ナトリウノ・を添加し、最終的
に次に示す（１９） 組成の混合物を得て、凍結乾燥した。

非修飾ＨＩＧ　：　５．０重量 塩化ナトリウム：０９重量 得られた凍結乾燥製剤には、凝集体の存在は認められな
かった。また、非修飾１−ＴＩＧの抗補体価、麻しん抗
体価は、凍結乾燥前後で全（変化は認められなかった。

したがって、本実施例で得られる乾燥製剤は、完全に本
来の生物活性を有し、同時に副作用の少ない静注用ＨＩ
Ｇ製剤として有効である。

実施例５゜ 実施例４と同様にして、分子量５．０００のモノメトキ
シＰＥＧを５０重量％結合したＰＥＧ修飾ＨＩＧを得た
。

これを安定剤として含有する、次に示す組成の混合物を
調整し、凍結乾燥した。

非修飾ＨＴＧ　：　５．０重量 人血清アルブミン：０２重量 塩化ナトリウｌ、：Ｑ、３重量 本乾燥製剤についても、実施例４と同様の結果を（２０
） 得た。

実施例６゜ 実施例４と同様にして、分子量６，０００のモノメトキ
シＰＥＧを４０重］１ｔ％結合したＰＥＧ修飾ＨｒＧを
得た。

こわを安定剤として含有する次の組成の液状製剤を調整
した。

非修飾ＥＴＩＧ　：　５．Ｏｗ／ｖ％ グリシン　：　２．２５　ｗ／ｖ％ 塩化ナトリウノ、：　Ｑ、９　ｗ／ｖ％当該製剤は、Ｐ
ＥＧ修飾１（ＴＯを含まない他は、同一組成をもつ液状
製剤と比較し、長期間の保存において、より安定であっ
た。

特許出願人　日本赤十字社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ポリエチレングリコールで化学修飾した人免席グ
   ロブリンを主成分とすることを特徴とする静注用人免疫
   グロブリン製剤。 （２）化学修飾に用いたポリエチレングリコールカその
   片末端水酸基に塩化シアヌルを結合したモノメトキシポ
   リエチレングリコールである１、〜゛許請求の範囲第１
   項記載の製剤。 （３）化学修飾に用いたモノメトキンポリエチレングリ
   コールの分子１１［が５００〜Ｉ　ｆ）、　０００であ
   る特許請求の範囲第１項〜第２項記載の製剤。 （４１化学修飾したモノメトキシポリエチレンクリコー
   ルの量が、人免疫クロプリン屯１蒼１の２〜８Φ：量％
   である特許請求の範囲第１項〜第；３項記載の製剤。 （５）ポリエチレングリコールで化学修飾した人免疫グ
   ロブリンを安定剤として含有することを特徴とする静ｔ
   Ｉミ用人免疫グロブリン製剤。 （６）化学修飾に用いたポリエチレングリコールか、そ
   の片末端水酸基に塩化ノアヌルを結合さ１１−だモノメ
   トキンポリエチレングリコールであるｑ゛、旨１′１″
   請求の範囲第５項記載の製剤。 （７）化学修飾に用いたポリエチレングリコールの分子
   量が、５００〜１０，０００である特許請求の範囲第５
   項〜第６項記載の製剤。 （８）安定剤として用いるポリエチレングリコール修飾
   人免疫グロブリンにおいて、化学修飾したモノメトキシ
   ポリエチレングリコールの１１１′が人免疫グロブリン
   重量の２０〜５０重に％である特許請求の範囲第５項〜
   第７項記載の製剤。 （９）製剤中の非修飾人免疫グロブリンにχ・１して、
   ポリエチレングリコール修飾人免疫グロブリンに結合し
   たモノメトキンポリエチレングリコールの存在量カ月Ｏ
   重量％未満になるように、安定剤としてポリエチレング
   リコール修飾人免疫クロッｌｌ　７を含有する特許請求
   の範囲第５項〜第８項記載の製剤。