JPS6067450A

JPS6067450A - ２−フエニルエチルアミン誘導体．その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS6067450A
Application number: JP17010884A
Authority: JP
Inventors: リチヤード・マーク・ヒンドレイ; ジヨン・バージ
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1983-08-17
Filing date: 1984-08-16
Publication date: 1985-04-17
Also published as: ZA846331B; GB8322137D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗肥満及び／又は抗高血糖活性を有する２−フ
ェニルエチルアミンの誘導体、それらを製造する方法及
び医薬品におけるそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

ＥＰ６７６６　、ＥＰ６７３５　、ＥＰ２３３８５゜Ｅ
Ｐ７０１３３．及びＥＰ７０１３４は抗肥満及び／又は
抗高血緒活性を有する２−フェニルエチルアミンの誘導
体を開示している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

抗肥満及び／又は高血糖活性を有する他の群の化合物が
見い出された。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれは式（１）％式％〔式中Ａｒ　Ｌｒｉベンゾフラン−２−イルであるか又
は基Ｒ１及び／又ＨＲ”（式中Ｒ１けハロゲン、トリフ
ルオロメチル又はヒドロキシでありＲ２はハロゲンであ
る）により置換されてもよいフェニルであり：Ｒ３け水素又はメチルであり；Ｘは一〇（ＣＨ２）ａｃｏ２Ｈ，−０（ＣＨ，）ｂＭ又
は−Ｃｏ２Ｈ（式中ａは１〜６の整数であり、ｂは２〜
７の整数であり、Ｍはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ
、フェニルＣ，〜６アルコキシ又は−ＮＲ４Ｒ５（式中
Ｒ４及びＲ５けそれぞれ水素又は０１〜６アルキルであ
るか又は−緒になって５員又Ｆｉ６員の複素環式環を形
成する）である）であり：Ｙは０２〜６直鎖又は枝分れ鎖のアルキレンでありそし
て少くと４２個の炭素原子は一〇−と一〇Ｈとの間にあ
りそしてｎはｌ又は２である〕の化合物又はその製薬上
許容しうる塩、エステル又はアミドが提供される。

Ａｒ　がそれぞれハロゲン又はトリフルオロメチ１１、
　Ｂ　ｆＫすＩＩ−ｋ　ｒＶ＆−＋９−）７１１−＊ｎ
ｆＡＺＲ１及びＲ２により置換されていてもよいフェニ
ルでありそしてＲ”、　Ｘ　、　Ｙ及びｎが式（１）に
おいて規定された通りである式（１）内の化食物の群が
ある。

Ａｒ　がＲ１（フェニル環上のメタ−（又は３−）位に
おけるハロゲン又はトリフルオロメチルである〕及び／
又はＲ２（オルト（又は２−）フルオロである〕Ｋより
置換されていてもよいフェニルであり、Ｘが一〇　（０
Ｍ２）　ａ　ＣＯ，Ｉ−１又は−〇（Ｃ）１２）ｂＭ（
式中ａ、ｂ、Ｍは前記同様である）でありＲ汽Ｙ及びｎ
が式（１）において規定さ力、り通りである式（１）内
の化合物の他の群がある。

Ａｒ　が着換されたフェニルのときｌ（，１は好１しく
は芳香族環上のメタ−（又は３−）位のハロゲンである
。好ましくはＲ１は塩素である。好ましくはａは１であ
りｂは２である。好ましくけｎはｌである。

特に好ましい化合物はＲ３がメチルである化合物である
。

Ｍが−ＮＲ４Ｒ５のときＲ４及びＲ５の一つは好ましく
け＊紫であり仙はＣ１〜６アルキル好ましくはメチル又
はエチルである０ＮＲ４Ｒ５が一緒になって５員又は６員の複素環式環を
形成するときその例はピペリジニル、ピペリジニル及び
モルホリニルを含む。

Ｙｆｌ好才しくにエチレン又はｎ−プロピレンである。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる蝮は製薬上許容し
うる酸例えば塩酸、臭化水素酸、オルト燐酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、乳酸、くえん酸、フマール酸、りんご酸、こはく
酸、サルチル酸又はアセチルサリチル酸により形成され
る酸付加塩を含む。

式（１）の化合物の奸才しいエステルＨｘが−ＣＯ２Ｈ
又ｕ−０（ＣＨ２）ａｃ０２）ｉ　Ｔある化合物のＣ１
〜６アルキルエステルである。特に好ましいエステルは
メチル及びエチルエステルである。

式（１）の化合物の好ましいアミドはＸが式−Ｃ０ＮＲ
４Ｒ’又は−〇　（０Ｍ２）ａ　Ｃ０ＮＲ４Ｒ’　（式
中Ｒ４及びＲ５は式（１）において規定された通りであ
る）のアミドである化合物である。

Ｒ３がメチルのとき式（１）の化合物は式において１個
及び２個の星印により示される２個の無対称炭素原子を
有する。こね、らの化合物はそれ故４個の立体異性体の
形で存在するだろう。本発明は他の立体異性体から遊離
していようとも又は任意の割合で仙の立体異性体と混合
していようとも式（１）の化合物のすべての立体異性体
を包含しそしてそれ故例えば鏡像異性体のラセミ体混合
物も含む。

好１しくに１個の星印で示された炭素原子はＲ配置を有
する。

式（１）の最も有効な化合物は両方の無対称炭素原子が
Ｒ配置にある化合物である。

式（１）の任意の化合物の絶対的配荷は通常のＸ−線結
晶学的手法によりめられよう。

本発明は文武（１）の化合物又はその塩、エステル又は
アミドを製造する方法を提供しその方法は式（ＩＩ） −Ｙ−ＯＨ＋　Ｒ９Ｒ３＋＋ＣＨ−Ｃ−Ｎ−Ｃ−（Ｃ）（２）ｎ（式中Ｒ３，Ｙ及びｎは式（１）に関して規定された通
りであり：Ａｔ’は式（１）において規定された通りか又はそれに
転換しうる基であり：ＲＩＯｄ式（１）に関して規定さ力た基Ｘであるか又は
基Ｘへ転換しうる基であり：Ｒ６け水素又はＲ７と−緒になって結合を形成し；Ｒ７
は水素又はＲ６又はＲ８と−緒になって結合を形成し；Ｒ８は水素又はＲ７と−緒になって結合を形成するか又
はＲ９と−緒になってオキソ基を形成し；Ｒ９は水素又
はＲ８と−緒になってオキソ基を形ｍ１−そしてＲ６〜
Ｒ％　ｎＲｌＧ　がＸのときすべてが水素であるとは限
ら・ない。）の化合物又はそのエステル又はアミドのオキソ基又は二
重結合を還元しそして次にＡｒ’がＡｒ以外及び／又は
ＲＩＯがＸ以外である得られた化合物を式（１）の化合
物へ転換してもよく及び／又は形成された式（１）の化
合物の基金形成してもよく及び／又は形成された式（１
）の化合物を式（１）の他の化合物に転換してもよいこ
とよりなる。

式（…）の化合物中に２個の還元しつる官能基が存在す
るとべこれらは任意の順序で別々に又は同時に還元され
てよい。

上述の還元は通常の化学的又は触媒的方法により行われ
よう。好適には化学的還元はリチウムアルミニウムヒド
リド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロ
ヒドリド又はボランメチルスルフィドにより行わわよう
。接触的水素化は触媒例えば木炭上のパラジウム又は白
金例えば還元された酸化白金を用いて行わ力、よう。

ナトリウムボロヒドリドによる還元は有利には低級アル
カノール性溶媒例えばメタノール又は工タノール中で行
われる◇反応に一般に０〜２０℃で行われる。

リチウムアルミニウムヒドリドによる還元に有利には室
温又は高温で乾燥エーテル溶媒例えばジエチルエーテル
又はテトラヒドロフラン中で行われる。

接触的還元は有利には通常の水素化溶媒例えば低級アル
カノール例えばエタノール中で行われる。

水素化は一般に常温又は高温で約１〜ＪＯ気圧で水素ガ
スの下で行われる。

Ａｒ’がＡｒ以外であるときの例は（Ａｒ　がヒドロキ
シにより置換されたフェニルのとき）保護されたヒドロ
キシにより置換されたフェニルである。

好適な保護基は通常の水素化分解により除去されつるも
の例えばベンジルである。

本発明の方法の好ましい態様は式（ＩＩＡ）−Ｙ−ＯＲの化合物を還元するか又は式（’ｎＢ）０−Ｙ−０）１夏の化合物を還元するか又に式（ＩＩＣ）−Ｙ−ＯＨの化合物を還元するか又は式（ＩＩＤ）０−　Ｙ　−０
［１の化合物を還元するかし〔式中Ｒ３，Ｘ、Ｙ及びｎは式
（ＩＩ）に関して規定された通りでありＡｒ／／はＡｒ
であるか又は（式（１）のＡｒ　がＲ１ヒドロキシ基に
より置換されたフェニルのとき）保護されＷはＸて還元
しつる基である〕そしてＡｒ″をＡｒへ転換してもよい
ことよりなる。

本発明は文武（１）の化合物を製造する他の方法を提供
しそｆ′Ｌは式（Ｒ１）Ａ−Ｎ１３（■）〔式中Ａは式（ＩＩＩＡ）又け（ＩＩＩ　Ｂ　）（ＩＩ
ＩＡ）　（ＩＩＴＢ）（式中Ａｔ”　、　Ｒ３，Ｘ　、　Ｙ及びｎは式（））
及び（ＩＩＡ〜Ｄ）に関して規定された通りである）の基を表わす〕の化合物と丈（ＩＶ）Ｂ−Ｚ　（■う〔式中Ｂは式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）（ＣＨ２）ｎ　
ＣＨ−０−Ｙ−ＯＨＸ（ＩＶＡ）　ＣＩＶＢ）（式中Ａｒ”　、　Ｒ３，Ｘ、Ｙ及びｎは式（１）及び
（［ＩＡ〜Ｄ）に関して却、定された通りであり２け脱
離基好捷しくけハロゲン又はトシルオキシ基である）で
あり但しＡが式（Ｉ［ｌＡ）の基のときＢは式（ＩＶＡ
）の基でありそしてＡが式（ＩＢ）の基のときＢは式（
ＩＶＢ）の基である〕の化合物とを反応させそして次に
Ａｒ”をＡｒへ転換してもよく、形成された式（Ｉ）の
化合物の塩を形成してもよ〈及び／又は形成された式（
１）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転換してもよい
ことよりなる。

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は
有利には約２〜３日間高温例えば５０　’０で溶媒好ま
しくはジメチルスルホキシド中で行われる。

式（１）の化合物の塩は式（υの化合物を連座な酸によ
り処理することにより製造さｈよう。

上述の方法によＦ）製造される式（１）の化合物及びそ
の塩は通常の方法により回収されよう。

式（ＩＩ）の化合物はそれ自体前述の式（Ｉ［［）（式
中人は式（ＣＨ□）ｎ　Ｃｌ　− の部分を表わす）のアミンと式（Ｖ）ｏ　−ｙ　−ｏ　ｔｉ ■ Ｃ１１ＣＯ□）Ｉ　（Ｖ）Ａｔ’ の化合物とを反応させるか又は式（Ｉｌｌ）’　（式中
人は式％式％の部分を表わす）のアミンと式ＣＭ）（ｉ：　Ｒ３（式中Ａｒ’　、　Ｒ”、Ｘ、Ｙ　及びｎは式（Ｉｆ）
に関して規定された通りである）の化合物とを反応させることにより製造されよう。

式（Ｖ）又は（Ｖｉ”）の特別な化合物と両立しうる通
常の条件がこの反応に用いられよう。

従って式（Ｉｆり　（式中Ａ１４式（ｎ＋Ａ）　ノＭ−
ｃ　ｈ　ル）の化合物と式（■）の化合物との間の反応
は有利には反応中に形成される水の除去ｔもたらす条件
下で高温で行われる。特に好適な方法は還流下不活性溶
媒例えばベンゼン中で反応を行いそしてディーラ・アン
ド・スタークのトラップを用いて共沸的に水を除去する
。

式（■）（式中ＡＦｉ式（ＲＩＢ）の基である）の化合
物と式（Ｖ）の化合物との間の反応は有利には標準のペ
プチド形成反応条件下で行わｎ、る。

後者の反応において式（Ｖ）のＹの−ＯＨ＄；を通常の
保護基例えばアセテートにより保護し次に反応抜脱保護
するのが望まれよう。

しばしば有利であるのけ式（１）の化合物を製造しそし
てその場でそれを還元して式（Ｉｒ）の化合物の単離な
しに式（１）の所望の化合物を得ることである。

式（■］）及び（Ｖ）の化合物の単一の鐘像異性体を用
いることにより式（ｎｃ）の化合物の立体特異的な合成
が達成される。式（ｎｃ）の化合物は次に２個の無対称
炭素原子の配置を変えることなく式（１）の化合物へ還
元させられる。従って例えばＲ−絶対配置を有する式（
＋ｎ）の化合物及びＲ−絶対配置を有する式（Ｖ）の化
合物は式（ＩＩＣ）の化合物を与えようとしそして次の
還元によりＲ，Ｒ−絶附記Ｉ行の式（１）の化合物を４
えよう。

式（１）の化合物又はその製薬上許容しつる塩、エステ
ル又にアミド（以下薬剤とする）は純粋な薬剤として投
与さηようがしかし薬剤は製薬上許容しうる担体からも
なる製薬組成物として投与さガるのが好着しい。

従って本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容
しつる塩、エステル又はアミドとそれに対する製薬上許
容Ｉ一つる担体とよりなる製薬組成物を提供する。

本明細書において用いられる「製薬組成物」及び「製薬
上許容しつる」とは人体及び動物に用いられる組成物及
び成分を包含する。

通常本発明の組成物は他の経路により例えば注射により
投与これる組成物も又考えられるが経口投与に適用さｊ
よう。

経口投与に特に好適な組成物は単位投与形例えば錠剤及
びカプセルである。他の固定された単位投与形例えばバ
ックに入れられた粉末も文月いられよう。

通常の製薬上の実地に従い４■体は希釈剤、充填剤、崩
壊剤、湿潤剤、湿滑剤、着色剤又は香料よりなろう。

それ故代表的な担体は微結晶セルロース、でん粉、ナト
リウムでん粉グリコレート、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムラウリルサルフェート及びしよ糖の如き剤よ
りなる。

最も好適には組成物は単位投与形で提供さねよう。この
単位投与物は通常薬剤０．１〜］０００７Ｑ、より普通
には０．１〜５５０■そして好ましくは０．１〜２５０
ｍｇよりなる。

本発明はさらに人間又は人間以外の動物の肥満の治療及
び／又は予防を行う方法を提供しこの方法はは乳動物に
有効且つ非毒性量の式（１）の化合物又はその製薬上許
容しつる塩、エステル又はアミドを投与することよりな
る。

本発明はその上人間を含むは乳動物の高血糖を治療及び
／又は予防する方法を提供しその方法はは乳動物に有効
且非宿性の預°の式（１）の化合物又はその製薬上許容
しつる塩、エステル又はアミドを投与することよりなる
。

有利には薬剤は前述したような製薬組成物として投与ざ
力そしてこれは本発明の特別な態様をなす。

高血糖又は肥満の人間を治療するのに薬剤は７０ｋｇの
成人に１日の全投与量が一般に約０．１〜６０００ｍ９
そしてより普通には約１〜１５００ｍ９である様なやり
方で１日１〜６回前述したような投与物で採取さ力よう
。一層有効な好ましい化合物は一般に０．１〜２００１
ｎ９を含む単位投与物であろう。そ力、らの毎日の投与
量は一般に約０．５〜５００ｍｇζらに普通には１〜２
００１ｎｇであろう。

高血糖又は肥満の動物特に犬を治療するには薬剤は約０
．　ｎ　２５　ｍＬ２／に９〜２５　ｍ９７ｋｇ例えば
０．１　ｍ９／ｋｇ〜２０Ｔｎり／　ｋｇで通常１日１
〜２回で経口により投与ζ力よう。

本発明は下記の実施例に関して説明されよう。

実施例姉おいて式（１）の置換基は下記め表において示
される通りである。

〔実施例〕

実施例ＩＮ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩メタノール（１（１０ｍ７り中の１−（４−カルボメト
キシメトキシフェニル）プロパン−２−オン（４，４ｇ
）及び２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−ク
ロロフェニル）エタンアミン（４，３９）を水素の吸収
が終る迄白金（酸化白金より、５ｏｍｃＩ）の存在下水
素化した。溶液をけい藻土を通して沖過しそして溶媒を
真空上除去した。

ジクロロメタン中２５係メタノールのシリカゲルのクロ
マトグラフィにより油を得た。塩化水素のエーテル件溶
液によるこの油の処理によりジアステレオ異性体の５６
：４４混合物として表題化合物〔融点７２〜７５°Ｃ（
アセトン−ジエチルエーテル）〕を得た。

’Ｈ−ｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ＝ｄ６）１．２０（３）１．ｄ）：２．６−２．９（］Ｈ，ｍ）
：３．０−３．８（９Ｈ，Ｄ２０ウォッシュにより８Ｈ
へ減縮するコンプレックスｍ　）　；３．７０（３Ｈ，
ｓ）：４．７８（２Ｈ，Ｓ）：４．９−５．２（ＩＨ，
ｍ）６．９０（２Ｈ，ｄ）　ニア、２４　（２Ｈ，ｄ　
）　ニア、３−７．６　（４Ｈ，ｍ）　：９、（１−９
，５（ＩＨ，ｂｒｃｌ　ｍ、Ｄ２０　による交換）　：
９．ｆｉ−１０，２（Ｉｎ、ｂｒｄ　ｍ、Ｄ２０による
交換）、実施例２Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
］−］メチルエ千ル］−２−３−ヒドロキシプロポキシ
）−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩表題化合物を実施例１に記載さ、ｆ′ｌｆｃのと同様な
やり方により１−（４−カルボメトキシメトキシフェニ
ル）プロパン−２−オン（４３θ）及び２−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）−２−（３−クロロフェニル）エタ
ンアミン（４，５９）からジアステレオ異性体の５６：
４４混合物〔融点１１−Ｑ’〜１１４．℃（酢酸エチル
−シクロヘキサン）〕として製造した。

’Ｈ−ｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）１．０−１．３（３Ｈ，ｍ）　：　１．．５−１．９（
２Ｈ，ｒｎ）　：２．６−２．９（ＩＨ，ｒｒ＋）３、
ｎ　−３，８（ＦＤ−１、コンプレックスｍ）：３．７
０（３Ｈ，ｓ）：４．５−４．８（ＩＨ，ｂｒｄ　ｍ、
Ｄ、、Ｏによる交換）’：４．７８（２Ｈ，ｓ）：４、
Ｆｌ−５，１（ｌｔｌ、ｉｎ）：６．９＋１（２，Ｈ，
ｄ）ニア、２］（２Ｈ，ｄ）；７．３−７．６（４）：
ｌ、ｍ）：８．８−９．３（ＩＨ，ｂｒｄ　ｍ、Ｄ２０
による交換）；９．８１０．３（１１−１，ｂｒｄ　ｒ
ｎ、Ｄ２０による交換）。

実施例３Ｎ−（２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル］　−２７（２−ヒドロキシ
エトキシ）−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン
塩酸塩エタノール（５０ｎＴｌ）中のＮ−（２−（４−力ルボ
メトキシメトキシフェニル）　−１−メチルエチル）−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−クロロフ
ェニル）エタンアミン（４，０ｇ）及び３３係メチルア
ミンを１．５時曲還流下加熱した。混合物を減圧蒸発さ
せそして残渣をエーテル性塩化水素の添糾によりその塩
酸塩圧転換した。

酢酸エチル−メタノールによる再結晶によりジアステレ
オ異性体の５６：４４混合物として表題化金物（融点１
１７〜１２１°Ｃ）を得た。

”Ｈ−ｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０−１．．３（３Ｈ，ｍ）：２．６Ｂ（３Ｉ−１，
ｄ）：２．５−２．９（ＩＨ，ｍ）：３．０−３．７（
８）ｉ、　：ｌ：／プレックスｍ）：４．３３（２１→
＋Ｓ）：４．５−４．９（ＩＨ，ｍ、Ｄ２０と交換）：
４．．８−５．（１（ＩＩ−１，ｍ）；６．９２（２１
」ｄ）；７．２３（２，ＦＪ、ｄ）ニア、３−７．８（
４Ｈ，ｍ）；８．ｎ−８，３（］　ＩＩ　。

ｍ、Ｄ２０と交換）；８．９−９．４（ＩＩ（、ｂｒｄ
　ｍ、Ｉ）２０と交換）：９．５−１０．０（１）１．
ｂｒｄ　ｒ＋１．Ｄ２０と交換）。

実姉例４Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
）−１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）＝２−（３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｅ　）中のＮ−（２−
（４−カルボタＩ・キシメトキシフェニル）＝１−メチ
ルエチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（
３−クロロフェニル）エタンアミン（３，０９）を攪拌
しつつ乾燥テトラヒドロフラン（３０ｄ）中のりチウム
ア月、ミニウムヒドリッド（１，０ｊ９）の懸濁液に滴
下しそして得られた混合物を３時間還流下加熱した。冷
却後水（１ｍｊり１０％水性水酸化ナトリウム（１ｄ）
及び水（２ｍｅ）を注意しつつ加えた。沖過及び炉液の
蒸発乾固により油を得それをエーテル性塩化水素による
処理によりその塩酸塩に転換した。酢酸エチル−メタノ
ール−ジエチルエーテルによる再結晶によりジアステレ
オ異性体の４９：５１混合物として表題化合物（融点８
６〜９０℃）を得た。

’Ｈ，ｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１、（１−１，３（３Ｈ，ｍ）：２．６−２．９（］）
１．ｒｎ）：３．０−４．１（１２Ｈ。

コンプレックスｍ）　：４．７−４．９（２Ｉ−１，ｍ
、Ｄ、Ｏａ交換）；４．４１−５．２（ＩＩ（、ｍ）　
；６．９０（２Ｍ、　ｄ）　；７．２３（２Ｈ，ｄ）　
ニア、３−７．７（４Ｈ，ｍ）；８．８−９．４（ＩＨ
，ｂｒｄ　ｍ、Ｄ、Ｑ？：交換）：９．５−１０．００
（ＩＨ，ｂｒｄ　ｍ、Ｄ２０と交換）。

実施例５Ｎ−（２−（４−（２−メチルアミノエトキシ）フェニ
ル）−１−メチルエチル）−２−（２−ｅヒドロキシエ
トキシ）−２−（３−クロロフェニル）エタンアミンニ
塩酸塩水和物乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ　）中のＮ−（２−
（４−メチルアミノカルボニルメトキシフェニル）−１
−メチルエチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（２，’０９
　）の攪拌した溶液に９素下にポラン・ジメチルスルフ
ィド錯体（６ｄ）を加えた。溶液を３時間衛流下加熱し
そして室温に冷却後メタノール（２０ｍＩりを加えた。

この溶液を室温で１晩放置して１時間還流下加熱し冷却
しそして塩化水素ガスを１０分間通した。ジエチルエー
テルによる希釈、０°Ｃへの冷却及び濾過後表題化合物
（融点２０４〜２０８°Ｃ）をジアステレオ異性体の５
８：４２混合物として得た。

ｌＨｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０　）１．２０
　（３ＨＩｄ）　；２．７０（３Ｈ，ｓ）　；２．６−
２．９　（１−Ｈ，ｍ）　：３．０−３．８（１０１１
−１，コンプレックスｍ）：４．２−４．５（２Ｈ，ｍ
）：４．７−５．１（１Ｂ、ｍ）ニア、００（２Ｉ（、
ｄ）ニア、２９（２Ｈ，、ｄ）ニア、４−７．７（４Ｈ
，ｍ）。

実施例６Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミ
ン塩酸塩実施例１に記載された方法と同様な方法により１−（４
−カルボメトキシメトキシフェニル）プロパン−２−オ
ン（４，４０５’）及び２−　（−２−ヒドロキシエト
キシ）−２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタ
ンアミン（４，９８９）がらジアステレオ異性体の６６
：３４混合物として表題化合物（融点９３〜９７°Ｃ）
（酢酸エチル・ジエチルエーテル）を得た。

ＩＨｎｍｒ　δ（■〕ＭＳＯ−ｄ６）１．０−１．４（３１−１，ｍ）、２．６−３．０（Ｉ
Ｈ，ｍ）、３．ｌｏ−４，０（８Ｈ。

ｍ）、３．７０（３）１．ｓ）、４．８０（２ｆｉ、ｓ
）、４．９−５．４（２Ｈ，ｍ。

ＩＨ，Ｄ、０と交換）、６．９１　（２）ｉ、ｄ）、７
．２３（２）１．ｄ）。

７．６−８０（４ＦＬ、ｒｎ）、９．０−９．６（ＩＩ
（、ｍ、Ｄ２０と交換）。

９．６−．１０．］（］ｌＩ−１．ｍ、Ｄ２と交換）。

実施例７Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（
３−クロロフェニル）エタンアミン塩酸塩実施例１に記載されたのと同様な方法により１−（４−
カルボメトキシフェニル）ブ′ロバジー２−オン（３，
５７９）及び２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（
３−クロロフェニル）エタンアミン（４，００９）から
ジアステレオ異性体の６５：３５混合物として表題化合
物（融点８４〜８７℃）（酢酸エチル−シクロヘキサン
）を得り。

ＩＨｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０−１．３（３Ｈ，ｍ）　、　２．６−３．０（］
　Ｈ，ｍ）　、　３．０−３．８（８１１，ｍ）３．８
５（３Ｈ，、ｓ）、４．０−４．５（］月、ｍ、Ｄ２０
と交％’ｌ）、４．９６（ＩＨ，ｔ）、７．２−７．６
（６Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ）、９．（１−９，
５（ＩＨ，ブロードｍ、Ｄ２０と交換）、９．６−’１
０．１（ＩＨ，ブロードｍ　、Ｄ２０と交換）。

実施例８Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２−フェニルごタンアミン塩酸塩実施例１に記載されたのと同様な方法によりＪ−（４−
カルボメトキシメトキシフェニル）プロパン−２−オン
（４，４０９）及び２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２−フェニルエタンアミン（３，６２ｇ）からジアステ
レオ異性体の５１：４９混合物として表題化合物（融点
１２８〜１３２０Ｃ）（酢酸エチル−ジエチルエーテル
）を得た。

’Ｈｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１、＋１−１．５　（３，Ｈ，ｍ）　、　２．６−３．
０（−１Ｈ，ｍ）　、　３．０−４．０　（Ｐ、Ｈ，ｒ
ｎ）３．７０（３１−１，ｓ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）
、４．７−５．２（２Ｈ，ｍ、ＩＨ。

Ｄ２０と交換）、６．９２（２Ｈ，ｄ）、７．２３（２
Ｈ，ｄ）、７．３−７．６（５１−Ｌｍ）、８．９−９
．５（１）１．ｍ、Ｄ２０と交換）、９．６−１０．３
（１）１．ｍ、Ｉ）２０と交換）。

実施例９Ｎ−（２−（’４−カルボメトキシメトキシフェニル）
−１−メチルエチル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ
）−２−（２−ベンゾフラニル）エタンアミン塩酸塩実施例】にａｅ載さηたのと同様な方法により１−（４
−カルボメトキシメトキシフェニル）プロパン−２−オ
ン（１，、７９）及、び２−（２−ベンゾフラニル）−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタンアミン（１，７
９）からジアステレオ異性体の５２：４８混合物として
表題化合物（融点１２５〜１４３°Ｃ（酢酸エチル）を
製造した。

”Ｈｎｍｒ　δ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）１．１６（３Ｈ，ｍ）　、　２．６］−２，７２（ＩＨ
，ｒｎ）　：３．２８−３．５５（８Ｈ，ｍ）　、　３
．７（１（３Ｈ，ｓ）　；４．７７（２Ｈ，ｓ　）　；
４．９３（ＩＨ。

ブロード、Ｄ２０と交換）：５．１４−５．１７（ＩＨ
，ｍ）、６．８８（２Ｈｄ）ニア、］０（ＩＨ，ｓ）ニ
ア、１８（２Ｈ，ｄ）　ニア、２０−７．３８（２Ｈ。

ｍ）；７．６１（１）１．ｄ）ニア、６８（ＩＨ，ｄ）
：９．０９（ＩＨ，ブロードＤ２０と交換）：９．６６
（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０と交換）。

実施例１ＯＮ−（２−（４−アミノカルボニルメトキシフェニル）
−１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ
）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミン木酢ｅ　’（３０ｍｅ　）中のＮ−（２−（４−アミノ
カルボニルメトキシフェニル）−１−メチルエチル）−
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エタンアミン（３，５！？）を水素の
吸収が完了する迄大気圧下室温で炭素上１０％パラジウ
ムの存在下水素化しに０溶液をけい藻土を通して濾過し
争して溶媒を真空上除去した。残渣を酢酸エチルと飽和
重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配し有機層を分離し
乾燥（＃Ｓ、０４）　Ｌそして蒸発して油を得た。油を
酢酸エチルにより結晶化してジアステレオ異性体の４Ｑ
：６０混合物として表題化合物（融点１４５〜１６０　
℃　）　をイ↓拳フｔ＝。

”Ｈｎｍｒδ（ＤＭＳＯ−ｄ、）０．８５（３Ｈ，ｄ）：２．２−２．９５（５Ｈ，ｍ＋
２Ｈ，Ｄ２０と交換）；２．９５−３．５５（４１−１
，ｍ）：４．２（ＩＨ，ｍ）：４．３５（２Ｈ，ｓ）；
６．６−７．３（８）１．ｍ＋］Ｈ，Ｄ２０と交換）ニ
ア、４５（２Ｈ，ｂａ。

Ｄ２０と交換）。

実施例１１Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミン塩酸塩実施例１０にＲＰ載されたのと同様な方法によりＮ−（
２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−メ
チルエチル）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタンアミン（５ｇ）
からジアステレオ異性体の６０：４０混合物として表題
化合物（融点１３８〜１４５°ｌ（酢酸エチル−メタノ
ール）を製造した。

”Ｈｎｍｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）１、、Ｉ　２（３Ｈ，ｄ）　：２．６−２．７（１，Ｈ
，ｍ）　；２．７−３．７（ＦＩＨ，ｍ＋２ＨＤ２０と
交換）；３．７（３Ｈ，ｓ　）：４．５−４．８（ＩＨ
，ｍ）：４．７５（２Ｈ，ｓ）　：６．６８−７．＋１
５（４Ｈ，ｍ）　ニア、０５−７．３５（４Ｈ。

ｄ）：８．５−１０．２（ＩＨ，ｂｓ、Ｄ２０と交換）
：９Ｊ５（ＩＨ。

ｂ　ｓ　、Ｄ２０と交換）。

参考例１２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオサラントル
エン（２＋１（ｌ１ｍｇ）中の３−クロロベンズアルデ
ヒド（３１１！？）、エチレングリコール（２０／ｎＩ
り及び４−トルエンスルホン酸−水和物を５時間遠流下
加煮沸し反応中に形成きれた水をディーラ・アンド・ス
タークのトラップの助けにより除去した。溶媒を蒸発さ
せそして残渣を減圧下９０〜１００°Ｃ１０，２謂で蒸
留して無色の油として表題化合物をイ（１斤。

’Ｈ−ｎｍｒ　δ（ＣＤＣ１３）３．７−４．Ｊ（４Ｈ，ｂｒｄ　ｍ）、５．６７（１，
Ｈ，ｂｒｄ　ｓ）ニア、１−７．４（３Ｈ，ｍ）ニア、
４５（ＩＨ，ｓ）参考例２ｌ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（３−クロロフ
ェニル）アセトニトリル乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍ）中の２−（３−クロ
ロフェニル）　−１，３−ジオキサラン（１０ｇ）及び
沃化亜鉛（１９）の溶液に攪拌しつつジエチルエーテル
（］　Ｏｍｌ　）中のトリメチルシリルシアニド（７ｍ
Ｊ）を滴下した。室温で１８時間後ジエチルエーテルを
加メ、そして得らカ、た溶液を炭酸ナトリウム溶液によ
り洗い乾燥し濾過しそして蒸発させて油として表題化合
物を得た。

１１ｌｌ−１−ｎ　δ（ＣＤＣｌ２）３．４−３．８（５，Ｈ，’ｂｒｄ　ｍ）　：５．２８
（３Ｍ、　ｓ）　ニア、１−７．３（３Ｈ，ｍ）ニア、
４０（ＩＨ，ｓ）ｎ参考例３２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−クロロフ
ェニル）エタンアミン乾燥ジエチルエーテル（４（ｌ　ｍｌ！　）中の１−（
２−ヒドロキシエトキシ）−１−Ｃ３−クロロフェニル
）アセトニトリル（１２ｇ）を抑拌しつつ乾燥ジエチル
エーテル（１（１０ｍｅ）中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド（５ｇ）の混合物に滴下した。

３時間還流下煮沸後混合物を冷却しそして水（５ｍｌ　
）、１０係水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ！　）及び水
（１０ｄ）を次々に加えた。混合物を濾過しそしてろ液
をジクロロメタンにより２回洗った。合せた有機溶液を
乾燥し蒸発させて油として表題化合物を得それをさらに
精製′ｆ乙ことなく用いた。

”Ｈ−ｎｍｒ　δ（ＣＤＣｌ２）３．８６（ｄ、２Ｈ）：３．Ｏ−３，４（３Ｈ，ｍ、Ｄ
２０と交換）　；　３．４−４．０（４Ｈ，）ンブレツ
クスｍ）：４．３１（ＩＨ，ｔ）ニア、０−７．５（４
Ｈ。

ｍ）。

参考例４２−（３−クロルフェニル）１，３−ジオキサン・参考
例１に記載されたのと同様な方法により３−クロロベン
ズアルデヒド（２４９）及び１，３−プロパンジオール
（２０ｇ）示ら無色の油（沸点９５〜１０２°Ｃ／　０
．２鵡）として表題化合物を製造した。

’Ｈ−ｎｍｒ　δ（ＣＤＣｌ２）１．３３（ＩＨ，ｍ）　：１．８−２．４（ＩＨ，ｍ）
　：３．８４（２Ｈ，ｍ）　：４．１８（２１−１，ｍ
）　：５．４０（ＩＩ−Ｊ、ｓ　）；７．１　−７．４
　（３Ｈ，ｍ）；７．４９（ＩＨ。

Ｓ）参考例５ｌ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−（３−クロロ
フェニル）アセトニトリル参考例２に記載されたの々同様なやり方処より２−（３
−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン（，１０＆　
）及びトリメチルシリルシアニド（７ｍＡ’）から表題
化合物を製造しそして次の段階にさらに精製することな
く用いた。

参考例６２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−（３−クロロ
フェニル）エタンアミン参考例３に記載されたのと同様な方法により１−（３−
ヒドロキシプロポキシ）−１−（３−クロロフェニル）
アセトニトリル（ＩＩ９）及びリチウムアルミニウムヒ
ドリド（５ｇ）から表題化合物を製造した。

’Ｈ−ｎｍｒ　δ（ＣＪ）Ｃ１３）１．５−１．８（２Ｈ，ｍ）：２．４−２．６（３）１
．ｂｒｄ　ｍ　Ｄ２０と交換）０２．７０（２Ｈ，ｄ）
　：３．Ｉ　−３，５（２Ｆｌ、ｍ　）：　３．５−３
．８（２）１．ｍ）”。

４．０９（ＩＨ，ｔ　）　：６．９−７．４　（４Ｈ、
ｍ）。

参考例７２−フェニル−１，３−ジオキサラン参考例】に１載した如くベンズアルデヒド及び１．２−
ジヒドロキシエタンから表題化合物（沸点Ｉ０３〜１０
５°Ｏ／　２　ｔｒｒｍ　）を製造しｆ（。

参考例８Ｊ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−フェニルアセト
ニトリル参考９１１２にｄｅ載さｔｌ、７ｔように沃化亜鉛の存
在下２−フェニル−１，３−ジオキサラン（１（１）及
びトリメチルシリルシアニド（８，９２）から表題化合
物を製造しそしてさらに精製することなく用いｆｃ、Ｏ参考例９２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−フェニルエタン
アミン参考例３に記載したように１−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−１−フェニルアセトニトリル（１０！９）及びリ
チウムアルミニウムヒドリド（４ｇ）から表題化合物を
創造した。

’Ｈｎｍｒ　δ（ＣＤＣｌ２）２．９０（２）ｉ、ｄ）、３．０８（３１−１，ブロー
ドｓ、Ｄ２０と交換）；３．３−３．８（４Ｈ，、ｍ）
、４．３３（ＩＨ，ｔ）、７．１−７．７（５Ｈ，ｍ）
参考例１０２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジ
オキサラン参考例】に記載したように３−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒド及び１，２−ジヒドロキシエタンから表題
化合物（沸点８５〜９０°Ｃ／　０．５　ｍ）を製造し
た。

参考例１１１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）アセトニトリル参考例２に記載し
たよ−うに２−（３−トリフルオロメチルフェニル）　
−１，３−ジオキサラン及びトリメチルシリルシアニド
から表題化合物を製造し’ｆｃ。

参考例１２２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−トリフル
オロメチルフェニル）エタンアミン参考ｆｌ１３に記載
したように１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（３
−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（１２
＆）及びリチウムアルミニウムヒドリド（４ｇ）から表
題化合物を製造した。

’）ｔ−ｎｍｒ　δ（ＣＤＣｌ２）２．８６（２１（、ｄ）；２．９−３．３（３Ｈ，ブロ
ードｍ、Ｄ２０と交換）；３．４−３．９（４Ｈ，コン
プレックスｍ）：４．４１（ＩＨ，ｔ）ニア、２−７．
８（４）１．コンプレックスｍ）参考例１３２−（２−ベンゾフラニル）−１，３−ジオキサラ参考
例１に記載したように２−ホルミルベンゾフラン及び１
．２−ジヒドロキシエタンから表題化合物（沸ａ　］　
Ｏｎｍ１０４°Ｏ／　０．３　ｍ　）を製造した０１Ｈｎｍｒ　δ（ＣＤＣ１３）４．１０（４Ｈ，＋ｎ）：６．１０（］Ｈ，ｓ）：６．
８３（ＩＨ，ｓ）ニア、１５−７．６５（４）ｌ、ｒｎ
）参考例１４２−（２−ベンゾフラニル）−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エタンアミン乾燥ジエチルエーテル（２００ｍｅ　）中の２−（２−
ベンゾフラニル）−１，３−ジオキサラン（２１，３８
ｇ）及び沃化亜鉛（０，−’５　ｇ）の溶液に播拌しつ
つトリメチルシリルシアニド（１５ｍ）を滴下した。室
温で１８時間後溶液を攪拌しつつ乾燥ジエチルエーテル
（２００ｍ１．）中のリチウムアルミニウムヒドリド（
５ｇ）の混合物に滴下した。３時間還流下撤沸した後混
合物を冷却しそして氷（５ｍ７り、１０４　ＮａＯＨ溶
液（５ｄ）及び水（１５ｍＡ’）を順次加えた。混合物
をジクロロメタン（５０ｍｌ　）により希釈しそして沢
過した。Ｐ液を乾燥し蒸発させて油としそ力をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィにより精製した。アセトニ
トリル：メタノール：水酸化アンモニウム（１５：２：
ｌ）による溶離により油として表題化合物を得た。

’１（ｎｍｒ　δ（ＣＤＣ１３）３．２０（２Ｈ，ｄ）；３．４５−４．０（ｒｎ、４Ｈ
＋３Ｈ，Ｄ２０と交換）；４．５５（ＩＨ，ｔ）　：６
．６５（ＩＨ，ｓ）　ニア、０−７．６０（４Ｈ，、ｍ
）参考例１５２−（４−ベンジルオキシフェニル）　−１，３−ジオ
キサラン参考例１に記載したように４−ベンジルオキシベンズア
ルデヒド及び１．２−ジヒドロキシエタンから放置する
と結晶となる油として表題化合物を製造した。

”Ｈｎｍｒ　δ（ＣＤＣｌ２）３．８−４．２（４Ｈ，ブロードｍ）；５．０（２１Ｌ
！’り：５．７（ＩＨ＋８）６．９（２Ｈ，ｄ）ニア、
２−７．７（７Ｈ，ｍ）参考例１６２−（４−ペンシルオキシフェニル）＝２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エタンアミン参考例Ｊ４にＢｅ載したように２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−１，３−ジオキサランとして黄色の固体
として表題化合物を製造した。

’Ｈｎｍｒ　δ（ＣＤＣｌ２）２．４（３Ｈ，ｂｓ　、Ｄ２０と交換）；２．８７（２
Ｂ、ｄ）；３．３−３．９（４１１，ｍ）　：４．２８
（ＩＨ，ｔ）　：５．０５（２Ｈ，ｓ）　：６．８−７
．６（９Ｈ，ｍ）参考例１７Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル）−２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタンアミン実施例１にｇ？載した如＜１−（４−カルボメトキシメ
トキシフェニル）プロパン−２−オン（４，５２９）及
び２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エタンアミン（５，８４ｇ）から油
として表題化合物を製’Ｈｎｒｎｒ　δ（ＣＤＣｌ２）１．０５（３Ｈ，ｄ）：２．５−３．１（７Ｈ−、ｒｎ
）：３．３−３．７．（４Ｈ，、ｍ’）；３．８（３Ｈ
，ｓ）：４．４（ＩＨ，ｍ）：４．ｆｉ（２Ｈ，ｓ）：
５．（１（２１−１，ｓ）６．６５−７．５５（］　３
Ｈ，ｒＩ＋）参考例１８Ｎ−（２−（４−アミノカルボニルメトキシフェニル）
−１−メチルエチル）−２−（４−ペンジノ１．オキシ
フェニル）　−２−（、２−ヒドロキシエトキシ）エタ
ンアミンアンモニアガスを１０分間メタノール（５ｏｙ）中のＮ
−（２−（４−力刀、ボメトキシメトキシフェニル）−
Ｊ−メチルエチル）−２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタンアミン（
／１．２ｇ）の水冷した溶液中１で通した。得られた溶
液を１晩察温で放置し次に溶媒を蒸発させて白色の固体
（ａ、ｓ９）を得た。

”Ｈｎｒｎｒ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６’）０．９５（３Ｈ
，ｄ）　；２．３−３．０（５Ｈ，ｍ）　：３．３−３
゜７（４１−１１ｍ）：３．９（２Ｈ，ｂｓ、Ｄ２０と
交換）：４．］５−４．５（２）１．ｓ＋ＩＨ，ｒｎ）
５．１０（２Ｈ，ｓ　）：６．７５−７．７５（１３Ｈ
，ｍ＋２Ｈ，Ｄ、Ｏと交換）〔効果〕化合物の有効性の立証（ａ）　抗糖尿病活性体重約２５９のメスのＣＦＬＰマウスを研究前２４時間
断食させた。研究中の化合物を６匹のマウスのそれぞれ
に水溶液として経口投与した。

３０分後作液のサンプル（１０μｅ）を血糖の分析のた
めに尾から得た。この血液サンプルの採取直後グルコー
ス（１９／ｋｇ体重）を各マウスに皮下注射した。６匹
のマウスには対照として水を与えた。血液のサンプルを
次に１２０分間３０分間隔で各マウスから得た。

任意の時間開隔におけろ水を与えた対照マウスに比べて
白糖の顕著な（Ｐ（０，０５）減少を生じさせた化合物
を活性とした。グルコース投与後２時間の血糖曲線下の
面積を各化合物如ついて計算しそして対照動物の値と比
べた。

実施例歯　投与預・　血糖曲線下の］　２．５　５３３　２．５　４１４２．５　３８５　２５．０　３１６　２．５　２１７　２５．０　３６８　２５．０　３６１０　２５．０　１９１１　２５、（１３９（ｂ）エネルギー消費の効果マウスのエネルギー消費に関する化合物の効果は下肥の
方法により示された。

それぞね約２４９のメスのＣＦＬＰマウスに実験前及び
中に餌料及び水を好む′！Ｆｔ［与えた。化合物を化合
物１モル当り１モルの塩酸の添加により水に溶解しそし
てこれらの溶液を１２匹のマウスのそれぞれに経口投与
した。他の１２匹のマウスには水を経口投与した。マウ
スを空気が通る箱に入れ箱を出る空気の酸素含量を測定
した。マウスのエネルギー消費けＪ、Ｂ、ｄｅＶ、Ｗｅ
ｉｒ、Ｊ、ｐｈｙ−ｓｉｏｌ　、（Ｌｏｎｄｏｎ）、１
０９．１−９（１９４９）により記載された主旨に基づ
き箱を出る空気の容積及びその酸素含量から投与後３時
間について計算された。

実施何階　投　与　量　平均のエネルギー消費１　２２
．９　１４７２　２３．６　１７０３　２２．８　１６７４　２１．５　１５８５　２４．９　１２１６　２４．６　１１３７　２１．４　１３４８　２１．２　１５９９　２３．２　１２５責性上述のテストにおいて毒性は認めら力なかった。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光信１名第１頁の続き優先権主張　［相］１９８３？１２月２２日［相］イギ
リス■発明者　ジョン・バージ　イ（ＧＢ）［相］３４２９３ギリス国すリー州、レッドヒル、オスポーンロード１旙
１、事件の表示領　願昭タター第１７ｏ／り８　号３、補正をする者事６件との関係　田厘簀々４、代　η１１　人

Claims

【特許請求の範囲】（１）　式（１）％式％）〔式中Ａｒハペンゾフランー２−イルであるか又は基Ｒ
１及び／又はＲ２（式中Ｒ１はハロゲン、トリフルオロ
メチル又はヒドロキシでありＲ２はハロゲンである）に
より置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３は水素又はメチルであり；（式中ａは１〜６の整数でありｂは２〜７の整数であり
Ｍはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルＣ１〜
６アルコキシ又は−ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４及びＲ５けそ
れぞれ水素又はＣ１−６アルキルであるか又は−緒にな
って５員又は６員の複素環式環を形成する）】であり；Ｙは一〇−及び−ＯＨの間に少くとも２個の炭素原子を
有する０２〜６直鎖又は枝分れ鎖アルキレンであり：そしてｎはｌ又は２である〕の化合物又はその製薬上許容しつる塩、エステル又はア
ミド。（２）　Ａｒ　がフェニル環上のメタ−（又は３−）位
においてハロゲンであるＲ１　により置換されたフェニ
ルである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。（３）Ｒ１が塩素である特許請求の範囲第（１）又は０
）項記載の化合物。（４）　Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第（１）〜
（３）（５）ａが１でありそしてｂが２である特許請求
の範囲第（１）〜（４）項の何れか一つの項記載の化合
物。（６）ｎが１である特許請求の範囲第（１）〜（５）項
の何れか一つの項記載の化合物。（７）Ｙがエチレン又ｎｎ−プロピレンである特許請求
の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの項記載の化合
物。（８）化合物がＮ−（２−（４−カルボメトキシメトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕−２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）＝２−（３−クロロフェニル）エタンア
ミン。Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
】−メチルエチル）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ
）−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン。Ｎ−（２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン。Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
）−・１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエト
キシ）−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン、− Ｎ−（２−（４−（２−メチルアミノエトキシ）フェニ
ル）−Ｊ−メチルエチル：ｌ−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−２＝（３−クロロフェニル）エタンアミン。Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミ
ン。Ｎ−（２−（４−カルボメトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（
３−クロロフェニル）エタンアミン。Ｎ−（２−（４二カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２−フェニルエタンアミン。Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２−（２−ベンゾフラニル）エタンアミン。Ｎ−（２−（４−アミノカルボニルメトキシフェニル）
−１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ
）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミン。Ｎ−（２−（４−カルボメトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミン、又は
その製薬上許容しつる塩である特許請求の範囲第０）項
記載の化合物。（９）式（１１）（式中Ｒ’ｉ、Ｙ及びｎは特許請求の範囲第（１）項で
規定された通りであり；Ａｒは特許請求の範囲第０）項で規定さｔ−したＡｒで
あるかヌばそれに転換しうる基であり：Ｒ１０は特許請
求の範囲第（１）項で規定された基Ｘであるか又は基Ｘ
へ転換されうる基であり；Ｒ６は水素であるか又はＲ７
と−緒になって結合を形成し：Ｒ７は水素であるか又はＲ６又はＲ８と−緒になって結
合を形成し；Ｒ８は水素であるか又ハＲ７と−緒になって結合を形成
するか又はＲ９と−緒になってオキソ基を形成し；Ｒ９け水素であるか又はＲ”　と−緒になってオキソ基
を形成し、ただしＲ６−Ｒ９けｋｌ”　がＸのときすべ
てが水素であるとけ限らない。）の化合物又はそのエス
テル又はアミドのオキソ基又は二重結合を還元し、そして次いで得られた化合物（式中Ａｒ’がＡｒ以外及
び／又はＲＩＧがＸ以外である）を式（１）の化合物に
転換してもよく及び／又は形成された式（１）の化合物
の塩を形成してもよく及び／又は形成された式（１）の
化合物を式（１）の他の化合’ｌｐＫ転檜してもよいことよりなる特許請求の範囲第（１）〜（８）項の何れ
か一つの項記載の化合物又はその垣、エステル又はアミ
ドを製造する方法。ＱＯＩ　ａ！Ｉｉ上許容しうる相体とともに特許請求の
範囲第（］）〜（８）項の何れか一つの項記載の化合物
又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はアミドより
なる製薬組成竣ｌ。（１１）活性の治療物質として用いる特許請求の範囲第
０）〜（８）項の伺ｔか一つの項記載の化合物又はその
製薬上許容しうる塩、エステル又はアミド。０２　肥満及び／又は高面糖の治療及び／又は予防に用
いられる特許請求の範囲第（１）〜（８）項の何れか一
つの項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エス
テル７汀アミド。