JPH0144184B2

JPH0144184B2 -

Info

Publication number: JPH0144184B2
Application number: JP14327783A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Kumonaka; Yasushi Suwabe; Toshio Wakabayashi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1983-08-05
Filing date: 1983-08-05
Publication date: 1989-09-26
Also published as: JPS6034947A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は、ドコサヘキサエン酸誘導体、特にド
コサヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエステ
ルおよびそれを用いた血小板凝集剤に関するもの
である。

本発明によつて提供されるドコサヘキサエン酸
３−ピリジンメタノールエステルは新規化合物で
あつて血小板凝集阻止作用を有する。従つて血小
板凝集に起因する疾病即ち血栓症の予防に有効で
ある。また、血小板の凝集は、ガンの転移にも関
与しているといわれており、本発明の化合物はガ
ン転移の予防効果も有する。

先行技術４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエン酸
は魚油中に多く含まれており、抗高脂血作用を有
することが知られている。

本発明者等は４，７，10，13，16，19−ドコサ
ヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエステルを
合成し、その薬理活性を鋭意研究した結果、優れ
た血小板凝集抑制作用を有することを知つた。

発明の目的本発明は血栓症の予防剤として有用な新規であ
るドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエ
ステルを提供することを目的とする。

急性心節梗塞や脳血栓のような血栓症は近年成
人病の中で大きな割合を占めるに至つており、こ
れを有効に予防する薬剤の出現が強く望まれれて
いる。

本発明はさらにガン転移予防剤として有用なド
コサヘキサエン酸３−ピリジンメタノールエステ
ルを提供することを目的とする。

発明の具体的説明本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。

(1) ４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエン
酸３−ピリジンメタノールエステルであるドコ
サヘキサエン酸誘導体。

(2) ４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエン
酸３−ピリジンメタノールエステルを用いた血
小板凝集阻止剤。

本発明によつて提供される４，７，10，13，
16，19−ドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノ
ールエステルは、４，７，10，13，16，19−ドコ
サヘキサエン酸３−ピリジンメタノールとを縮合
剤の存在下で反応させることによつて得られる。
縮合剤の例としては、Ｎ、N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、２−クロロ−１−メチルビリ
ジニウムＰ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられ
る。Ｎ、N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
は通常ジメチルアミドノピリジンの共存下で使用
され、２−クロロ−１−メチルピリジニウムＰ−
トルエンスルホン酸塩はトリエチルアミン、トリ
ブチルアミンのような第三級アミンの共存下で使
用される。これらの縮合剤を使用する場合は、塩
化メチレン、１，２−ジクロルエタン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン等の非プロトン性溶媒が用
いられる。

本発明のドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタ
ノールエステルは血栓症予防剤またはガン転移予
防剤として使用され、投与量は活性成分として成
人１日量約30〜1500mgであり必要により数回に分
けて投与する。投与方法は経口投与あるいは静注
の投与方法から適宜選択される。

本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、
顆粒剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例
として炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とう
もろこしでんぷん、馬鈴著でんぷん、砂糖、ラク
トース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ア
ラビアゴム等があげられる。錠剤は常法に従つて
コーテイングしてもよい。本発明の化合物は上記
の固形剤の他に、油性懸濁剤、シロツプのような
液剤とすることもできる。

本発明の化合物は、分子中に６個の二重結合を
有するので、安定化剤としてα−トコフエロー
ル、α−トコトリエノール等を配合させることが
好ましい。あるいは本発明の化合物を通常の方法
でサイクロデキストリンで包接して安定化させる
ことも好ましい。

次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明する。

実施例アルゴン雰囲気下、４，７，10，13，16，19−
ドコサヘキサエン酸500mg（1.52ｍmol）の無水
１，２−ジクロルエタン（10ml）溶液に室温にて
４−ジメチルアミノピリジン19mg（0.16ｍmol）
ジシクロヘキシルカルボジイミド346mg（1.68ｍ
mol）を加え、つづいて３−ピリジンメタノール
183mg（1.68ｍmol）を１，２−ジクロルエタン
0.6mlと共に加えた。

室温にて２時間反応の後、生じた沈澱を別し
ジクロルメタンで抽出した。ついで抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒留去に
よる抽出残査668mgを得た。これをシリカゲルに
よるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
溶出分より４，７，10，13，16，19−ドコサヘキ
サエン酸３−ピリジンメタノールエステル463mg
を得た。このものの物理学的データを以下に示
す。

IR ν^CHCl3 _nax（cm^-1）： 1745、1425、1380、1355、1250、1150 NMR（CDCl₃） δ（ppm）： 8.64（2H、ｍ） 7.74（1H、ｍ） 7.32（1H、ｍ） 5.40（12HbtJ＝5.5Hz） 5.16（2H、Ｓ） 2.40（4H、bs） 2.08（2H、quint.J＝7.5Hz） 0.96（3H、ｔＪ＝7.5Hz） mass ｍ／ｅ： 419（分子イオンピーク）350、310、270、92 試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１溶）を入れ
た注入射器を用いてウサギ頚動脈により９容の血
液を採用する。該血液により遠心分離し、血小板
に富む血漿（PRP：50万個／μ1）を得る。250μ1
の該PRPをキユベツトに入れ、37℃恒温槽で２
分間加温し、４，７，10，13，16，19−ドコサヘ
キサエン酸３−ピリジンメタノールエステルの溶
液（1.4×10^-2Mエタノール原液をトリス暖衝等
張食塩水溶液−生理食塩水（１：３）で希釈） 20μ1を加えて３分間インキユベートした後、
凝集惹起剤であるアラキドン酸を加え、血小板凝
集を測定した。アラキドン酸（80μM）によつて
誘起される血小板凝集に対する４，７，10，13，
16，19−ドコサヘキサエン酸３−ピリジンメタノ
ールエステルの50％抑制濃度は5.9×10^-4Mであ
つた。

４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエン酸
３−ピリジンメタノールエステルの急性毒性につ
いてマウス（雄）を用いて調ベた結果、LD₅₀（経
口）は200mg／Kgを越え、高い安全性が示された。

発明の作用効果本発明によれば、血栓症予防効果およびガン転
移予防効果を有するドコサヘキサエン酸３−ピリ
ジンメタノールエステルが提供される。

本発明の上記化合物は、アラキドン酸によつて
誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するので
心節硬塞、脳梗塞等血液の凝固に起因する種々の
血栓症の予防剤として使用することができる。

また、ガンの転移には血小板の凝集が関与して
いるので、本発明の上記化合物はガン転移予防剤
としても使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエン
酸３−ピリジンメタノールエステルであるドコサ
ヘキサエン酸誘導体。２４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエン
酸３−ピリジンメタノールエステルを用いた血小
板凝集阻止剤。