FR2552088A1 - Nouveaux procedes de preparation de cephalosporines - Google Patents

Abstract

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION D'UNE CEPHALOSPORINE UTILE, QUI CONSISTE A FAIRE REAGIR UN COMPOSE THIOLO-ESTER AVEC UNE 7-AMINOCEPHALOSPORINE EN PRESENCE DE TRIFLUORURE DE BORE OU D'UN COMPOSE COMPLEXE DE CELUI-CI. CE PROCEDE PERMET D'OBTENIR LA CEPHALOSPORINE AVEC UNE GRANDE PURETE ET UN RENDEMENT ELEVE.

Description

1 2552088

NOUVEAUX PROCEDES DE PREPARATION DE CEPHALOSPORINES.

Cette invention concerne un nouveau procédé de preparation de céphalosporines.

On connaît déjà diverses réactions de condensa5 tion entre un composé thiolo-ester et une 7-aminocéphalosporine, mais ce ne sont toutes que des réactions entre la 7-aminocéphalosporine et un composé thiolo-ester actif ayant un groupement thio-hétérocyclique (demandes de brevet japonais publiées sous les n 154 980/80, 152 488/81 et 73 086/81, etc) D'autre part, 10 le composé utilisé dans cette invention, qui est représenté par la formule:

N A C-SR

H 2 NS O

dans laquelle R 1 est un radical alkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué,et-A-est un radical méthylène ou un radical représenté par la formule:-C ldans laquelle R 2 est It N

R 2

un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué; un radical protecteur du groupement hydroxyle; ou bien un radical représenté par la formule: 25 O R 3 pl < (dans laquelle R 3 et R 4 qui peuvent être identiques R 4 ou différents sont des radicaux hydroxyle, alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy) et la liaison ^ représente un 30 isomère syn ou anti ou un mélange des deuxl a une réactivité très médiocre, et par conséquent, il est pratiquement impossible d'obtenir le composé voulu par certains des procédés qui sont

décrits dans les publications de brevets japonais sus-mentionnées.

Les objectifs de l'inventionsontde fournir:un 35 procédé de préparation d'une céphalosporine utile, représentée par la formule suivante (I) ou un sel de celle-ci en faisant réagir un composé représenté par la formule suivante (II) avec un co posé représenté par la formule suivante (III), en présence de trifluorure de bore ou d'un complexe de celui-ci; un procédé de préparation d'une céphalosporine utile, de pureté élevée et avec un bon rendement; un procédé de préparation d'une céphalosporine utile à partir de composés de départ qui sont peu coateux et aisément disponibles.

D'autres objectifs et avantages de cette invention ressortiront à la lecture de la description qui

va suivre.

Selon cette invention, il est fourni un 10 procedé de préparation d'une céphalosporine représentée par la formule lIl ou un sel de celle-ci:

N A-CONH RS

CO 5 a dans laquelle R 5 a est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle; R 6 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, ou bien un 20 radical représenté par la formule -c H 2 R 7 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un radical acyloxy, carbamoyloxy, acylamino, aryle, thiohétérocyclique, hétérocyclique aromatique ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ledit radical hétérocyclique aromatique étant fixé au groupement exométhylène, en position 3 du noyau céphem, par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, et ledit radical hétérocyclique étant fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carboneazote; et-A-est un groupement méthylène, ou bien un radical 30 representé par la formule-j, ldans laquelle R 2 est un atome N LR 2 d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuelle35 ment substitué, un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, ou bien un radical représenté par la formule P % 1 4 (dans laquelle R 3 et R 4 qui peuvent être identiques ou R 4 différents, sont des radicaux hydroxyle, alkyle, aralkyle, aryle, alkoxy, aralkyloxy ou aryloxy) et la liaisonw représente un isomère syn ou anti ou un mélange des deux l, qui consiste à faire réagir un composé représenté par la formule lIIl:

N A C SR 1

H 2 N-4,1 J il lZ

O

H 2 N qs r O^I dans laquelle-A-a la même définition que ci dessus, et R est un radical alkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, avec un composé représenté par la formule lIIIl: 15 H 2 N lII o R 6

COOR 5

dans laquelle R représente un groupement protecteur de la fonction carboxyle; et R 6 a la même définition que ci-dessus, en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement

protecteur de la fonction carboxyle ou à transformer le produit 25 enun sel.

La céphalosporine représentée dans la formule lIl et le sel de celle-ci que l'on obtient par le procédé de cette invention ont un large spectre anti-bactérien, et font également preuve d'une excellente action antibactérienne 30 contre les bactéries gram-positives et gram négatives, ainsi que d'une bonne stabilité vis-à-vis de lep -lactamase produite par les bactéries En conséquence, les composés obtenus par

le procédé de cette invention font preuve d'un excellent effet thérapeutique sur les maladies humaines et animales, 35 par administration orale ou parentérale.

L'invention devra être expliquée plus en détail ci-dessous.

Dans la présente description, sauf spécification contraire, le terme "alkyle" désigne un radical alkyle en

CI-14 à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec -butyle, tert -butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle ou un radical similaire; le terme "alcényb" désigne un radical alcényleen C 2 _ 10, par exemple un radical vinyle, 10 allyle, isopropényle, butényle, 2-pentényle ou un radical similaire; le terme "alcynyle" désigne un radical alcynyle en C 2 _ 10, par: exemple un radical éthynyle, 2-propynyle ou un radical similaire; le terme "cycloalkyle" désigne un radical cycloalkyle en C 3 _ 7, par exemple un radical cyclopro15 pyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou un radical similaire; le terme "cycloalcényle" désigne un radical cycloalcényle en C 57, par exemple un radical cyclopentényle, cyclohexényle, cycloheptényle, ou un radical similaire; le terme "aryle" désigne, par exemple, un radical 20 phényle, tolyle, naphtyle, indanyle ou un radical similaire;

le terme "aralkyle" désigne, pat exemple un radical benzyle,.

phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle ou un radical similaire; le terme " acyle" désigne un radical acyle en C 1-12 ' par exemple un radical formyle, acétyle, propionyle, 25 butyryle, pivaloyle, pentanecarbonyle, cyclohexanecarbonyl, benzoyle, naphto 3 le, furoyle, thénoyle, ou un radical similaire; le terme "radical hétérocyclique" désigne un radical hétérocyclique dans le noyau duquel il y a au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote, par exemple un radical furyle, thényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrrolidinyle, pyrazolinyle, pyrrolinyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, indolyle, pyridyle, pyrimidi35 nyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyranyle, pipérazinyle, pipéridyle, hexaméthyléneimino,morpholinyle, triazinyle, benzothiènyle, benzofuryle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, purinyle, isobenzofuryle, isoindolyle, indazolyle, quinolizinyle, quinolyle, isoquinolyle ou un radical similaire;et le terme "atome d'halogène", désigne un atomede fluor, de chlore, de brome, d'iode ou un atome similaire D'autre part, le

terme "inférieur" signifie de 1 à 5 atomes de carbone.

Lorsque, dans les différents termes utilisés ici, il y a par exemple, des radicaux alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, acyle, hétérocycliques ou des radicaux similaires, ils ont les mêmes définitions que ci-dessus,

sauf spécification contraire.

Dans la présente description, le groupement

-A-est un groupement méthylène ou bien un radical représenté par la formule-C ldans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène; <I N OR 2 un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique,éventuellement substitué; un groupement protecteur de la fonction hydroxyle; ou bien un radical représenté par la formule

O R 3

-P \ (dans laquelle R 3 et R 4, qui peuvent être identiques R ou différents, sont des radicaux hydroxyle, alkyle, aralkyle,

aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy) et la liaison ^; représente un isomère syn ou anti, ou un mélange des deuxl.

Dans la définition ci-dessus, le groupement protecteur de la fonction hydroxyle comprend tous les groupements qui peuvent être utilisés habituellement comme groupements protecteurs d'une fonction hydroxyle, par exemple des radicaux acyle facilement éliminables tels que les radicaux 30 benzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4- bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4- diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo) benzyloxycarbonyle, 4-( 4méthoxyphénylazo)benzyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, 1, 1diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxy35 carbonyle, 2,2,2-trichoroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 1cyclopropyléthoxycarbonyle, 8-quinolyloxycarbonyle, formyle, acétyle, (mono-,di-ou tri-)chloroacétyle,benzoyle, trifluoroacétyle et des radicaux similaires; des radicaux alkylsulfonyle tels que les radicaux méthanesulfonyle, éthanesulfonyle et les radicaux similaires; des radicaux arylsulfonyle, tels 5 que les radicaux phénylsulfonyle, toluènesulfonyle, et les radicaux similaires; un radical benzyle; un radical trityle; un radical méthoxyméthyle; un radical 2-nitrophénylthio; un radical 2,4-dinitrophénylthio; un radical tétrahydropyranyle; un radical tétrahydrofuranyle; et des radicaux similaires. 10 Par ailleurs, les substituants des radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocycliques correspondant à R 2 comprennent, par exemple, un atome d'halogène, un groupement oxo, un groupement cyano, un groupement hydroxyle, un radical alcoxy, un radical 15 amino, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical hétérocyclique, ou bien un radical représenté par

-8 P/R 8 9

la formule-COOR, -CONR R 9, -NHCOR 8 ou

8 \R 9 \ O

O OR 8 RR

-\y

OR 8

o R 5 a la même définition que ci-dessus; et R 8, R 9 et R 10 qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, aralkyle ou aryle ou des radicaux similaires, et les radicaux sus-mentionnés pour R 2 25 sont éventuellement substitués par au moins un de ces substitutants Parmi ces substituants, le groupement hydroxyle ou amino peut être protégé par l'un des groupements protecteurs de la fonction hydroxyle ou groupements

protecteurs de la fonction amino susmentionnés qui seront 30 mentionnés ci-dessous.

Les groupements protecteurs de la fonction amin O comprennent tous les groupements qui peuvent être habituellement utilisés comme groupementsprotecteursde la fonction amino, par exemple des radicaux acyle facilement 35 éliminables tels que les radicaux 2,2,2triclioroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4bromobenzyloxycarbonyle, (mono-di-ou tri-)chloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle, tert -amyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, 4méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4(phénylazcbenzyloxycarbonyle, 4-( 4-méthoxyphénylazol, benzyloxycarbonyle, (pyridine-1-oxyde-2-yl)méthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quinolyloxycarbonyle,et similaire des groupes aisémentéliminables tels que trityle,2-nitrophényltio,2,4-dinitrophényl10 thio, 2-hydroxybenzylidène,2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, ( 2hydroxynaphtalène-1-yl)méthyle, ( 3-hydroxypyridine-4-yl) méthyle, 1méthoxycarbonyl-2-propylidène, 1-éthoxycarbonyl-2propylidène, 3éthoxycarb Qnyle -2-butylidène, 1-acétyl-2-propylidène, 1-benzoyl-2propylidène, 1-lN-( 2-méthoxyphényl)carbamoyll-215 propylidène, 1-EN-( 4méthoxyphényl)carbamoyll-2-propylidène,

2-éthoxycarbonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2acétylcyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène etc; un radical di-ou tri-alkylsilyl; et similaires.

Le groupement R est un radical alkyle, 20 aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, et ses substituants comprennent par exemple, un atome d'halogène, un groupement nitro, un groupement oxo, un radical alkyle, un radical aralkyle, un radical aryle, un radical alcényle, un groupement hydroxyle, un radical alkoxyle, un radical alkylthio, 25 un groupement cyano, un groupement amino, un radical alkylamino, un radical dialkylamino, un radical acylamino, un radical acyle, un radical acyloxy, un radical acylalkyle, un groupement carboxyle, un radical alcoxycarbonyle, un radical alcoxycarbonylalkyle, un radical carbamoyle, un 30 radical aminoalkyle, un radical N-alkylaminoalkyle, un radical N,Ndialkylaminoalkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical hydroxyiminoalkyle, un radical alkoxyalkyle, un radical carboxyalkyle, un radical sulfoalkyle, un groupement sulfo, un radical sulfamoylalkyle, un radical sulfamoyle, 35 un radical carbamoylalkyle, un radical carbamoylalcényle,

un radical N-hydroxycarbamoylalkyle ou un radical similaire.

Le radical alkyle, aralkyle ou aryle sus-mentionné pour Rlpeut

être substitué par au moins un de ces substituants.

Parmi ces substituants, le groupement hydroxyle et le groupement amino sont éventuellement protégés par le groupement protecteur de la fonction hydroxyle et le groupement protecteur de la fonction amino, respectivement, comme indiqué pour R et le groupement carboxyle est éventuellement protégé par un groupement protecteur de la fonction carboxyle qui sera mentionné

pour R et R 5 a ci-dessous.

Le groupement protecteur de la fonction carboxyle 10 pour R 5 et R 5 a peut être l'un de ceux qui sont utilisés de manière classique dans le domaine des pénicillines et des céphalosphorines, et comprend, par exemple, des radicaux formateurs d'esters qui sont facilement éliminables par réduction catalytique, réduction chimique ou traitement dans 15 d'autres conditions douces, ou bien des radicaux formateurs d'esters qui sont facilement éliminables dans les corps vivants. Comme groupements protecteurs préférés parmi ces groupements protecteurs, on mentionnera spécialement les 20 suivants: a) les radicaux alkyle; b) les radicaux alkyle inférieurs substitués, dont au moins l'un des substituants est un atome d'halogène, un groupement nitro, un radical acyle, un radical alcoxy, un groupement 25 oxo, un groupement cyano, ou un radical cycloalkyle, aryle, alkylsulfonyle, alcoxycarbonyle, 5-alkyl -2-oxo-1,3dioxol4-yle, 1-indanyle,2-indanyle,furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, succinimido, azétidin O, aziridino, 1-pyrrolydinyle, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, N-alkyl inférieur30 1pipérazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, quinolyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, 2,5-diméthyl1-pyrrolidinyle, 35 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4-méthyl-pipéridin , 2,6diméthylpipéridino, 4-( 5-méthyl-2-pyrrolinyle), 4-( 2-pyrrolinyle, Nméthylpipéridinyle, 1,3-benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylthio, acylamino, dialkylaminocarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcényloxy, aryloxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalcényloxy, oxyhétérocycliques, alcoxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, oxycarbonyloxy hétérocyclique, alcényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, cycloalcényloxycarbonyleoxycarbonylhétérocyclique, aikylanilino ou alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; c) Les radicaux cycloalkyle, les radicaux cycloalkyle substitution alkyle inférieur, ou les radicaux ( 2,2di-alkyl inférieur -1,3-dioxol-4-yl)méthyle d) Les radicaux alcényle; e) Les radicaux alcynyle; f) Les radicaux phényle éventuellement substitués, dont au moins un des substituants est choisi arbitrairement parmi les substituants exemplifiés dans le paragraphe (b) ci-dessus ou bien les radicaux aryle tels que ceux qui sont représentés par la formule: __ 1 y dans laquelle-Y -est -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH 2 CH 2 S-, -CH=N-CH=N-, CH=CH-CH=CH-,-CO-CH=CH-CO-, ou -CO-CO-CH=CH-, ou des dérivés substitués de ceux-ci, dont les substituants sont choisis parmi ceux 25 qui ont été exemplifiés dans le paragraphe (b) ci-dessus, ou bien des radicaux représentés par la formule dans laquelle-Y 2-est un radical alkylène inférieur tel que 30 -(CH 2)3 ou -(CH 2)4 ou un radical similaire, ou bien un dérivé substitué de ceux-ci, dont les substituants sont choisis parmi ceux exemplifiés dans le paragraphe (b) ci-dessus; g) Les radicaux aralkyle tels que benzyle éventuel35 lement substitué, dont au moins un des substituants est choisi arbitrairement parmi ceux qui ont été donnés en exemple dans leparagraphe (b) ci-dessus; h) Les radicaux hétérocycliques éventuellement substitués, dont au moins un des substituants est choisi arbitrairement parmi ceux qui ont été donnés en exemple dans le paragraphe (b) ci-dessus; i) Les radicaux indanyle alicycliques ou phtalidyle alicycliques, leurs dérivés méthylés ou halogénés, les radicaux tétrahydronaphtyle alicycliques, leurs dérivés méthylés ou halogénés, les radicaux trityle, cholestéryle, bicyclot 4,4,0 ldécyle et les radicaux similaires; et j) Les radicaux phtalidylidène alicycliques-alkyle inférieur ou leurs dérivés à substitution halogène ou radical alkyle inférieur Les groupements protecteurs de la fonction carboxyle que l'on préfère particulièrement parmi les précédents 15 comprennent, par exemple, les radicaux alkyle, aralkyle, diphénylméthyle, phtalidyle, acyloxyalkyle, acyloxyaralkyle, et les radicaux similaires Comme radicaux acyloxyalkyle et acyloxyaralkyle, on mentionnera spécialement, par exemple les radicaux acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxy20 méthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxy-n-propyle, 1pivaloyloxyéthyle, 1-pivaloyloxy-n-propyle, benzoyloxyméthyle, 1benzoyloxyéthyle, -pivaloyloxybenzyle, D-acétoxybenzyle, etc Le groupement R 6 est un atome d'hydrogène ou 25 d'halogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical représenté par la formule-CH 2 R, dans laquelle R est un groupement hydroxyle ou un radical acyloxyle, carbamoyloxy, acylamino, aryle ou thio-hétérocyclique, éventuellement substitué, un radical hétérocyclique aromatique éventuellement substitué qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbonecarbone, ou bien un radical hétérocyclique éventuellement substitué qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone35 azote Le radical hétérocyclique aromatique qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone comprend, par exemple, les radicaux thényle, furyle, et les radicaux similaires Par ailleurs, le radical hétérocyàlique qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone- azote comprend par exemple, les radicaux tétrazolyle, triazolyle,(di ou tétra-hydm)pyrazinyle,(di-ou tétra-hydro)iridazinyle, dihydropyrimidinyle et les radicaux cycliques à 5 ou 6 chaînons qui sont représentés par la formule ok o O(\ leun ON/S /S dans laquelle W est un groupement

-N W

divalent, par exemple 1,2, 6-thiadiazine-,1 v 1-dioxyde-2-yle, isothiazolidine-1,1-dioxyde-2-yle, ou un groupement similaireo Plus précisément, ledit radical hétérocyclique comprend les 15 radicaux 1-( 1, 2,3,4-tétrazolyle), 2 ( 1,2,3,4 tétrazolyle), 1-( 1,2,3-triazolyle), 2-( 1,2,3-triazolyle)} 1-( 1 e 2,4-triazolyle}, 4-( 1,2,4-triazolyle), 2,3dioxo,2,3,4-tétrahydropyrazinyle D 3,6-dioxo-1,2,3,6 tétrahydropyridazinyle D 6-oxo-1 i 6-dihydropyridazinyle, 2-oxo-1,2dihydropyrazinyle, 6-oxo-1,6-dihydropy= rimidinyle, 2-oxo-1,2dihydropyrimidinyle, 1 i 2,6-thiadiazine= 1,dioxyde-2-yle, isothiazolidine-1,1-dioxyde-2-yle, et les

radicaux similaires.

D'autre part, les substituants des radicaux acyloxy, carbamoyloxy, acylamino, aryle et thio-hétérocyclique, 25 du radical hétérocyclique aromatique qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d',uliaison carbone-carbone, et du radical hétérocyclique qui est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-azote 30 pour R, comprennent les substituants des radicaux alkyle, aralkyle ou aryle qui ont été précisés pour R, et les radicaux sus-mentionnés R 7 sont éventuellement substitués par au moins 1 de ces mêmes substituants Parmi ces derniers le groupement hydroxyle et la fonction amino sont éventuelle35 ment protégés par le groupement protecteur de la fonction hydroxyle et le groupement protecteur de la fonction amino, respectivement, qui ont été précisés pour R, et le groupement carboxyle peut être protégé par le groupement protecteur de la fonction carboxyle qui a été Sa

mentionné pour R et R 5 a.

Les sels du composé représenté par la formulelIlcomprennent les sels formés sur les groupements basiques et sur les groupements acides qui sont bien connus dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines Les sels formés sur les groupements basiques comprennent par exemple les sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et les acides similaires; les sels formés avec des acides carboxyliques organiques tels que l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide formique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique et les acides similaires; et les sels formés avec des acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène-2sulfonique, l'acide toluène-4-sulfonique, l'acide mésitylènesulfonique (acide 2,4,6triméthylbenzènesulfonique), l'acide napht alène-1-sulfonique, l'acide naphtalène-2-sulfonique, l'acide phéhylméthanesulfonique, l'acide benzène1,3-disulfonique, l'acide toluène-3,5-disulfonique, l'acide naphtalène-1, 5disulfonique, l'acide naphtalène-2,6-disulfonique, l'acide naphtalène-2, 7-disulfonique, l'acide benzène-1,3,5-trisulfonique, l'acide benzène-1,2, 4-trisulfonique, l'acide naphtalène-1,3,5 25 trisulfonique, et les acides similaires Les sels formés avec les groupements acides comprennent, par exemple, des sels formés avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium, et les métaux similaires; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium et les 30 métaux similaires; les sels d'ammonium;et les sels formés avec des bases organiques azotées telles que la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzylep-phénéthylamine, l'éphénamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, la triéthylamine, la triméthylamine, la tributylamine, la pyridine, la N,Ndiméthyla35 niline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la

diéthylamine, la dicyclohexylamine et les bases similaires.

Le procédé de cette invention va être expliqué ci-dessous avec références à des formes de réalisation de celuici.

Cette invention concerne un procédé de préparation d'une céphalosporine repréeentéepar la formule lIl ou d'un sel de celle-ci, consistant à faire réagir le composé représenté par la formule LIIl avec le composé représenté par la formule

LIIIl, en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci, puis,si on le désire, à éliminer le groupement protecteur de la 10 fonction carboxyle ou à transformer le produit obtenu en un sel.

Les composés complexes du trifluorure de bore comprennent, par exemple, des composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des éthers dialkyliques tels que l'éther diéthylique,l'éther di-n-propylique, l 'éther di-n-butylique 15 et les éthers similaires; les composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des esters d'acides carboxyliques tels que le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle et les esters similaires; les composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des acides gras tels que l'acide acétique, l'acide 20 propionique et les acides similaires, les composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des phénols tels que le phénol; ou des composés complexes formés par le trifluorure de bore avec des nitriles tels que l'acétonitrile, le propionitrile et les nitriles similaires Des composés complexes particulièrement préférables comprennent des composés complexes formés par le trifluorure de bore avec les éthers dialkyliqueso Dans cette réaction, on préfère utiliser un solvant organique Ce dernier peut être n'importe quel solvant organique dans la mesure o il n'a pas d'effet néfaste sur la 30 réaction, et il comprend, par exemple des nitroalcanes, tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le nitropropane, et les nitrolcanes similaires; des acides carboxyliques organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluor O étique, l'acide dichbroacétique, l'acide propionique, 35 etc; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'étherdi-isopropylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, l'éthylène glycol diméthyl éther, l'anisole, etc; des esters tels que le formiate d'éthyle, le carbonate de diéthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'oxalate de diéthyle, le chloroacétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc;les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane,etc;le sulfolane; etc, et parmi ceux-ci on préfère les hydrocarbures halogénés D'autre part, ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou plus Par ailleurs, les composés complexes formés par le trifluorure de bore avec ces solvants organiques peuvent être utilisés comme solvants pour 10 la réaction Il suffit que la quantité de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci et la quantité du composé représenté par la formule lIIl utilisées soient de une mole ou plus, de préférence de 1 à 5 moles, par mole du composé

représenté par la formule lIIIl.

L'ordre d'addition des composés représentés par les formuleslIIletlII Ilet du trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci n'est pas crucial dans cette réaction, mais il est préférable de mélanger le composé représenté par la formulelIIlavec le trifluorure de bore ou un composé complexe 20 de celui-ci, puis d'ajouter-le composé représenté par la formule

lIIIlau mélange ainsi obtenu.

On mène habituellement la réaction à une température de O à 100 C et elle est complète en quelques dizaines de minutes à quelques dizaines d'heures La présence d'eau dans le mélange réactionnel risque de provoquer des réactions secondaires et indésirables telles que la coupure du cycle du noyau /,-lactame ou d'une réaction similaire; aussi est-il souhaitable de maintenir le mélange réactionnel à l'état anhydre On peut ajouter un agent déshydratant approprié, tel que le sulfate de 30 magnésium anhydre, un tamis moléculaire, ou un agent similaire, au mélange réactionnel pour que lesdites conditions soient satisfaites. D'autre part, dans ce procédé de préparation, le groupement -A-,estde préférence un groupement représentépar 35 la formule C N OR 2 dans laquelle R 2 et la liaison ont les mêmes définitions

que ci-dessus.

Non seulement, on peut isoler et purifier de la manière classique la céphalosporine représentée par la formule 5 lIlou un sel de celle-ci qui ont été ainsi obtenus, mais on peut également transformer facilement le composé représenté par la formulelIldans laquelle R 5 a est un groupement protecteur de la fonction carboxyle, en le composé représenté par la formule

lIldans laquelle R 5 a est un atome d'hydrogène ou un sel de celui10 ci, d'une manière classique.

Par ailleurs, cette invention couvre tous les isomères optiques, composés racémiques, ainsi que toutes les formes cristallines et tous les hydrates des composés

représentés par la formulef Ilou selsde ces composés.

On va maintenant expliqu erles procédés de préparation du composé thioloester représenté par la formulelIII.

Ce composé peut être préparé, par exemple, selon les procédés

de préparation suivants: -

Procédés de préparation du thiolo-ester (II) Etherification Nitrosation Phosphorylation

CH 3 COCH 2 COSR CH COCCOSR 1 CH 3 COOCOSR 1

3 2 3 i 13 i

N N

lIVl i ia 2

OH OR

R 15 H

CH 2 =C-O

2 < O IVl lVIl \ Halogenation Pl ( 2) 2 Nl CCOSR 1 XCH 2 COCCOSR H 2 N J 2 l Il HN 53 N N Cyclisation 2

/ R 2 OR

I Etherification Phosphorylation lI Ial a lVIII X 2

XCH 2 COCCOSR 1

N OH Nitrosation lIXl t C 2 ROSH lXCH 2 COCH 2 COXI W XCH 2 COCH 2 COSR

(NH 2) 2 C=S

Cyclisation'

H 2 N -4:X CH 2 COSR 1

t I Ib J ru U 1 Ln ru o oe lVIIIl lIXl

Dans les formules suivantes, X est un atome d'halogène et R 1, R 2 et la liaison wj ont les mêmes définitions que cidessus.

a) Préparation des thiolo-esters représentés par les formules lIVl et EII. Selon le procédé décrit dans Bulletin of the Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 ( 1969) par exemple, on peut obtenir un thiolo-ester représenté par la formulelIVl

à partir du dicétène.

On mène cette réaction en présence ou en l'absence d'un solvant mais en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple d'une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou une base similaire, d'une base organique telle qu'une trialkylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaminopyridine ou d'une base similaire, d'oxyde de

propylène, ou d'un agent fixateur d'acide similaire.

On mène habituellement la réaction en refroidissant à la température ambiante ou en chauffant, et elle s'achève en

une à dix heures.

On peut obtenir le composé représenté par la formule généralelIXlen faisant réagit un thiol avec un halogénure de 4-halogéno-3-oxobutyryle qui est représenté par la formule lVIII; que l'on obtient par réaction du dicétène avec un halogène

tel que le chlore, le brome, par exemple lJournal of the 25 Chemical Society, 97, 1987 ( 1910)l.

b) Nitrosation On peut obtenir le composé nitroso qui est représenté par la formulelVloulXlen faisant réagir un composé

représenté par la formule lIVloulI Xlavec un agent de nitrosation, 30 respectivement.

On mène habituellement cette réaction dans un solvant Comme solvant, on peut utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'eau, l'acide acétique, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, etc 35 Des exemples préférés de l'agent de nitrosation sont l'acide nitreux ou ses dérivés, par exemple les halogénures de nitrosyle tels que le chlorure de nitrosyle, le bromure de nitrosyle, etc; les nitrites de métaux alcalins tels que le nitrite de sodium, le nitrite de potassium, etc;les nitrites d'alkyle

tels que le nitrite de butyle, le nitrile de pentyleet similaires,etc.

Lorsque c'est un nitrite de métal alcalin que l'on utilise comme agent de nitrosation, il est préférable de mener la réaction en présence d'un acide minéral ou organique, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide formique, l'acide acétique, etc Lorsque c'est un nitrite d'alkyle que l'on utilise comme agent de nitrosation, il est préférable de 10 mener la réaction en présence d'une base forte tel qu'un

alcoolate de métal alcalin.

On mène habituellement la réaction en refroidissant ou à la température ambiante, et on la complète en 10 minutes

à 10 heures.

c) Etherification et phosphorylation.

Pour obtenir le composé représenté par la formule lVIloulVIIlà partir du composé représenté par la formulelVlou lXl,respectivement, on fait subir au composé représenté par la formulelVloulXlune étherification ou une phosphorylation. 20 L'etherification et la phosphorylation peuvent être effectuées selon less procédés décrits dans les publications de brevets japonais n 137 988/78, 105 689/80, 149 295/80

par exemple

L'alkylation, qui constitue l'un des exemples 25 type de l'étherification, est expliquée ci-dessous en détail.

L'alkylation peut être effectuée selon le procédé classique On mène habituellement la réaction à une température de -20 à + 60 C, et on la complète en 5 minutes

à 10 heures.

On peut utiliser un solvant quelconque dans la mesure o il n'a pas d'effet néfaste sur la réaction et on peut utiliser par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, l'acétate de 35 butyle, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide,

l'eau ou un solvant similaire, ou un mélange de ceux-ci.

Comme agent d'alkylation Utilisé pour la réaction, on peut utiliser par exemple des halogénures d'alkyle inférieur tels que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'éthyle, etc,le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, le diazométhane, le diazoéthane, le chlorocétate de tert -butyle, le paratoluènesulfonate de méthyle, etc Quand on utilise des agents d'alkylation autres que le diazométhane ou le diazoéthane, on mène habituellement la réaction en présence d'une base, par exemple un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou un carbonate similaire,un hydroxyde de métalalcalin tel 10 que la soude, la potasse ou un hydroxyde similaire, une trialkylamine, la pyridine, la N,Ndiméthylaniline; ou

une base similaire.

d) Halogénation.

On obtient le composé représenté par la formule 15 EVIIlen faisant réagir un agent d'halogénation avec le composé Éeprésenté par la formulelVI Comme agent d'halogénation, on peut utiliser, par exemple un halogène tel que le brome, le chlore ou un halogène similaire; un halogénure de sulfuryl tel que le chlorure de sulfuryb par exemple; un acide hypo20 halogéneux ou un hypohalite de métal alcalin tel que l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux, d'hypochlorite de sodium, par exemple; un imide N- halogéné tel que le N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, le N- bromophtalimide, par exemple; un perbromure tel que le bromhy drate- perbromure de pyridinium, le 25 perbromure de 2- carboxyéthyltriphénylphosphonium, par

exemple; etc

On mène habituellement cette réaction dans un solvant Comme solvant, on peut utiliser un solvant qui n'a pas d'effet néfaste sur -la réaction, par exemple un hydrocarbure 30 halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou un hydrocarbure halogéné similaire, un acide carboxylique organique tel que l'acide acétique, l'acide propionique ou un acide similaire, un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou un éther similaire, etc On mène habituellement la réaction en refroidissant le mélange réactionnel, à la température ambiante, ou en

chauffant, et on la complète en 30 minutes à 24 heures.

e) Cyclisation.

On obtient le composé représenté par la formule lI Ia lou D Ibl en faisant réagir la thiourée avec le composé représenté par la formulelVIIloulIXI respectivement On mène habituellement cette réaction dans un solvant On peut utiliser n'importe quel solvant dans la mesure o il n'a pas d'effet néfaste sur la réaction, et ce peut être par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, 10 la N- méthylpyridone, ou un solvant similaire, ou bien un

solvant mixte, composé de 2 ou plus d'entre eux.

Bien que l'addition d'un agent fixateur de l'acide ne soit pas essentielle, la réaction se déroule parfois plus

régulièrement lorsqu'on ajoute un agent fixateur d'acide.

Comme agent fixateur d'acide, on peut utiliser une base minérale ou organique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine,

la N,N-diméthylaniline, ou une base similaire.

On utilise habituellement la thiourée dans une 20 proportion de 1 à plusieurs moles par mole du composé Èeprésenté par la formulelV In oulI Xj On mène habituellement la réaction à une température de O à 100 C La durée de la réaction est

habituellement de 1 à 48 heures, de préférence de 1 à 10 heures.

Les composés qui sont obtenus par les réactions respectivesmen25 tionnéesci-dessus peuvent être isolés ou séparés (dans le cas d'isomères tels que les isomères syn et anti et les isomères similaires) d'une manière classique, ou bien les mélanges

réactionnels peuvent être utilisés pour les réactions ultérieures sans isolement ni séparation.

D'autre part, on obtient un composé représenté par la formule III, par exemple, en faisant subir à un acide 7-amino-céphalosporanique une réaction de conversion classique en position 3 en présence d'un acide (publication de brevets japonais n 93 085/84 et 98 089/84, et demandes de brevets japonais n 67 871/83, 113 565/83 et 114 313/83, par exemple) puis en introduisant un groupement protecteur dans le groupement

carboxyle en position 4.

L'invention va être expliquée ci-dessous par référence à des exemples de référence et à des exemples.

Cependant, cette invention ne doit pas être interprétée comme étant limitée à ces exemples.

Exemple de référence 1 1) A 330 ml d'eau on a ajouté 38,0 g de nitrite de sodium et 66,1 g d'ester S-méthylique d'acide 3-oxothiobutyrique et on a ajouté goutte à goutte 210 ml d'acide sulfurique 4 N au mélange résultant, en agitant, à 5-8 C, en 10 30 minutes Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 30 minutes et on a introduit le mélange réactionnel dans 500 ml d'acétate d'éthyle On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 500 ml d'eau et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis on a éliminé le solvant organique par distillation sous pression réduite On a dissous le résidu obtenu dans 650 ml d'une solution aqueuse contenant 106 g de carbonate de sodium, puis on a ajouté 150 ml de méthanol à la solution résultante A la solution résultante 20 on a ajouté goutte à goutte 75,7 g de sulfate de diméthyle à -20 C, puis on a fait réagir le mélange résultant à la même température pendant deux heures On a ensuite introduit le mélange réactionnel dans un litre d'acétate d'éthyle, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 300 ml d'eau 25 puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a distillé sous pression réduite le résidu obtenu pour obtenir 60,4 g (rendement 68,9 %) d'ester S-méthylique d'acide 2-méthoxyimino-3 oxothiobutyrique (mélange d'isomères syn et 30 anti) ayant un point d'ébullition de 80-86 C sous 2 mm de mercure. On a séparé et purifié ce mélange par chromatographie sur colonne (gel de silice "Wako" C-200,éluant: mélange de n-hexane et de benzène pour obtenir l'ester S35 méthylique de 2-(syn)-méthoxyimino -3oxothiobutyrique et l'ester S-méthylique de l'acide 2-(anti)méthoxyimino 3-oxothiobutyrique,

chacun sous la forme d'un produit huileux.

o ester S-méthylique d'acide 2-(syn)-méthoxyimino-3-oxothiobutyrique.

IR (pur) cm-1 C=O 1720, 1690, 1670 RMN (CDC 3) valeur de:2,42 ( 3 H,s), 2, 48 ( 3 H,s), 4,18 ( 3 H,s) o ester S-méthylique d'acide 2-(anti)méthoxyimino-3-oxothiobutyrique IR (pur) cm-1 = 1750, 1680 RMN (CD Ct 3) valeur de i:2,41 ( 3 H,s), 2,42 ( 3 H,s), 4,16 ( 3 H,s) 2) Dans 150 ml de 1,4-dioxanne, on a dissous 10,0 g de l'ester S-méthylique de l'acide 2(méthoxyimino-315 oxothiobutyrique (mélange d'isomères syn et anti) obtenu en 1)ci-dessus et on a ajouté à la solution 20,1 g de perbromure de bromhydratede pyridinium, après quoi on a fait réagir le

mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures.

On a ensuite éliminé le solvant par distillation sous pression 20 réduite, et on a ajouté au résidu obtenu 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % en poids de bisulfite de sodium, avec 100 ml d'eau et avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans

cet ordre, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre.

On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 11,6 g (rendement 80,0 %) d'ester S-méthylique d'acide 4-bromo-2 méthoxyimino-3-oxothiobutyrique (mélange

d'isomères syn et anti).

On a séparé et purifié ce mélange par chromatographie sur colonne (Gel de silice Wako C-200,éluant: mélange de n-hexane et de benzène) pour obtenir l'ester Sméthylique de l'acide 4-bromo-2-(syn)-méthoxyimino-3oxothiobutyrique et l'ester S-méthylique de l'acide 4-bromo-2-(anti)35 méthoxyimino-3-oxothiobutyrique, chacun sous la forme d'un

produit huileux.

o ester S-méthylique de l'acide 4-bromo-2-(syn)-méthoxyimino3oxothiobutyrique.

IR(pur)cm 1

C:O 1705,1665

RMN (CDC 3) Valeurs de g:2,52 ( 3 H,s SCH 3), 4,21 ( 3 H, s,-OCH 3), 4,42 ( 2 H,s, Br CH 2-) 2) o ester S-méthylique de 1 'acide 4-bromo-2-(anti)méthoxyimino-3-oxothiobutyrique. Ir (pur)cm-1,C Vc=o 1720,1655 RMN (CDC)3) valeurs de S:2,41 ( 3 H, s, -SCH 3), 4,21 ( 3 H, s,-OCH 3), 4,23 ( 2 H, s, Br CH 2-) 3) Dans 50 ml de N,N-diméthylacétamide, on a dissout 3,3 g de thiourée et on a ajouté à la solution résultante, en refroidissant avec de l'eau, 10,0 g de l'ester 15 S-méthylique de l'acide 4-bromo -2méthoxyimino-3-oxothiobutyrique (mélange d'isomères syn et anti) obtenu en 2)ci-dessus, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure On a ensuite introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 150 ml d'acétate 20 d'éthyle et de 100 ml d'eau et on a ajusté le p H à 7,0 avec du bicarbonate de sodium On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 100 ml d'eau et 100 ml d'une 'solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a séparé et purifié le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (Gel de silice Waco C-200, éluant: mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) pour obtenir 4,6 g (rendement 50,5 %) d'ester Sméthylique d'acide 2-( 2- aminothiazole 4-y> 2-(syn)-méthoxyimino30 thioacétique ayant un point de fusion de 178-179 C et 1,6 g (rendement 17,6 %) d'ester S-méthylique d'acide 2-( 2-aminothiazo) 4-yl) 2-anti-méthoxyiminothioacétique ayant un point de fusion

de plus de 200 C.

o ester S-méthylique d'acide 2-( 2-aminothiazol -4-y 1-235 (syn)méthoxyiminothioacétique.

IR (K Br)cm 1 QC= O 1725, 1660 RMN (d 6-DMSO) Valeurs de S: 2,48 ( 3 H, s, -SCH 3), 3 t 98 ( 3 H, s, -OCH 3), 7; 07 ( 1 H, s,

N

X), 711 ( 2 H, is, -NH 2) S H o ester S-méthylique d'acide 2-( 2aminothiazol -4-yl)10 2-anti)-méthoxyiminothioacétique IR (K Br)cm 1 QC= O 1660 RMN (d 6-DMSO)Valeurs de : 2,40 ( 3 H, s, -SCH 3), 4,25 ( 3 H, 15 s, -OCH 3), 7,78 ( 1 H, s, NT), 9 ,50 ( 2 H, s, -NH 2) S H Exemple de référence 2 1) Dans 60 ml d'acide acétique, on a dissous 10,2 g d'ester Séthylique d'acide 3-oxothiobutyrique, et on 25 a ajouté à la solution résultante 5,8 g de nitrite de sodium en 10 minutes, tout en maintenant la température de la solution à 15-20 C Après avoir fait réagir le mélange résultant à cette même température pendant 50 minutes, on a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 300 ml d'acétate 30 d'éthyle et de 100 ml d'eau On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite Après avoir dissous le résidu ainsi obtenu dans 200 ml 35 d'une solution aqueuse contenant 14,8 g de carbonate de sodium,

on a ajouté 70 ml de méthanol à la solution résultante.

A cette solution, on a ajouté goutte à goutte 9,7 g de sulfate de diméthyle à une température de 5-10 C, on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure On a ensuite introduit le mélange réactionnel dans 150 ml d'acétate d'éthyle, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a distillé 10 sous pression réduite le résidu obtenu pour obtenir 7,0 g

(rendement 53,0 %) d'ester S-éthylique d'acide 2-méthoxyimino3oxothiobutyrique (mélange d'isomères syn et anti) ayant un.

point d'ébullition de 95-100 C sous un mm de mercure.

On a séparé et purifié ce mélange par chromato15 graphie sur colonne (gel de silice Waco C-200, éluant: mélange de n-hexane et de benzène) pour obtenir l'ester S-éthylique de l'acide 2-(syn)-méthoxyimino-3oxothiobutyrique, et

l'ester S éthylique de l'acide 2-(anti)-méthoxyimino-3-oxothiobutyrique, chacun sous la forme d'un produit huileux.

o Ester S-éthylique de l'aci& 2-(svn)-méthoxyimino-3-oxothiobutyrique rique IR (pur) cm Q C= O 1700, 1670 RMN(CDCI 3) Valeurs de: l 133 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3) 2 41 ( 3 H, s, CH 3 C-), f C 31-) o 3; 10 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 4; 13 ( 3 H, s, -OCH 3)

o ester S-éthylique de l'acide 2-(anti)-méthoxyimino-3-oxothiobutyrique.

IR (pur) cm-: 'c O 1730, 1675, 1660 RMN(CDCI 3) Valeurs de d: 1729 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 35 2; 36 ( 3 H, s, CH 3 C-), O 2199 ( 2 H, q J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 4,1 l( 3 H, s, -OCH 3) 2) On a obtenu l'ester Séthylique de l'acide 4-bromo-2 méthoxyimino-3-oxothiobutyrique(mélange des isomères syn et anti; rendement 76,5 %) en répétant le même processus que dans l'exemple de référence 1-2), mais en remplaçant l'ester S- méthylique de l'acide 2 méthoxyimino-3-oxobutyrique par l'ester S- éthylique de l'acide 2 méthoxyimino-3-oxothiobutyrique (mélanges des isomères syn et anti) On a ensuite fait réagir l'ester S-éthylique de l'acide 4-bromo-2méthoxyimino-3-oxothiobutyrique (mélanges des isomères syn et anti) avec de la thiaurée de la même manière que dans l'exemple de référence 1 3) pour obtenir l'ester S-éthylique de l'acide 2-aminothiazol -4-yl)-2-méthoxyiminoacétique (isomère syn;

rendement 49,0 %; isomère anti; rendement 16,5 %).

Les propriétés physiques des isomères respectifs après sépa15 ration sont indiquées ci-dessous.

o ester S-éthylique de l'acide 4-bromo-2-(syrn-méthoxyimino3oxothiobutyrique.

Produit huileux.

IR(pur) cm: C= O 1700, 1665 RMN (d 6-DMSO)Valeurs de J: 1,31 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 3,14 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 4,20 ( 3 H, s, OCH 3), 4,69 ( 2 H, s, Br CH 2-)

o ester S-éthylique de l'acide 4-bromo-2-anti)-méthoxyimino3oxothiobutyrique.

Produit huileux.

IR (pur)cm: c=o 1720, 1660 RMN(d 6-DMSO)Valeurs de 1: 125 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 3,01 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 4,14 ( 3 H, s, -OCH 3), 4 t 59 ( 2 H, s, Br CH 2-)

o Ester S-éthylique de l'acide de 2-2-aminothiazol -4-yl)-2-(syn) méthoxyiminothioacétique. Point de fusion: 152-153 C.

10 IR (K Br) cm: C=O 1725, 1655 RMN(d 6-DMSO)Valeursde Y: 1129 ( 3 H, 3112 ( 2 H, 3 95 ( 3 H, N H) s, S H t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), q, J= 7 Hz, - CH 2 CH 3), s -OCH 3), 6/198 (l H,, 7; 40 ( 2 H, ls, -NH 2) o Ester Séthylique de l'acide 2-( 2-aminothiazol -4-yl)-2-(anti) méthoxyiminothioacétique Point de fusion: 102-103 C IR (K Br)cm 1: QC=O 16 E 20 RMN(d 6-DMSO)Valeuis de C 1/25 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 3/00 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 4110 ( 3 H, s, -OCH 3), 7 r 21 (l H, s, NI, 7,49 ( 2 H, is, -NH 2 >

$ H 2

Exemple de référence 3.

1) Dans 10 ml d'acide acétique, on a dissous 30 1,74 g d'ester S-tertbutylique d'acide 3-oxothiobutyrique et on a ajouté à la solution résultante 0,81 g de nitrite de sodium, en 10 mn, tout en maintenant la température du mélange à -20 C Après avoir fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 50 minutes, on a introduit le 35 mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau On a séparé la couche

organique, on l'a lavée avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre,et on a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite Au résidu obtenu, on a ajouté 13 ml d'une solution à 6,8 % en poids de diazométhane dans de l'éther diéthylique, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure On a ensuite concentré le mélange réactionnel sous-pression et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Waco C-200, éluant: mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle) pour obtenir 1,08 g (rendement 49,7 %) d'ester S-tert -butylique d'acide 2(syn)-méthoxyimino-3-oxothiobutyrique sous la forme d'un produit huileux.

IR (pur) cm 1: C=O 1695, 1665, 1580 RMN (CDCL 3)Valeurs de 1,59 ( 9 H, s,C(CH 3)3)2,40 ( 3 H, s, CH 3 C-), o 4,15 ( 3 H, s, CH 30-) 2) On a obtenu le composé bromé (mélange des isomères syn et anti; rendement:82,0 %)en faisant réagir l'ester S-tert -butylique de l'acide 2 (syn)-méthoxy imino3oxothiobutyrique obtenu au paragraphe 1 ci-dessus de la même manière que dans l'exemple de référence 1 2) On a ensuite fait réagir l'ester S-tert butylique d'acide 4-bromo-2méthoxyimino-3-oxothiobutyrique (mélange des isomères syn et anti) ainsi obtenu avec de la thiourée, de la même manière que dans l'exemple de référence 1-3) pour obtenir l'ester S-tert butylique de l'acide 2 ( 2-aminothiazol 4-y) 2-méthoxyiminothioacétique (isomère syn, rendement 54,2 %; isomère anti, rendement 20,3 %) Les propriétés physiques des isomères respectifs après séparation sont indiquées ci-dessous:

o Ester S-tert -butylique de l'acide 4-bromo-2-syn)-méthoxyimino3oxothiobutyrique.

Produit huileux.

IR (pur)cm: )C=O 1705, 1660 RMN(CDCL 3) Valeurs de 6: 58 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 4; 21 ( 3 H, s, -OCH 3), 10 4,42 ( 2 H, s, Br CH 2-) o Ester Stertrbutylique de l'acide 4-bromo-2-(anti)-méthoxyimino3-oxothiobutyrique. 15 Produit huileux IR (pur) cm: C=OO 1730, 1655 RMN (CDC 93)Valeurs de le: 154 ( 9 H, s, -C(CH 3)3) 4 t 18 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,22 ( 2 H, s, Br CH 2-)

o Ester S-tert -butylique de l'acide 2-Q-aminothiazol-4-yl)2 syn)méthoxyiminothioacétique.

IR (K Br)cm-l: \ C=O 1660 RMN (CDC 3) Valeurs de c: 1,60 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 4,01 ( 3 H, s, -OCH 3), 35 6 y 612 ( 2 H, is, -NH 2), 6,72 ( 1 H, s, N) S H

o Ester S-tertrbutylique de l'acide 2-l 2-aminothiazol -4-yl)2-(anti)méthoxyiminothioacétique.

IR (pur) cm: VC O 1725, 1660 RMN (CDC 3)Valeursde: 153 ( 9 H, s, -C(CH 3) 3), 4,12 ( 3 H, s, -OCH 3), ,85 ( 2 H, ls, -NH 2), N 7,35 (l H, si) S H Exemple de référence 4 1) Dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, on a dissous 8,4 g de dicétène, et on a refroidi la solution résultante à 40 C On a ensuite ajouté goutte à goutte 14,4 g 15 de brome à la solution, tout en maintenant la température entre -40 et -35 C, en une heure, et on a fait réagir le mélange résultant entre -30 et -20 C pendant 30 minutes D'autre part, on a dissous 7,48 g d'éthanethiol et 5, 84 g d'oxyde de propylène dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre, et on a refroidi 20 la solution résultante à -40 C Dans cette solution, on a introduit le mélange réactionnel sus-mentionné On a ensuite élevé la température du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, en une heure, et on a encore faire réagir le mélange à la même température pendant 1 heure On a introduit 25 le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau à 5 C, et on a ajusté le p H à 6,0 avec du bicarbonate de sodium On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a distillé le résidu obtenu sous pression réduite pour obtenir 11,8 g (rendement 58,0 %) d'ester S-éthylique d'acide 4bromo3-oxothiobutyrique ayant un point d'ébullition de 110-120 C

sous 4 mm de mercure.

IR (pur)cm-: "CO 1725, 1675, 1625 RMN(CDCI 3)Valeurs de l: 133 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 3105 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 3 95 ( 2 H x, s, Br CH 2-), 32 _) 4104 ( 2 H x 2, s, -COCH 2 CO-), 4 21 ( 2 H x 2, s, Br CH 2-),

4 21 2

; 83 ( 1 H x l, s, >C=CH-) (Pour ce composé, on a utilisé le mode d'expression ci-dessus parce que le type céto et le type énol sont présents dans un

rapport pratiquement égal à 2:1).

2) Dans 6 ml d'acide acétique, on a dissous 1,13 g de l'ester S-éthylique d'acide 4-bromo-3-oxothiobutyrique 15 obtenu en 1)ci-dessus, et on a ajouté à la solution résultante 0,41 g de nitrite de sodium en 10 minutes, tout en maintenant la température à 15 20 C On a ensuite fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 50 minutes,

puis on a introduit le mélange réactionnel dans un solvant 20 mixte composé de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau.

On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous 25 le résidu obtenu dans 10 ml d'éther diéthylique, après quoi on a ajouté à la solution résultante 6 ml d'une solution à 6,8 % en poids de diazométhane dans de l'éther diéthylique, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure On a ensuite concentré le mélange 30 réactionnel sous pression réduite, et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako) C-200, éluant: mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle) pour obtenir 0,53 g (rendement 39,0 %) d'ester S-éthylique d'acide 4-bromo-2-(syn) méthoxyimino-3 oxothiobutyrique sous la forme d'un produit huileux Les propriétés physiques (IR, RMN) de ce composé étaient identiques à celles du composé

obtenu dans l'exemple de référence 2-2).

3) On a obtenu l'ester S-éthylique de l'acide 2 aminothiazol-4-y D)-2(syn)-méthoxyiminothioacétique en faisant réagir l'ester S-éthyique de l'acide 4-bromo-2-syn-méthoxyimino3-oxothiobutyrique de la même manière que dans l'exemple de 5 référence ( 1 -3) Les propriétés physiques (point de fusion, IR, RMN) de ce composé étaient identiques à celles du composé

obtenu dans l'exemple de référence 2-2).

4) Par ailleurs, on a obtenu le composé suivant en conduisant la réactionde la même manière qu'en 1), 2), 10 et 3)ci-dessus:

o ester S-phénylique de l'acide 2-2-aminothiazol-4-y)-2-(syn) méthoxyiminothioacétique.

Point de fusion: 130-134 C. 15 IR (K Br)cm-l: C=O 1670, 1605 RMN(d 6DMSO)Valeurs de: 3 r,93 ( 3 H, s, -OCH 3), N 6,97 ( 1 H, s, T), S H 7,41 ( 2 H, ls, -NH 2), 7,58 ( 5 H, s,) Exemple de référence 5 1) Dans 10 ml de N-N-diméthylformamide, on a dissous 1,75 g d'ester S-éthylique d'acide 2-hydroxyimino3-oxothiobutyrique, et on a ajouté à la solution résultante 30 1,38 g de carbonate de potassium On a ensuite ajouté au mélange résultant 1,81 g de chlorcacétate de tert -butyle, en refroidissant dans la glace et on a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 2 heures On a ensuite introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé 35 de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec deux fractions de 30 ml d'eau et avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a ensuite éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Waco C-200, éluant: mélange de n-hexane et de benzène) pour obtenir 2,11 g (rendement 72,9 %) d'ester S-éthylique d'acide -(syn-tert butoxycarbonylméthoxyimino-3oxothiobutyrique sous la forme

d'un produit huileux.

IR (pur)cm-: < C=O 1750, 1660, 1600 RMN(CDC 3)Valeurs de: 1,34 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3) 1 T 50 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,39 ( 3 H, s, CH 3 CO-) , 3112 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 4169 ( 2 H, s, -OCH 2 CO-) 2) Dans 45 ml de 1,4-dioxaneg on a dissous 20 2,89 g d'ester S-éthylique d'acide 2-(syn-tert -butoxycarbonylméthoxyimino-3-oxothiobutyrique et on a ajoutéàla solution résultante 3,20 g de perbromure-bromhydrate de pyridinium, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures On a éliminé le solvant par 25 distillation sous pression réduite, et on a ajouté au résidu obtenu 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 mi d'une solution aqueuse à 5 % en poids de bisulfite de sodium, 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et l'a séchée, sur sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant en distillation sous pression réduite et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Waco C-200, éluant: mélange de n-hexane et de benzène) pour obtenir 2,05 g (rendement 55,8 %) 35 d'ester S-éthylique d'acide 4- bromo-2-(syn)-tert -butoxycarbonylméthoxyimnino-3-oxothiobutyrique sous la forme d'un produit huileux. IR (pur)cm-: _C= 1730, 1660 RMN(CD Cg 3) Valeurs de 1: 142 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 1,58 ( 9 H, s, -C(CH 3) 3), 3 r 2 l( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 4,43 ( 2 H, S, Br CH 2-), 4 t 99 ( 2 H, s, -OCH 2 CO-) 3) Dans 15 ml de N,N-diméthylacétamride, on a dissous 3,68 g d'ester S-éthylique d'acide 4-bromo-2-(syn)10 tert butoxycarbonylméthoxyimino-3-oxothiobutyrique, et on a ajoutéàla solution résultante 0,84 g de thiourée, en

refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure.

On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte 15 composé de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau, et on a ajusté le p H à 5,0 avec du bicarbonate de sodium On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec deux fractions de 50 ml d'eau et avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite et on a ajouté de l'éther diéthylique au résidu ainsi obtenu On a filtré le mélange résultant pour obtenir 1,10 g (rendement 31,8 %) d'ester S-éthylique d'acide 2-2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)tert butoxycarbonylméthoxyiminothioacétique 25 ayant un point de fusion de 168169 C On a concentré le filtrat sous pression réduite, et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C- 200; éluant: mélange de benzène et d'acétate d'éthyle) pour obtenir 0,44 g (rendement 12,8 %) d'ester S-éthylique d'acide de

2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2 (anti)-tertbutoxycarbonylméthoxyiminothioacétique ayant un point de fusion de 78-79 C.

* o ester S-éthylique d'acidede 2 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn)tert butoxycarbonylméthoxyiminothioacétique. 35 IR (K Br)cm-1 C=O 1720, 1660 RMN(CDCJ 3) Valeurs de: 138 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 1153 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 3117 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 4 r 66 ( 2 H, s, -OCH 2 CO-), 5 6158 ( 2 H,1 s, H 2 N-), N 6176 ( 1 H, s, S H S H o ester Séthylique de l'acide 2 aminothiazol-4-y>-2-anti)tert butoxycarbonylméthoxyiminothioacétique. 10 IR(K Br)cm C 1740, 1670 R Mt N(CDC 137 aleurs de i: 1; 30 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 1,51 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,99 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 15 4,72 ( 2 H, s, OCH 2 CO-), 6; 00 ( 2 H, is, H 2 N-), N 7150 ( 1 H, s, T)

S H

Exemple de référence 6 Dans 7,0 ml de N,N-diméthylacétamide, on a dissous 2,25 g de l'ester S-éthylique d'acide 4-bromo-3oxothiobutyrique obtenu dans l'exemple de référence 4 1) 25 et on a ajouté à la solution résultante 1,14 g de thiourée, en refroidissant dans la glace, après quoi on a fait réagir

le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure.

On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 50 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau et on a ajusté le p H à 6,0 avec du bicarbonate de sodium On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec deux portions de 50 ml d'eau et avec 50 ml une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre On a ensuite éliminé le solvant par distillation sous pression réduite On a recristallisé le résidu obtenu dans 20 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,32 g

(rendement 65,5 %) d'ester S-éthylique d'acide de 2-( 2-aminothiazol4-yl) thioacétique ayant un point de fusion de 76-77 C.

IR (Kgr)cm-: VC=O 1655 RMN(CDC 3)Valeurs de: 1,22 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 2 t 89 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3), 3774 ( 2 H, is, N 7 CH 2-) , S 5 76 ( 2 H, ls, H 2 N-), 6,29 ( 1 H, s, X) S H

Exemple 1

Dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre, on a mis en suspension 6,94 g d'ester S-méthylique d'acide de 242-aminothiazo 1-4-yl)-2-syn)méthoxyiminothioacétique, et on a ajouté à la suspension résultante 4,26 g d'un complexe 20 de trifluorure de bore et d'éther diéthylique, en refroidissant dans la glace, pour former une solution On a ensuite ajouté à cette solution 40 ml d'une solution de 4,10 g de 7-amino3-2-( 5-méthyl1,2,3,4-tétrazoly Jl (méthyl-3 céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle dans du chlorure de méthylène 25 anhydre, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 7 heures On a introduit le mélange réactionnel obtenu dans 50 mi d'eau et on a séparé la couche organique On a ensuite ajusté à cette couche organique 50 ml d'eau et on a ajouté le p H à 0,5 avec de 30 l'acide chlorhydrique 6 N On a ensuite séparé la couche organique et on lui a ajouté 50 ml d'eau On a ajouté le p H à 5,0 avec du bicarbonate de sodium On a encore séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée 35 sur sulfate de magnésium anhydre Après avoir éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, on a dissous le résidu obtenu dans 80 ml d'acétate d'éthyle On a ensuite ajouté à la solution résultante 2,36 g d'acide mésitylènesulfonique dihydraté, et on l'a agitée pendant 30 mn et on a recueilli par filtration les cristaux précipités pour obtenir 7,05 g (rendement 88,8 %) du sel d'acide mésitylènesulfonique du 7-l 2-42- aminothiazol-4-yy 2(synméthoxyiminoacétamidol-3245-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)l mnéthyl-& 3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ayant un

point de fusion de 212-220 C (décomposition).

IR (K Br)cm: C=O RMN(d 6-DMSO)Valeurs de

1782, 1745, 1680

1 15 ( 9 H,

2114 ( 3 H,

2 t 43 ( 3 H, 2 t 53 ( 6 IH, s, -C(CH 3)3), s, CH 3) N

S, >-CH 3),

N CH 3 s, s.<-)n 3152 ( 2 H,l s, C 2-H) 3, 93 ( 3 H, s, -OCH 3), 5; 20 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H),

P 56 ( 2 H,

s is, l Sl -CH 2 _), 5178 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 5,85 ( 2 H, s, -OCH 2 O-), H 6175 ( 2 H, s,), H

6; 94 ( 1 H, S, T)

S H En menant les réactions de la même manière que ci-dessus, dans les conditions de réaction qui sont indiquées dans le tableau 1 ci-après, on a obtenu le sel d'acide mésitylènesulfonique du 7-l 2-( 2-aminothiazol-4yl)-2-(syn)5 méthoxyiminoacétamidol-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)l méthyla 3-céphem-4-carboxylate de pivaloylox Yméthyle Les propriétés physiques (point de fusion, IR, RMN) de ce produit étaient

identiques à celles du composé obtenu ci-dessus.

Tableau 1

Ester S-méthylique 7-amino-3-l 2-( 5 Tesupérature de l'acide 2-( 2 méthyll,2,3,4 de réaction aminothiazol-4-yl) tétrazolyl)l BF 2-(syn)-méthoxyimi méthyl-y 3-céphem 3 Solvant Durée de endement(g)/ nothioacétique 4carboxylate de Et 20 réaction Rendement(%) pivaloyloxyméthyle (heure) Essai\ No (g) (g) ig) 1 2 54 4110 2,27 CH 2 Ci 2 Temp amb 4176/60 2 5,09 4,10 3,12 CH 2 ci 2 Temp amb 6,43/81 3 6,94 4,10 4,26 Cl CH' 2 CH 2 ci Temp amb 6 75/85 w r 4 > ui oe N> On a procédé à la même réaction que cidessus mais en remplaçant l'ester S-méthylique d'acide 2-( 2aminothiazol4-y D)-2-<syn)-méthoxyiminothioacétique par l'un des produits de départ suivants, pour obtenir le sel d'acide mésittflène5 sulfonique du 7-242-aminothiazol-4-y D-2-(syr-méthoxyiminoacétamidol-3-2-( 5-méthyl1,2,3,4-tétrazolyl)l méthyl-43-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle Les propriétés physiques (point de fusion, IR, RMN) du produit obtenu étaient identiques à celles du

composé obtenu ci-dessus.

Tableau 2

\ Rendement 15 No Produit de départ (%) Ester S-éthylique de l'acide 2-( 21 aminothiazol-4-yl)-2-(syn) 850 méthoxyiminothioacétique Ester Sphénylique de l'acide 2-( 220 2 aminothiazol-4-yl)-2-(syn) 75; 2 méthoxyiminothioacétique

Exemple 2

1) Dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, on a mis en suspension 1, 39 g d'ester S-méthylique d'acide 2-t-aminothiazol -4-yl)-2-(syxméthoxyiminothioacétique, et on a ajouté à la suspension résultante 0,85 g d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther diéthylique, en refroidissant 30 dans la glace, pour former une solution On a ensuite ajouté à cette solution 10 ml d'une solution de 0,76 g de 7-amino-3méthyl 43-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle dans du chlorure de méthylène anhydre, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures On a 35 introduit le mélange réactionnel obtenu dans 20 ml d'eau et on en a ensuite séparé la couche organique, après quoi on lui a ajouté 20 ml d'eau On a ensuite ajusté le p H à 0,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On a ensuite séparé la couche organique et on lui a rajouté 20 ml d'eau, après quoi on a ajusté le p H à 5,0 avec du bicarbonate de sodium On a encore séparé la couche organique et on l'a lavée avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séchée 5 sur sulfate de magnésium anhydre On a éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice Wako C-200, éluant: mélange de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,95 g (rendement:84, 0 %) de 7-2-( 2-aminothiazol 10 -4-y D) q 2 (syn)-méthoxyiminoacétamidol3-méthyl-& 3-céphem-4carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de

104-106 C (décomposition).

IR (K Br) cm 1: \ C=o 1770, 1720, 1670, 1610 RMN(CDC 3)Valeurs de: 2; 10 ( 3 H, s, -CH 3), 3735 ( 2 H, ls, C 2-H), 4; 06 ( 3 H, S, -OCH 3), ; 11 ( 1 H, d, J-5 Hz, C 6-H), 6/04 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz,

N-1 (

C 7-H), 6 78 ( 1 H, s, S H) 7; 03 ( 1 H, s, -CH<), 7 t 19-7/78 ( 10 H, m, D x 2), 8040 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) En procédant à la même réaction que ci-dessus, mais en remplaçant le 7-amino-3-méthyl-& -céphem-4carboxylate de diphénylméthyle par l'un des composés de départ indiqués dans le

tableau 3 ci-après, on a obtenu les composés-cible qui sont 30 indiqués dans le tableau 3.

Tableau 3

Composé-cible Composé de départ R met Essal\ Rendement No, Essai (%) No. No.\ 7-amino-3-l 1-( 5-chloro-1,2,4-triazolyl)lm Athyl 3 1 céphem-4carboxylate de diphénylméthyle 860 A 7-amino-3-l 1-( 4-éthyl-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tétrahydropyra O B 2 zinyl)lméthyl L 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle 8 7-amino-3-acétoxyméthyl-4 3-céphem-4-carboxylate de 3 diphénylméthyle 72 t 5 C 7-amino-3-l 5-(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl) lthiométhyl4 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle 713 D _ 7-amino-3l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)lméthyl ** 705 E 3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle Notes: * **

Les propriétés physiques sont données au tableau 5. On a mené la réaction en utilisant une mole de trifluorure de bore par mole du composé thioloester à la place du complexe de trifluorure de bore et d'éther diéthylique.

C> CD Co oo En procédant à la même réaction que ci-dessus, mais en remplaçant l'ester S-éthylique d'acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2 syn) méthoxyiminothioacétique et le 7-amino3-méthyl-e 3 céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle par l'un des composés de départ qui sont indiqués dans le tableau 4,

on a obtenu les composés qui sont indiqués dans le tableau 4.

Tableau 4

Durée de Composé désiré réaction (heure):{ndement No Composé de départ (%) Ester S-éthylique de 7-amino-3-l 2-( 5-méthyll'acide 2-( 2-aminothiaztl 1,2,3,4-t trazolyl)l4-yl)-2-(anti)méthoxy méthyl Z -céphem 16 75 F iminothioacétique 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle Ester S-éthylique de 7-amino-3 l 2-( 5-mé 1 hyl l'acide 2-( 2-aminothiazol 1,2,3,4tétrazolyl)l4-yl)-2-(syn)-tert méthyl 3-céphem-4 7 butoxy-carbonylméthoxy carboxylate de iminothioacétique pivaloyloxyméthyle Ester S-éthylique de 7-amino-3-l 2-( 5-méthyl l'acide 2-( 2-aminothiazol 1,2,3,4-tétrazolyl)l4yl)-thioacétique méthyl 63-céphem-4 24 40 H carboxylate de pivaloyloxyméthyle

Note: * Les propriétés physiques sont données dans le tableau 5.

r%) Ln ul o oe c>

Tableau 5

4 N A-CONH 6

o _R COOR 5 a \Composé-cible Point de IR(K Br) RMN(d -DMSO) Valeurs de: \omos-bl 6 fusion cm-l: 6 No -A R R (c) v C=O

R ( O C) VC=O

3; 20 ( 2 H,ls,C 2-H), 3; 86 ( 3 H,s,-OCH 3), 4,99 ( 1 H,d,J= 5 Hz,C 6-1), 4,82, 6 S -C 1781, 5 p 41 ( 2 H,A Bq,J= 16 Hz, CH 2-), il,/N 155-157 A N -c H 2 -CH 2-N 1725, 5 ? 96 ( 1 H,d,J= 5 Hz,C 7-H), 6; 62 ( 1 H,s, 2 >N (decomp) N 62 (Hs OCH 3 C 1 1672 N 53 H), 6 92 ( 1 H,s,-CH<), 7/28 ( 10 H, s, N x 2), 7,71 ( 1 H,s, N>H) syn (mesuré dans CDC 3-D 20) r 1) ul t ' 1 %*> oe oe Tableau 5 (Suite) B -C Il N \ OCH 3 syn

-H=>-C

-CH N N-C H

2 W 2 5

-167 (de/comp)

1780, 1720, 1680, 1640

1718 ( 3 H,t,J= 7 Hz,-CH 2 CH 3) 3 t 55 ( 2 H,ls,C 2-H), 3 t 75 ( 2 H,q, J= 7 Hz,-CH 2 CH 3), 3,90 ( 3 H,s,-OCH 3), 4,41, 5,02 ( 2 Hi,A Bq,J= 15 Hz, S CH 2-), 5 t 26 ( 1 H,d,J= 5 Hz,C 6-H), 6 ? 01 ( 1 H,dd,J= 5 Hz,J= 8 Hz,C 7-H), 6,52, 6/65 ( 2 H, A Bq,J= 6 Hz, >),

N H H

6,88 ( 1 H,s,N) H), 7107 (l H,s,-CH<), 7 ? 15-7; 84 ( 10 H,m, x 2), 9/81 (l H,d, J= 8 Hz,-CONH-) 0 % r IJ ui oe DO c> U o Tableau 5 (Suite) C -C Il N OCH 3 syn

-CH_) 2

-CH 2 OCOCH 3

128-130

(decomp) (decomp >

1780, 1730, 1670

2102 ( 3 H,s,-COCH 3), 3,69 ( 2 H,ls, C 2-H), 3,95 ( 3 H,s,-OCH 3), 4,75, t 06 ( 2 H,A Bq,J= 15 Hz,S CH 2-), 5737 ( 1 H,d,J= 5 Hz,C 6-H), 6,07 ( 1 H, dd,J= 5 Hz,J= 8 Hz,C 7-H), 6,94 ( 1 H,s, x TH) 7,111 ( 1 H,S,-CH<), 7126-7,84 ( 10 H,m, 4 x 2), 9,93 (l H,d,J= 8 Hz,-CONH-) li l D -C Il N OCH 3 syn ' 1-CH ( on) 2 N-N

-CH 25 -N

N CH 3 -117 (decomp)

1780, 1720, 1670

3,84 ( 2 H,ls,C 2 H), 3; 93 ( 6 H,S, >N-CH 3,-OCH 3), 4 p 37 ( 2 H, is, CH 2), 5,32 ( 1 H,d,J= 5 Hz,C 6-H), 6,03 ( 1 H,dd,J= 5 Hz,J= 8 Hz,C 7-H), 6989 ( 1 H,S,N S H), 7 C 03 (l H,S, -CH<), 7,16-7,80 ( 10 H,m, x 2), 9,82 (l H,d,J= 8 Hz,-CONH-) ul r%) Ln oe Qs 4 i I I Tableau 5 (Suite) "N=N

-CH 2 N IN

CH 3 102-105 (decomp)

1778, 1720, 1660

2; 43 ( 3 H,s,N CH 3), 3,45 ( 2 Hls, C 2-H), 3,84 ( 3 H,s,-OCH 3), ; 29 ( 1 H,d,J= 5 Hz,C 6-H), 5,52 ( 2 H, k l S, CH 2-), 5,93 ( 1 H,dd,J= 5 Hz, J= 8 Hz,C 7-H), 6,78 (l H,S,Ns-H), 6 t 91 ( 1 H,S,-CH<), 7,32 ( 1 OH, is,. x 2), 9; 64 ( 1 H,d,J= 8 Hz,-CONH-) 1780, / N=N

-CH OCOC CH 2 N I 1745,

2 2 \ 1

(CH 3)3 CH 3 1675

rlo Ln r. Co ce Tableau 5 (Suite) G -C I

N -CH 2 OCOC (CH 3)3

OCH 2 COOC (CH 3) 3

/N=N 95-97

2 \ N (décomp) CH 3

1785, 1750, 1680

1,21 ( 9 H,s,-C(CH 3)3), 1,48 ( 9 H,s, -C(CH 3)3), 2,53 ( 3 H,s, CH 3), 3, 59 ( 2 H,ls,C 2-H), 4,66 ( 2 H,s, s -OCH 2 CO-), 5125 ( 2 H,s, SCH 2-), r 37 ( 1 H,d,J= 5 Hz,C 6-H), 5,87-6 t 19 ( 3 H,m,C 7-H,-OCH 2 O-), 6,93 ( 1 H,s, NS), 7; 36 ( 2 H,ls,-NH 2), 9,77 (l H,d,J= 8 Hz,-CONH-) syn __ __ __ _ I t H

-CH 2-

-CH 2 OCOC (CH 3)3

/N=N 146-148

-CHN\N= (décomp) CH 3

1782, 1750, 1670

1115 ( 9 H,s,-C(CH 3)3), 2,46 ( 3 H,s, N>,CH), 3,51 ( 2 H,s C 2-H)

N 3 H 2

3,62 ( 2 H,s,N S TCH 2), 5,15 ( 1 H,d, J= 5 Hz,C 6-H), 5,26-5,79 ( 3 H,m,

-CH 2-,C 7-H), 5,87 ( 2 H,S,

-OCH 2 O-), 6,62 (l H,s,N S H), 9,23 (l H,d,J= 8 Hz,-CONH-)

1 { ____ _ __ I

* Chlorhydrate: On a obtenu le chlnrhydrate d'une manière classique c U c" Ln U> Co Co GO 2) Dans un solvant mixte composé de 35 ml d'acide trifluoroacétique et de 10 ml d'anisol, on a dissous 6,65 g de 7-l 2-( 2aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamidol-3l 1 chloro-1,2,4triazolyl)lméthyl-e -céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, et on a fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant une heure On a ensuite éliminé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté de l'éther diéthylique au résidu, après quoi on a recueilli par filtration les cristaux obtenus On a lavé ces cristaux suffisamment avec de l'éther diéthylique et on les a séchés, ce qui a permis d'obtenir 5,71 g (rendement

93,2 %) du sel d'acide trifluoroacétiquede l'acide 7-2-( 2aminothiazol-4yll-2 syn)-méthoxyiminoacétamidol-34-1 -$-chloro1,2,4-triazolyl)l méthylA 3 -céphem-4-carboxylique ayant un 15 point de fusion de 162 C (décomposition).

IR(K Br) cm-: l C=o 1778, 1715, 1670, 1630 RMN(d 6-DMSO)Valeurs de 3/48 ( 2 H, ls, C 2-H), 3193 ( 3 H, s, -OCH 3), 4 f 98-5,42 ( 3 H, m, CH 2-, ,78 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz,

C 7-H),

6191 ( 1 H, S, z), 8102 ( 1 H, s, N H), Nd, J=Hz, -CONH9 f 74 ( 1 H, d, J=S Hz, -CONH-)

Exemple 3

On a procédé à la même réaction que dans l'exemple 1 ou 2 pour obtenir les composés indiqués dans le tableau 6, avec un rendement de 70 90 %.

Tableau 6

N C CONH.

HS N (-) il

H 2 -I 3 VO

OCH 3

{ 2 R 7

COOR 5 a (isomère syn) Ln Composé Point de IR(K Br) V T a |fusion -1 C= RMN (d 6-DMSO) Valeurs de: RS a 1 R 7 (OC) cm_:VC=O 1; 15 ( 9 H, 3 f 60 ( 2 H, 3 58-4 22 *

-CH 2 OCOC(CH 3)3

119-123 (d 6 comp)

1780, 1740, 1670

s, -C(CH 3)3), 3; 18, A Bq, J= 18 Hz, C 2-H), ( 2 H, m, S;),

c H 2-

l 3 t 93 ( 3 H, s, -OCH 3), 5717 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,48-6/02 ( 3 H, m, ria Co eo o o 4 ti cm Ln Z 6 '9 ' (H-/D '-OHDO lu 'Hú) o O 9-0 os'S '(H-9; '-H 'ul 'Hú) 8 ú: -L 8: 'I(úHDO 's 'Hú) ú 6 ú ' (H-ZD 'ST'HZ) ZSú ' (úHDS 's 'Hú) 6 l Z à ú(E(EHD)D 's 'H 6) L'It

ZL 9 T 'SI'LI

59 LI (odutooap> E Ds/3 =

EH:S)S

ú(CHD)DODOZHD-

-1 i i (-HNOD 'ZH 9 =r 'P 'HI) t Li 6 O ON S 'Hl) 08 'L O (Ii S 'S N m HT) 98 '9 ' (H-LD '-OZHOO 'u I 'HE) TO 9-EZ's ' (H-9 D ' ( 'w 'HE) 9 t f-S Si '(EHDO 's 'HE) 889 E SPLI 08 LI À dioo,p)

9 PI-P; 1

N H j=N

E (EH) DODOZHD-

(H-ZD 'S' 'HZ) 95 'E ' (úH'< 'HE) 6 E'Z (E(E)H)D 's 'H 6) N s N 9 I/ I

(-HNOD 'ZH 9 =ú 'P 'HT) 896 ' ( < 's 1 'HS) IZ'L,H,,S's 'H) Z 6 '9 '(HLD '-OZHDO"YN-

(aq Tns) 9 nealqeu Tableau 6 (suite) I 1 t

-CH 2 OCOC(CH 3)3

-NHCOCH 3

133-135 (decomp)

1780, 1740, 1680

1620 1620

( 1 H, S, NH), 8 50 ( 1 H, s, N-H)

( 1 HS,) '

9,80 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) 1,16 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1,81 ( 3 H, s, -COCH 3), 3,46 ( 2 H, is, C 2-H), 3761-4 18 ( 2 H, m, 51 CH 2-) 3,80 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,05 ( 1 H, d, J 5 Hz, C 6-H), 5,48-6,00 ( 3 H, m, -OCH 2 O-, C 7-H), 6/66 ( 1 H, S, SN H),' 7,12 ( 2 H, îs, -NH 2) 7,78-8409 ( 1 H, m, -NHCO-), 9; 45 ( 1 H, d, J= 8 HZ, -CONH-) -1 ul w

_______________________ I I

-

-CH 2 OCOC(CH 3)3

1310-132 (decomp.

1780, 1745, 1665

1,21 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 3/50 ( 2 H, is, C 2-H), 3,90 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,88-5,30 ( 3 H, m, 3 p P _CH 2 C 6-H), 5,64-6,04 ( 3 H, m, -OCH 20-,

6,( S HN

7-H), 6,72 ( 1 H, s, S H), 7183 r%) Ln Co co Tableau 6 (suite) I

_ I i -

-CH 2 OCOCH 3

-N=N _NI

N=|C.

H 3 121-124 (d 4 comp)

1780, 1745, 1670

( 1 H, S N H), 8,37 ( 1 H, s, NH) 9,46 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) 2,10 ( 3 H, s, -OCCH 3), 2,46 ( 3 H, s, Il o NCH 3), 3,52 ( 2 H, is, C 2-H), 3, 82 ( 3 H, s, -OCH 3), 5119 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,59 ( 2 H, 1 s, SCH 2), 5; 78 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 1-C J= 8 Hz, C 7-H), 5,83 ( 2 H, s,

-OCH 20-), 6,69 ( 1 H, S S NH)

-) S H

7,12 ( 2 H, 1 s, -NH 2), 9,55 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) LU _ I

-CHOCOC (CH 3)3 CH 3 CH 3

N=N -NI

111 NÀ CH

127-130 (decomp)

1780, 1740, 1675

1,14 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1/48 ( 3 H, d, J= 5,5 Hz, H 3), 2,45 ( 3 H, s, > CH 3), 3,48 ( 2 H, 1 s, C 2-H), 3,82 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,19 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,54 ( 2 H, L,, Ln Ln r%> Co co oe Tableau 6 (suite) S S >), 5; 83 ( 1 H, dd, J= 5 H C 2 J= 8 Hz, C 7-H), 6 t,69 ( 1 H, s, N H), 6, 86 ( 1 H, q, J= 5,5 Hz, -CH ), 7111 ( 2 H, is, -NH 2), CH 3 z, 9156 ( 1 H, d, J 8 Hz, -CONH-) * / N=N

-N|JC 3

N=CH 3

-CH 3 (decomp)

1785, 1730, 1655

21,48 ( 3 H, s, N >CH 3), 3/53 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,81 ( 3 H, s, -COOCH 3) , 3,96 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,23 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,61 ( 2 H, ls, S CH 2), 5183 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6/95 ( 1 H, s, S) 9,88 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) un tn ro vt Lnl J'> Co ce 4 i $ i 2,41 ( 3 H, s, N>'CH 3), 3,58 ( 2 H,

:1 -N

Tableau 6 (suite) * / N=N -N l 166-168 (d comp)

1775, 1745, 1665

ls, C 2-H), 3193 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,19 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5162 ( 2 H, is, S;CH _), 578 ( 1 H, dd, C 2 J 5 Hz, J-8 Hz, C 7-H), 6,88 ( 1 H, s, STH), 7,62 ( 1 H, s, Hx O>,O), 7,67-8; 00 d, J= 8 Hz, ( 4 H, m, -), 9) 80 ( 1 H,

-CONH-)

I _ _ 4 _ Iu -

-CHOCOC (CH 3)3

CH 3 CH 3

-Nl 1 N C 1 -147

1780, 1742, 1670

l 117 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), lt 152 ( 3 H, d, J= 6 Hz, -H-, 3,54 ( 2 H,l:s, CH 3 C 2-H), 3192 ( 3 H, s, -OCH 3), 4 t 98-5,50 ( 3 H, m, C 6-H, S CH 2 C 2 ,87 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J-8 Hz, C 7-H), NT 6,85 ( 1 H, s, S NH)J 6,977,24 ( 1 H, m,), 824 ( 1 H, s, N>H), CH 3 un o' Ln Ln ro o c Tableau 6 (suite)

9178 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Ii '11

-CH 2 OCO(CH 2)3 CH 3

/N=N -N H 3

107-108

1780, 1760, 1670

0 r 87 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -(CH 2)3 CH 3), l 10-1,7 ( 4 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 2125-2,55 ( 2 H, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 2 Y 45 ( 3 H, s, N> -c H 3), 3,33 ( 2 H, ls, C 2-H), 3 t 85 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,20 ( 1 H, d, J 5 Hz, C 6-H), 5,58 ( 2 H, is, CH_), 5 t 73-5; 97 " 2 ( 1 H, m, C 7-H), 5 > 88 ( 2 H, s, -OCH 20-), 6,70 ( 1 H, s, SH), 7,18 ( 2 H, ls, -NH 2), 9, 60 ( 1 H, d, J= 9 Hz, -CONH-) un -a

_______________________ I I + j-

-CH 2 OCOC(CH 3)3

N CN CI/1 1,8-122 (decomp)

1780, 1745, 1670

1,19 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 3,46 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,91 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,93-5,51 ( 3 H, m, C 6-H, CH, 564-6,18 ( 3 H, m, C 7-H, -OCH 2 O-), 5164-6 y 18 ( 3 H, m, C 7-H, -OCH 20-), Ln Ln r O Ul Co Tableau 6 (suite) 6,82 ( 1 H, s, S, TH), 7,31 ( 2 H, is, -NH 2), 8 tll ( 1 H, s, N >-H), 9, 78 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-)

-CHOCOC(CH 3)3 / 1785

1 / N=N

C|H 2 -N I 140-142 1745

CH 2 %%NUNC (d 4 comp) 1745, um CH 3 1675 CH 33

-CHOCOC(CH 3)3 /N=N 1785,

/N=N 1785,

-HC(H)-NI\N 153-157 1745,

-N\ 4 N H 3 (décomp) 1680 /N=N

-CHOCO 4 -N=N 125 1780,

-NCHOO< NN (décomp) 1740, CH 3 c H 3 1675

-CHOCOC{CH) 11 N=N 51793,

-HCCH 3)3 /N 159-160 1742,

N (ddcomp)

CH 3 N 41,H 1675

H 3 Ln Co 0: Ln en Co co o eo 04 C> uc Ln Lnl cj m Ln) ZHS=r 'P 'HE) Zs"I '(úHDZHDN< Eú(EHD)D-'ul 'HZI) 6 úe I-06 '0 I I I I -

-4 4 I 4.

(-HNOD 'ZH 9 =ú 'P 'HT) PL'6

úHD (ZHN 'Si 'HZ) 9 Z'L '( I 'ZHS-ú H S b 'HI) LO'L '( IN S 'HT) 08 '9 (H 'ZH 9 =ú 'b V 'HZ) 09 t 9 9/9 ' (H-;LD 'ZH 8 =ú 'Z Hs=r 'PP

HT) 16 'S '(H 9 D 'ZHC= 'P 'HI)

PZ i'( H O ( 'ZHSTI= 'b 9 y 'HZ) 'g '0 "'I '(EHDO 'S 'HE) 88 'ú

(H-ZD 'SI 'HZ) S/ E '(EHD-N< EHD

s 'HE) O Eú J'( H 'ZHS=Q 'P HE) Is 'T> ' 'H 6) 61'HE) V t '(E(EHD)D 's 'H 6) 6 TI' 0 t P 9 T

0891 '0 úLI

08 LI úHD

( HD) DODO Hii-

l duooep) TOZ-86 T

HD_-N NO O

(a Tlns) 9 nealqe, Tableau 6 (suite)

1780, 1740, 1680, 1640

-CHOCOC(CH 3)3 CH 3

N N

-N N CH CH 3

148-150

-H-), 3 t 52 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,76 CH 3 ( 2 H, q, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 3,88 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,38, 5,04 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S) 5,21 ( 1 H,

S-CH 2 _

d, J= 5 Hz, C 6-l H), 5,87 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,61 ( 2 H, is, M), 6,78 ( 1 H, s, N), 7,04 ( 1 H, q, J= 5 Hz,), 7722 ( 2 H, CH 3 Is, -NH 2), 9 67 ( 1 H, d, J= 8 Hz,

-CONH-)

o% U 1 n mo co Co 1 I i 0,87 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >N(CH 2)4 CH 3), 1,18 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1,04-1,85 ( 6 H, m, >NCH 2 (CH 2)3 CH 3), 1,53 Tableau 6 (suite) -CHOCOC(CH 3) 3 CH 3 C Hi 3 O O

-N 3 N(CH 2)4 CH 3

139-141 (decomp)

1783, 1740, 1680, 1640

( 3 H, d, J= 5 Hz, -CH-) 3 59 ( 2 H, CH 3 Is, C 2-H), 3172 ( 2 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 (CH 2)3 CH 3), 3,91 ( 3 H, S, -OCH 3), 4,45, 5,08 ( 2 H, A Bq, J= 15 HZ, S>-CH), 5,28 ( 1 H, d, C 2 J= 5 Hz, C 6-H), 5,92 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,65 ( 2 H, ls, ><), H H 6,85 ( 1 H, s, N H), 7,00 ( 1 H, q, S H J= 5 Hz,), 9782 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CH 3

-CONH-)

0,87 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >N(CH 2)5 CH 3), 1,03-1,79 ( 8 H, m, >NCH 2 (CH 2) 4 CH 3), 1,18 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1,53 ( 3 H, cr I it ul Ul U 1 N CO Co co c O o/ Ln 'n ('J P 'HE) 9 S 1 '(úHD 9 (ZHD) ZHON< (EHOD)D 'u I 'HIE) Eú I-O 1 Z '(úHDL(ZH;:)N'z H=ú 'ZH=P 'H) 899 '0 g __ _, f 1 i T c"

(-HNODHD

ZHS=r 'P 'HI) SL'6 '(_jj 'ZHS=r -HD " 'HI) 86 '9 I IIS 's 'HT) Z 8 '9 H HL ' (≥< 's'5 'HZ) E 9/9 ' (H-LD 'ZH 8 =ú 'Z Hs=r 'PP 'HI) 06 '5 ' (H-9 D 'ZHS=ú

P 'HI) S' S ' (-H S 'ZHSTI=

b IV 'HZ) 60 q '"IV ' (úHDO's 'HEú) 06 'ú ( (úH Db (ZHO)ZHDN< ZHL=ú '4 'HZ) EL'lE ' (H-ZD HD

S I 'HZ) 09 'ú ' ( 1 'ZHS=ú' 'P

-li D-

SV 91 ' 891 'OLI

08 LI ( -diwo Dop) 091-stpi

úHD 9 (HD) -N N0 O

EHD

úE úH I

ú (HD)DODO O D-

(a Tlns) 9 neelqe L Tableau 6 (suite)

-CHOCOC (CH 3)3 CH 3

CH 3 O O

-N N 4 CH 2)7 CH 3

*-172 (decomp)

1780, 1740, 1680, 1640

J= 5 Hz, -CH), 3,38-3,83 ( 4 H, m, CH 3 >NCH 2 (CH 2)6 CH 3, C 2-H), 3,90 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,43, 5,11 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S _), 528 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,94 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,65 ( 2 H, ls, H H)' 6183 ( 1 H, S), 7,02 ( 1 H, q, -CH J= 5 Hz, CH 3), 7,15 ( 2 H, ls, -NH 2), 9 t 70 (H, d, J=H z, -CONH-)3 9,P 70 ( 1 H, d, J= 8 HZ, -CONH-) 0 % w Ul Ul m O O 00 CO <-n c> Co 0 t 86 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 1,02-1,87 ( 20 H, m, >NCH 2 (CH 2)10 CH 3), 1,18 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), lt 52 ( 3 H, d, J=5 Hz, -CH-), CH 3 co o O Co c. CI ( HDs ' ZHST=. 10 T '0 ú: ' (úHDO 's ' (úHDZHDN< 'ZHL=ú 'b '(H-ZD 'SI 'HZ) L ú' E ú(úHD) 'mul 'HZI) by 'HZ) 'Hú) 8 L j Eú 'HZ) OLúE E HHT-TON T SE IT-IO 1 T O 09 T 'S Lg T ' OLI '08 LT

EH 3 ZH 3-0

o o

Eú(HD)DODOZHD-

Lt T-S'T -+ * 1 I t (-HNOD 'Z Hg=r 'P s EHD HI) 59 6 '(-_ 1 'ZHS= 'b 'HI) -HD TO 'L '( HI 'S 'Hl) SL 9 '( T 'HZ) 8959 ' (H-LD 'ZH 8 =ú 'ZHS=ú

PP 'HI) 58 'S '(H-9 D 'ZHS=Q 'P

Hl) o Zt S ( HD-r S 'ZHSI=Q 'bt V -s HZ) E O 'S '8 eú: '(EHDO 'S 'Hú) L 8 Eú ' (úH)O(ZHD)ZHHDN 'ZHL=ú '4 HZ) OL ú ' (H-ZD 's'i 'HZ) úS'ú 01791 0 p 9 I 'SL 91 'SPLI '08 LI (dw ltoo 2 p> 851-EST E TT Z a HD ( HDN NO O úHD

ú ( HD) DODOHD-

(aq Tns) 9 nel Iqe; Tableau 6 (suite) 5114 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5, 67-6,06 ( 3 H, m, -OCH 2 O-, C 7-H 1), 6 t 55 ( 2 H,1 s, ≥<), 6,70 ( 1 H, H H s 9 () 7,12 ( 2 Hd H s,l -NH 2) 9152 /1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) I I i _ v- ** * O O

-N 8-CH 2 CH 3

o o > 200

1780, 1680, 1640

1,21 ( 3 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 3,67 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,81 ( 2 H, t, J= 7 Hz, >NCH 2 CH 3), 3,99 ( 311, S, -OCH 3), 4,17-5,13 ( 5 H, m, SC NH 3), 5122 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,83 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,59, 6,77 ( 2 H, A Bq, J= 7 Hz, =<), H H 6,95 ( O > 5 H, s, SN x 0,5), 7,00 ( 015 H, s, 57 H x 0,5), 7,58-8,15 Gn Ln Ln n Co Co Tableau 6 (suite) ( 5 H, mol H O O), 9; 87 ( 1 H, d, li H H H J= 8 Hz, -CONH-) _ f +

-(CH 2)3 CH 3

0 O

-4 "N-CH 2 CH 3

139-144 (décomp)

1780, 1720, 1680, 1640

0163-1,85 ( 10 H, m, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 -NCH 2 CH 3), 3,55 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,76 ( 2 H, q, J= 7 Hz,,NCH 2 CH 3), 3,89 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,30 ( 2 H, t, J= 7 Hz, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 4,39, ; 12 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, SCH) t 25 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,92 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 1668 ( 2 H, s, ><), 6,82 ( 1 H, H H SN H), 7,28 ( 2 H,, 1 -NH 2) 9,79 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) M M 0 %) tn to Co COD 4 I i Tableau 6 (suite)

-CH 2 OCOC(CH 3)3

N -N O 134-137 (decomp)

1780, 1750, 1680

1,24 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 3,53 ( 2 H, 1 s, C 2-H), 4,06 ( 3 H, s, -OCH 3) , 4170, 5135 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, s S>CH 2-), 5,25 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 W 98-6 48 ( 5 H, m, -OCH 2 O-, C 7-H, -NH 2), 6,88 ( 1 H, s, SNWH) , 7,54, 7170 ( 2 H, A Bq, J= 5 HZ, >H 8,33 ( 1 H, s, N> H), 8,59 ( 1, d, J= 8 Hz, -CONH-} (mesuré dans CDC 93) a _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ & 4 I l CH 3 O

-CH 2 OCOC (CH 3)3

141-142 (décomp)

1775, 1740, 1650

1,24 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,31 ( 3 H, s NCH 3), 3,40 ( 2 H, S, C 2-H), 3, 99 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,01, 5,33 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, SCH 2-), 5,09 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,61-6,14 ( 3 H, m, -OCH 2 O-, C 7-H), 0 % ro Ln Ln ro o au oe cw u.I LN M' Hú) g 8 'ú '(ZHN 'H-ZD 'S't 'HH)

úI"ú '(ú(úHD)D 'S 'H 6) LIIT

I t a T (H< N B 'HT) 86 L '(ZHN'Wu 'HZ) 9 Z'L '(< 1 S 's 'HI) T 8 '9

* '(-OZHDO 'H-LO ' 'Hú) ITP 9

-OL's '(H-9 D 'z HS=r 'P 'HTI) OZS (<-'HDî 'ZH I= 2 'b 8 V 'HZ) S O' S 'ZO'S '(úHDO 's 'HE) 98 zú (H-r D 's I 'HZ) SúE ú ( 's

H 9) LZE '(I(úH(D)D 'S H 6) 6 T 1 T (-HNOD-

CO %O Ob 9 T OL 9 T ' OLI ' SLLI

651-9 úT

o HD

ú(úHD)DODOZHD-

ZH 9 =r 'P 'HI) PE 6 '( l 'ZHOI=ú b HV 'HZ) P'ZL '9849 ' ( 'S HI) LL'9 '(ZHN 'S't 'HZ) I L 19 (ae Tfns) 9 nea Iqe, Tableau 6 (suite) Q HN -N

-CH 2 OCOC(CH 3)3

lï-153 (d comp)

1780, 1745, 1660

s, -OCH 3), 4 t 75, 5,01 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, SCH), 5,16 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,60-6,08 ( 3 H, m, C 7-H, -OCH 2 O-), 6177 ( 1 H, s, 6,89, 7, 12 ( 2 H, A Bq, J= 10 Hz H), 962 ( 1 H, d, J= 8 Hz,

-CONH-)

I I St 1,18 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1,53 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH), 2128 ( 3 H, s, CH 3 N> CH 3), 347 ( 4 H, ls, C 2-H, CH 3 -0 o

143-145 (decomp.

1780, 1740, 1655

oh %O Ln o

-CHOCOC(CH 3)3 IH 3

CH 3 -NH 2), 3,89 ( 3 H, s, -OCH 3), 4,91, 5129 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, CH 2-), 5122 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), Tableau 6 (suite) I z 88 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6; 92 ( 1 H, s, SNH), 6,93, 7,41 H ( 2 H, A Bq, J= 10 Hzjj('), 6196 ( 1 H, q, J= 6 Hz, -H-), 9 74 ( 1 H, d, CH 3 J= 8 Hz, -CONH-) ___ __ __ ___ __ __ __ ___ __ __ __ I i i _

-CHOCOC(CH 3)3

I CH 3 o \N> H 1 > 2-116 (dàcomp)

1780, 1740, 1660

O 1,23 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1,59 ( 3 H, d, J= 5 Hz, CH-), 2,31 ( 3 H, s, CH 3 N-CH 3), 3,53 ( 2 H, ls, C 2-H), 4,05 ( 3 H, s, -OCH 3), 4 t 75, 5, 23 S ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, -CH 2 _), 5,16 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 6, 02 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6,45 < 1 H, S e, 6,86 ( 1 H, s, SH), H -.l c% Do ul o Co Tableau 6 (suite) 7,03 ( 1 H, q, J= 5 Hz,), 8145 CH 3 N ( 1 H, s, >-H), 8,51 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) (mesuré dans CDCJ 3) 3) 1121 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1,58 ( 3 H, d, J= 5 Hz, -CH), 2,24 ( 6 H, s, CH 3

-CHOCOC(CH 3)3 CH 3

CH 3 O o

-N>CH 3 CH 3

118-121 (d 4 comp)

1780, 1740, 1660

N>CH N e 3 N> 3 p

3,33 ( 2 H, S 15,

C 2-H), 3,98 < 3 H, s, -OCH 3), 4,94, 5,27 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, SCH), , 10 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 6,01 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, J= 8 Hz, C 7-H), 6 > 20 ( 1 H, s,), 6,75 ( 1 H, ro U'1 co o G Oa Tableau 6 (suite) I s, SN 3 H) 7,04 ( 1 H, q, J= 5 Hz, -CH -?), 8,67 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) CH 3 o

-N\ -H 3

-CH 2 OCOC(CH 3)3

124-125 (d 6 comp)

1780, 1745, 1680, 1670

1723 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,27 ( 3 H, S., Nc CH 3), 3,48 ( 2 H, 1 s, C 2H), 3,98 ( 3 H, s, -OCH 3), 4168, 5123 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, SCH 2-), 515 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,98 ( 5 H, ls, C 7-H, -OCH 20-, NH 2-), 6, 32 ( 1 H, s, $H), 6,76 ( 1 H, s, N), 8,44 ( 1 H, s, N>H), 8,74 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) (mesuré dans CDCIQ 3)

I I

1,18 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 3,47 ( 2 H, le, C 2-H), 3,81 ( 3 H, s, ru Ln N o, m 0 ' oe Tableau 6 (suite) o N

-CH 2 OCOC(CH 3)3

-164 (d 4 comp

1785, 1750, 1665

-OCH 3), 4,51, 5,04 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, SCH) 5,18 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,59-6 16 ( 3 H, m, C 7-H, -OCH 2 O-), 6,30-6,64 ( 111, m, >-H), 6, 75 ( 1 H, s, SH), 7,18 ( 2 H, ls, NH 2-), 8,01-8,31 ( 1 H, m), 8 t 42-8; 77 ( 1 H, m), 9,60 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) -w t O j t j

-CH 2 OCOC(CH 3)3

HN 3 CH 3

139-141 (decomp.

1780, 1740, 1690

1 t 24 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,25 ( 3 H, N CH 2,44 ( 3 H, s, N s, N)' 1 N> /H-) 3 t 35 ( 2 H, ls, C 2-H), 4; 02 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,13 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5,15, 5; 56 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S>-CH 2-), 5,76-6,21 ( 3 H, m, C 7-H, -OCH 2 O-), 6,27 ro u 1 Ln rla o o oo co Tableau 6 (suite) ( 1 H, S, H), 6,83 ( 1 H, s, S 1 _H)' 8,60 (JH, d, J-8 Hz, -CONH-) (mesuré dans CDCP 3)

4 4 4

-CH 2 OCOC(CH 3)3

CH 3 116-118 (ddcomp)

1780, 1745, 1670

lt 24 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 2,25 ( 6 H, s, -CH 3 x 2), 3,47 ( 2 H, ls, C 2-H), 3,97 ( 3 H, s, -OCH 3), 5,16 ( 3 H, ls, >CH C 6-H), 5,85 ( 1 H, C 2 s,_ >H), 5/096 ( 5 H, 1 s, -OCH 2 o-, C 7-H, -NH 2), 6,73 ( 1 H, s, NSH' 8,41 ( 3 H, d, J= 8 Hz, -CONH-) (mesuré dans CDC 3 3) 1 1 __ i +

O CH

-N

-CH 2 OCOC(CH 3)3

112-113

1780, 1750, 1675

1 123 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 1 t 39 ( 3 H, d, J= 7 Hz, >CH-CH 3), 1,65-3; 52 CH ( 5 H, m, -CH 2 CH 2 CH-), 3,65 ( 2 H, is, C 2-H), 4; 05 ( 5 H, s, OCH 3, -j r'> ul CD 1 o Go

O 00 1

Tableau 6 (suite) S> _CH, 5,18 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5 p 80-6,39 ( 5 H, m, -OCH 2 O-, C 7-H, -NH 2), 6,73 ( 1 H, s, Nj, 8,29 (}H, d, J= 8 Hz, CONH-) (mesuré dans CDCî 3) Lni

Note = * Chlorhydrate: On a obtenu le chlorhydrate de la manière classique.

** Diastéréoisomère r O .

76 * 2552088

Claims (5)

REVENDICATIONS

1 Procédé de préparation d'une céphalosporine représentée par la formule lIl, ou d'un sel de celle-ci:

N A CONH S

H 2 N 4 N T'l

S-> R 6

COOR 5 a a dans laquelle R 5 a est un atome d'hydrogène ou un groupement 10 protecteur de la fonction carboxyle; R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un radical représenté par la formule -CH 2 R dans laquelle R 7 est un groupe hydroxyle ou un radical acyloxy, carbamoyloxy, acylamino, aryle, thio-hétérocyclique, 15 hétérocyclique aromatique ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ledit radical hétérocyclique aromatique étant fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone et ledit radical

hétérocyclique étant fixé au groupement exométhylène en 20 position 3 du noyau céphem par l'intermédiaired'ueliaison.

carbone-azote; et-A-est un groupement méthylène ou bien un groupement de formule-CIl N ldans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène); un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué; un groupement protecteur de la fonction hydroxyle;ou bien un groupement représenté par la formule 30 O

P -R 4

(dans laquelle R 3 et R 4, qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux hydroxyle, alkyle, aralkyle, aryle, alkoxy, aralkyloxy ou aryloxy), et la liaisontreprésente un 35 isomère syn ou anti, ou un mélange des deuxl, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule lIIl:

N A CSR 1 H YS W O

lIIl dans laquelle-A-a la même définition que ci-dessus, et R est un radical alkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, avec un composé représenté par la formule lIIIl: lIIIl

I 5 COOR

dans laquelle R est un groupement protecteur de la fonction carboxyle; et R 6 a la même définition que ci-dessus, en présence du trifluorure de bore ou d'un composé complexe de

celui-ci, puis le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur de la fonction carboxyle ou à transformer le 20 produit en un sel.

2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 est un radical alkyle non substitué.

3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 est un radical aryle non substitué.

4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que-A-est un groupement représenté par la formule

âR 2 dans laquelle R 2 et la liaison ^ " ont les mêmes définitions

que dans la revendication 1.

Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction

en présence d'un solvant organique.

6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à

une température de O à 100 C.