JPH0526764B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は皮膚面に直接貼り付けるか、或いは他
の補助手段を介して貼り付けて薬物を皮膚を通し
て体内に投与し、局所性又は全身性の疾患を治療
せしめるための親水性医薬部材に関するものであ
る。 従来、天然ゴムを主体としたサリチル酸メチル
含有貼着剤や、メントール含有貼着剤などの薬物
含有のテープ状及びシート状物が提案されている
が、これらはいずれも皮膚接着性、凝集性、皮膚
刺激性、透明性、薬物安定性などの点において充
分なものとはいえない。これらの改良タイプとし
てアクリル酸アルキルエステルと極性単量体との
共重合体を主体とした薬物含有の貼着剤が数多く
提案されているが、大量投与を必要とする薬物を
用いる場合該共重合体に対する溶解性や限られた
時間内における有効量の薬物の放出性において未
だ充分に満足されるものではなかつた。更に上記
貼着剤は汗腺などから生じる湿分を吸収する能力
に欠けるために、皮膚面に貼付適用した際、充分
な皮膚密着性が得られず疾患治療に充分な薬理効
果を発揮することが出来ないものであつた。 本発明者らは、これらの欠点を解消するために
鋭意研究を重ねた結果、薬物含有の貼着剤層が
（メタ）アクリル酸アルキルエステルと水可溶性
の特定の単量体および極性単量体との共重合体か
ら構成されている親水性医薬部材を皮膚面に適用
すると該親水性医薬部材は皮膚密着性が良好で、
且つ薬物の溶解性が非常に高く充分な薬理効果を
発揮することを見い出し、本発明に至つたもので
ある。 即ち、本発明は担持体と該担持体上に直接的又
は間接的に形成された薬物含有の貼着剤層とを積
層した医薬部材において、該貼着剤層が(a)（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルと、(b)窒素原子
含有の飽和又は不飽和複素環基含有ビニル系単量
体と、(c)極性単量体を主体とする共重合体から構
成されていることを特徴とする親水性医薬部材を
提供するものである。 本発明に用いられる担持体としては、各種プラ
スチツクフイルム、紙類、不織布、織布、金属
箔、又はこれらとプラスチツクフイルムとの積層
フイルムなどが挙げられ、該担持体上に直接的又
は下塗り材料などを介して間接的に薬物含有の貼
着剤層が設けられる。 本発明に用いられる（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルは、例えば（メタ）アクリル酸メチル
エステル、（メタ）アクリル酸エチルエステル、
（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アク
リル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘ
キシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、
（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アク
リル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデ
シルエステル、（メタ）アクリル酸トリデシルエ
ステルの如き単量体が挙げられ、アルキル基が直
鎖状或いは分岐状のものを一種又は二種以上併用
してもよい。これらの単量体の共重合体中での割
合は50〜96重量％の範囲で使用されるが、特に好
ましくは60〜90重量％がよい。50重量％以下では
皮膚接着性が劣り、本発明の親水性医薬部材を皮
膚面に適用した場合、使用中に該親水性医薬部材
が脱落する恐れがある。さらに96重量％以上では
凝集性に欠けるために、皮膚面から該親水性医薬
部材を除去する際、皮膚面上に糊残りの現象が生
じる場合もある。 また本発明で使用される(b)単量体は、室温下で
水100ｇに対して10ｇ以上可溶な塩基性単量体が
最適であり、例えばビニルカプロラクタム、１−
ビニルイミダゾール、１−ビニル−２−メチルイ
ミダゾール、１−ビニル−２−フエニルイミダゾ
ール、１−ビニルピロリドン、１−ビニル−５−
メチル−２−ピロリドン、２−ビニル２−ピペリ
ドン、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジ
ン、アクリロイルモルホリンの如き窒素原子含有
の飽和及び不飽和複素環基含有ビニル系単量体が
用いられる。これらは潜在的に塩基性を呈する単
量体であり、親水性医薬部材を皮膚面に貼付した
際に、上記単量体中の窒素原子がプロトンを奪
い、四級化し、正荷電を生じるものである。これ
らの単量体の共重合体中での割合は４〜50重量％
の範囲が望ましく、特に好ましくは10〜30重量％
がよい。４重量％以下では薬物の溶解性が不充分
で貼着剤層中で結晶化を生じるために薬物放出性
に支障をきたし望ましくない。また50重量％以上
では薬物の溶解性や放出性は良好であるが、上記
単量体が水可溶性で、且つガラス転移温度が100
℃以上と比較的高いものが多いために貼着剤の凝
集力が高くなり過ぎ皮膚接着性が劣る傾向を示
す。 本発明では前記(a)成分と(b)成分単量体より共重
合体を調製する際に、該共重合体の凝集性及び皮
膚接着性を向上させ、且つより親水性を高める目
的で、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイ
ン酸、無水マレイン酸、クロトン酸、（メタ）ア
クリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、（メタ）
アクリル酸２−ヒドロキシプロピルエステル、ア
クリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ルの如き極性単量体を共重合体中に20重量％以下
で共重合させる。該極性単量体を添加することに
よつて親水性医薬部材を皮膚面に貼付した場合に
皮膚面上に分泌される湿分をより多く吸収し、皮
膚密着性を維持し、また、薬物含有の貼着剤中で
の薬物の拡散移動を促進して薬物放出性を高める
作用にも有効である。さらに後述するような薬物
の経皮吸収補助物質を共重合体に添加した場合に
おいても充分に凝集性を保持出来るものである。 本発明に用いられる薬物は、 イ コルチコステロイド類：例えばハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロ
ピオネート、フルメタゾン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノ
ロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノ
ロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロ
ベタゾールなど、 ロ 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、インドメタシ
ン、ジクロフエナツク、ジクロフエナツクナト
リウム、アルクロフエナツク、オキシフエンブ
タゾン、フエニルブタゾン、イブプロフエン、
フルルビプロフエン、サリチル酸、サリチル酸
メチル、ｌ−メントール、カンフアー、スリン
ダツク、トルメチンナトリウム、ナプロキセ
ン、フエンブフエンなど、 ハ 催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタール、ロラゼ
パム、ハロペリドールなど、 ニ 精神安定剤：例えばフルフエナジン、テオリ
ダジン、ジアゼパム、フルニトラゼパム、クロ
ルプロマジンなど、 ホ 抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニ
ジン、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸
プロプラノロール、ブフラノール、インデノロ
ール、ブクモロール、ニフエジピンなど、 ヘ 降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、
ベンドロフルナサイアザイド、シクロペンチア
ザイドなど、 ト 抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオ
マイシン、エリスロマイシン、クロラムフエニ
コールなど、 チ 麻酔剤：例えばリドカイン、ベンゾカイン、
アミノ安臭香酸エチルなど、 リ 抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、
ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルフ
アミン、クロトリマゾールなど、 ヌ 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾ
ールなど、 ル ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカル
シフエロール、コレカルシフエロール、オクト
チアシン、リボフラビン酪酸エステルなど、 ヲ 抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプロ
パメート、クロナゼパムなど、 ワ 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニ
トログリコール、イソソルビドジナイトレー
ト、エリスリトールテトラナイトレート、ペン
タエリスリトールテトラナイトレート、プロパ
チルナイトレートなど、 カ 抗ヒスタミン剤：たとえば塩酸ジフエンヒド
ラミン、クロルフエニラミン、ジフエニルイミ
ダゾールなど、 ヨ 鎮咳剤：例えばデキストロメトルフアン、テ
ルブタミン、エフエドリン、塩酸エフエドリン
など、 タ 性ホルモン：例えばプロゲステロン、エスト
ラジオールなど、 レ 抗鬱剤：例えばドキセピンなど、 ソ その他：例えば５−フルオロウラシル、ジヒ
ドロエルゴタミン、フエンタニール、デスモプ
レシン、ジゴキシン、メトクロプラシド、ドン
ペリド、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミ
ンなど、 が挙げられ、これらの薬物は必要に応じて２種類
以上併用することが出来る。上記薬物は共重合体
の薬物放出能力、薬物の種類及び薬理効果などに
よつて含有量を任意に設定することが出来るが、
共重合体100重量部に対して約0.01〜20重量部の
範囲で含有される。 さらに本発明の親水性医薬部材から効率よく薬
物を放出させるための経皮吸収補助物質として、
例えばプロピレングリコール、ジエチレングリコ
ール、ポリエチレングリコールの如きグリコール
類、エチルアルコール、サリチル酸、尿素、アラ
ントイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピ
ルアジペート、ジエチルセバケート、エチルラウ
レート、ラノリン、鉱油の如き物質を必要に応じ
て一種類以上添加することが出来る。添加量は接
着力及び凝集力とのバランスを考慮して、共重合
体100重量部に対して0.5〜20重量部の範囲が望ま
しい。 以上に述べた如く、本発明の親水性医薬部材は
水可溶性の潜在的に塩基性を呈する単量体を貼着
剤層成分に使用しているので該医薬部材自体も若
干の塩基性を呈しており、弱酸性を有する皮膚面
上に貼付適用した際に適用皮膚表面上を活性化、
いわゆるルーズ化し薬物の経皮吸収性を向上させ
疾患治癒に充分な量の薬物を吸収させることが出
来るものである。また該塩基性単量体中に少なく
とも１個の窒素原子又は窒素及び酸素原子を有し
ているため共重合体の極性が高まり、薬物の溶解
性及び皮膚接着性を向上させることが出来る。従
つてこのような性質によつて含有する薬物を限ら
れた時間、特に短時間でより多く放出することが
可能となり、疾患による発作の予防及び疾患治癒
に充分な薬理効果を奏する。 以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に
内容を説明するが、本発明はこれらに限定される
ものでなく、技術的思想を逸脱しない範囲で種々
の応用、変形が可能である。なお、実施例中で示
される部とは重量部を示す。 実施例 不活性ガス雰囲気下において四つ口フラスコ内
に、アクリル酸イソノニルエステル80部、１−ビ
ニル−２−ピロリドン15部、メタクリル酸２−ヒ
ドロキシエチルエステル５部、酢酸エチル66.7部
を仕込み、重合開始剤としてのアゾビスイソブチ
ロニトリル0.2部を添加し、内浴を62〜65℃で攪
拌しながら190.4部の酢酸エチルを滴下しながら
反応制御しつつ７時間重合させ、更に75〜80℃に
昇温して３時間熟成し共重合体溶液を得た。（重
合率99.3％、30℃での30％溶液粘度330ポイズ） 得られた共重合体溶液にプロプラノロールを添
加混合し、ポリエステル／エチレン−酢酸ビニル
共重合体積層フイルム上に乾燥後の厚みが50μm
となるように塗布し、80℃で10分間乾燥して親水
性医薬部材を得た。（設定プロプラノロール含量
200μｇ／cm²） 比較例 比較例は実施例に対応しており、実施例の単量
体組成から１−ビニル−２−ピロリドンを除いて
重合体溶液を得、薬物含量も対応させて実施例と
同様の操作を行ない親水性医薬部材を得た。 各実施例及び比較例にて得られた親水性医薬部
材の特性結果を第１表及び第２表に示した。

【表】

【表】 第１表及び第２表中の各特性の測定方法は以下
の通りである。 〔皮膚接着性〕：各試料片（４×４cm角）を上腕
部内側に貼付し、24時間後に皮膚への接着状態を
目視にて判別し、端末ハガレがなく、体毛をほと
んど引き抜かない程度の接着を○とし、端末ハガ
レが生じているものを△とした。 〔発汗時の接着性〕：各試料片（４×４cm角）を
上腕部内側に貼付し10分経過後、40℃の恒温室に
20分間入室し、その時の密着状態を目視にて判別
し、皮膚接着性と同一の判定基準にて判定した。 〔吸水率〕：各試料片（４×４cm角）を25℃の水
中に浸漬し、３時間後の重量増加分を浸漬前の重
量にて除し算出した。 〔共重合体中の薬剤の結晶化〕：定形に裁断した
各試料片を５℃の温度下に放置し、各試料片作製
後１日目及び７日目に100倍の拡大鏡にて試料片
表面における薬剤の結晶の有無を調べた。 〔水中放出率〕：各試料片（４×４cm角）を30℃
の水200mlに浸漬、振盪し、５時間後に水１mlを
サンプリングしてその薬物の含有液を高速液体ク
ロマトグラフー（UV検出）により測定し、初期
薬物含有量を100％とした時の放出率を求めた。 〔血中濃度〕：各試料片（３cmφ）をあらかじめ
除毛したラツトの腹部に貼付し、８時間後ラツト
の血液を抜き取り、ガスクロマトグラフイー、高
速液体クロマトグラフイー、あるいはガスクロマ
トグラフイー−マススペクトル装置を用いて薬物
の血中濃度を測定した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 担持体と該担持体上に直接的又は間接的に形
   成された薬物含有の貼着剤層とを積層した医薬部
   材において、該貼着剤層が(a)（メタ）アクリル酸
   アルキルエステルと、窒素原子含有の飽和又は不
   飽和複素環基含有ビニル系単量体と、(c)極性単量
   体からなる共重合体から構成されていることを特
   徴とする親水性医薬部材。