JPS6048971A - 不飽和脂肪酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ　発明の背景 技術分野 本発明は不飽和脂肪酸誘導体に関するものである。本発
明によって提供される不飽和脂肪酸誘導体は新規化合物
であって、強力な血小板凝集阻止作用を有する。従って
血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症の予防に有効であ
る。また、血小板の凝集がガンの転移にも関与している
ことが知られており、□本発明の化合物はガン転移の予
防効果も有する。

先行技術 不飽和脂肪酸は、大豆前、サフラワー油。

綿実油、亜麻仁油、いわし油、たら油、いか油等の植物
油、魚油に含まれていることが知られている。

本発明者等は不飽和脂肪酸３−アミノメチルピリジンア
ミドを合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
優れた血小板凝集抑制作用を有することを見い出し本発
明を完成するに至った。

■４発明の目的 本発明は血小板凝集阻止剤として有用な不飽和脂肪酸誘
導体、特に不飽和脂肪酸３−アミノメチルビリジンアミ
ドを提供することを目的とする。心筋梗塞や脳血栓とい
った血栓症は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに
至っており、これを有効に予防する薬剤の出現が強く望
まれている。

本発明は、さらにガン転移予防剤として有用な不飽和脂
肪酸３−アミノメチルビリジンアミドを提供することを
目的とする。

■１発明の詳細な説明 本発明は不飽和脂肪酸３−アミノメチルビリジンアミド
である不飽和脂肪酸誘導体である。不飽和脂肪酸は炭素
数が１６〜２２であることが好ましい。不飽和脂肪酸は
シスニ重結合を２〜６個含んでいることが好ましい。

不飽和脂肪酸はα−リルン醗、ジホモーｌ−リルン酸、
エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸であること
が好ましい。

本発明の不飽和脂肪ＷＩ３−アミノメチルビリジンアミ
ドは、不飽和脂肪酸と３−アミノメチルピリジンとを縮
合剤の存在下で反応させることにより得られる。縮合剤
の例としては、Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムＰ−トルエ
ンスルホン酸塩等が挙げられる。

本発明の不飽和脂肪酸３−アミノメチルビリジンアミド
は血栓症予防剤またはガン転移予防剤として使用され、
投与量は成人１日量約５０〜１０００ダであり、必要に
より１〜３回に分けて投与する。投与方法は経口投与が
望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤
と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化
される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシウム
、リン醗カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク
、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。本発明の
化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロップの
ような液剤とするとともできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例１ アルゴン雰囲気下に、α−リルン酸・チアゾリジンチオ
ンアミド４００ダ（１，０５ｍｍｏｌ　）を溶かした１
、２−ジクロルエタン（８１１／）１液に室温にて３−
アミノメチルピリジ１２５ダ（１，１６ｍｍｏｌ　）を
溶かした１、２−ジクロルエタン（０，５１１／）溶液
を加え、つづいてトリエチルアミン１１７ダ（１，１６
ｍｍｏｌ　）を添加した。室温で４０分反応させた後、
水を加えクロロホルムで抽出した。この抽出液の有機層
を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。りｏｎホルム
留夫によシ抽出残査５０８ダを得た。

このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ベンゼン・酢酸エチル１：１溶出画分より、α−リル
ン酸・３−アミノメチルビリジンアミド２９５ｍｇを得
た。

このものの物理化学的データを以下に示す。

ＩＲｌ／ｎｅａｔ（ａａ−’）：　３２８０．１６５０
．１５４５．１４３０ａｘ 実施例２ アルゴン雰囲気下、５．８．１１．１４．１７−エイコ
サペンタエン酸３０　ＯＮ　（０，９９ｍｍｏｌ　）を
溶かした１、２−ジクロルエタン（６１７’）ｉ液に室
温にて２−クロｏ−１−メチルピリジニウム−Ｐ−）ル
エンスルホネート３２７■（１，０９ｍｍｏｆ）、　３
−７ミ／　メチｌＬｔヒリシン１１８９　（１，０９ｍ
ｍｏｌ　）を溶カＬ＆１．２−シク。

ルエタン（０，５１１／）溶液、トリエチルアミン２２
２１１（２，１９ｍｍｏｌ　）を順に加えた。室温で一
夜反応させた後、水を加えクロロホルムで抽出した。抽
出液の有機層を水洗し、無水硫酸−Ｊ−）リウムで乾燥
した。クロ四ホルム留夫により抽出残香５１７ダを得た
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ベンゼン・酢酸エチル１：ｌ溶出画分より・５，８１１
．１４．１７−エイコサペンタエン酸３−アミノメチル
ビリジンアミド３１７Ｍｇを得た。

このものの物理化学的データを以下に示す。

ｅａ　ｔ ＩＲＶ　（ａｌｌ−１）　：　３２８０．１６６０．１
５４５．１４３０ａｘ 実施例３ アルゴン雰囲気下、４．７．１０．１３．１６゜１９−
ドコサヘキサエン！！３００■を１，２−ジクロルエタ
ン（６１１／）に溶解させた溶液に室温にて２−クロａ
−１−メチルピリジニウム−Ｐ−）ルエンスルホネート
３００ダ、３−アミノメチルビリジン１０９１Ｆ、）ジ
エチルアミン２２３ダを順に加えた。実施例２と同様に
反応させ、後処理をして目的の４．７．１０．１３゜１
６．１９−ドコサヘキサエン酸３−アミノメチルビリジ
ンアミド３０８呼を得た。

このものの物理化学的データを以下に示す。

ＩＲＭｍａｘ（ｆｆ−１）　：　３２８０．１６６０．
１５４５．１４３０試験例 血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）　ヲ７一 入れた注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採
取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：５ＸＩＯ５個／１Ｌｔ）を得る。

該ＰＲＰ２５０μｔをキュベツトに入れ、３７Ｃ恒温槽
で２分間加温し、検体の溶液（７Ｘ１０−’Ｍエタノー
ル溶液をトリス緩衝等張食塩水溶液で希釈〕２０μｔを
加え３分間インキュベートした後、凝集惹起剤であるア
ラキドン酸溶液あるいけコラーゲン溶液を加え血小板凝
集をＢｏｒｎＯ比濁法で測定した。アラキドン酸（８０
μＭ）によって誘起される血小板凝集に対スルα−リル
ン酸３−アミノメチルピリジンアミドの５０％抑制濃度
（ＩＣｓｏ）は５．２ＸＩＯ−’Ｍ、５．８．１１．１
４．１７−エイコサペンタエン酸３−アミノメチルビリ
ジンアミドのＩＣ５ｏは６．４Ｘ１０−６Ｍ、　４．７
．１０．１３，１６゜１９−ドコサヘキサエン酸３−ア
ミノメチルビリジンアミドのＩＣ５ｏは６．６　Ｘ　１
０−’　Ｍであった〇尚、比較例としてのアスピリンの
工Ｃ５ｏは２，９ＸＩＯ−”Ｍであった。コラーゲン（
３０μＩ／ｄ　）８− によって誘起される血小板凝集に対するα−リルン酸３
−アミノメチルビリジンアミドの工Ｃ５ｏけ７．７Ｘ１
０−５Ｍ、　５．８．１１．１４．１７−エイコサペン
タエン酸３−アミノメチルビリジンアミド０ＩＣｓｏは
３、Ｉ　Ｘ　１０−５Ｍｙ　４ｔ　７ｔ　１０　＋１３
．１６．１９−ドコサヘキサエン酸３−アミノメチルビ
リジンアミドのＩＣ５ｏけ４．３Ｘ１０−５Ｍであり、
比較したアスピリンの工Ｃ５ｏけ４．５ＸＩＯ−’Ｍで
あった。

■　発明の作用効果 本発明によれば血栓症予防効果およびガン転移予防効果
を有する不飽和脂肪酸３−アミノメチルビリジンアミド
が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、心筋梗塞、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症の
予防剤として使用することができる。また、ガン転移に
は血小板凝集が関与しているので、本発明の上記化合物
はガン転移予防剤としても使用することができる。

出願人テルモ株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）　不飽和脂肪酸３−アミノメチルビリジンアミド
   である不飽和脂肪酸誘導体。
2. （２）不飽和脂肪酸は炭素Ｗｋ１６〜２２である特許請
   求の範囲第１項記載の不飽和脂肪酸誘導体。
3. （３）　不飽和脂肪酸はシスニ重結合を２〜６個含んで
   いる特許請求の範囲第１項記載の不飽和脂肪酸誘導体。
4. （４）不飽和脂肪酸がα−リルン酸、ジホモーｒ−リル
   ン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の不飽和脂肪酸誘導体。