JPS6069019A - 局所抗炎症用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は哺乳動物の活性杭炎庁剤であるアルキル、フェ
ニル又ハベンジル３−オキファントロスト−４−エン−
１７β−チオカルボキシレート類および相当するアンド
ロスタ−１，４−ジエン類の新規誘導体を、薬学的に許
容される賦形剤と共に含有する薬学的に活性な組成物に
関する。

従来、９位が塩素又はフッ素で置換されており、そして
、１１位がケト、水酸基又は塩素で置換されている３−
オキソアンドロスト−４−エン１７β−カルボン酸類の
幾つかのものは知られている。

例えば、フィリップスら（Ｐ］＋１ｌｌｉｐｓ　ｅｔ、
　ａｌ、　）の米国特許＠３．８２８，０８０号および
第３．９８１゜８９４号を参照されたい。また、３−オ
キファントロスト−４−エン１７β−カルボン酸類又は
そのエステル類がフッ素によシロ位が置換されていても
良くそして場合によっては９位がフッ素によ多置換され
ていて＋Ｓいことも知られている。例えば、フィリップ
スの米国特許第３．６３６．０１０号および４，０９３
．７２１号を参照されたい。

グラクツ（Ｇｌａｘｏ）のフィリップス等の米国特許第
３．９８９．６８６号から下記式 式中、Ｒ１はＨ又けｃＨｓであり、Ｒ２はＨ又はＣＨ３
であり、Ｒ３はＨ又ｆｄ　Ｒ”がＨであるときＣ，−ａ
のアルコキシ、ＣＩ−＋１のアルチル、チオシアナート
もしくはハロゲンで６、？、Ｒ’　ｒＩｉＨ又ハＣＨｓ
　’Ｔ：　ｈす、Ｒｓはハロによシ場合によって置換さ
れていて本良いＣ２−６のアルキル又はＮＲ’Ｊえ７で
あり、但、し、Ｒ’オ、１：ヒＲ７ｕＮと一緒になって
モルホリノ、チアモルホリノ又１ｄＣ，、のアルキルで
＃！を換されたモルホリノであり、そして、Ａ環の破線
線、それらの位置において場合によって二重結合を表わ
している のステロイドが同様に知られている。これらの化合物は
麻酔薬として有用である。

メチル３β−アセトキクアロテオールコロネートおよび
メチル　３β−アセトキシ−エチオチオコール−５−エ
ネートも同様に知られている。例えば、Ｊｅｒｇｅｒ　
ｅｔ、　ａｌ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ。

２９　６８４−９２（１９４７）を参照さり、だい。

これ迄に知られてい゛なかった３−オキソアント０ロス
ト−４−エン　１７β−チオカルボキシレートおよびそ
の誘導体の一連の化合物が今や発見され、そしてここに
開示される。１７β−チオカルボキシレートは局所的抗
炎侃活性を示し、そして副作用を殆んど示さ女い。

本発明は、下記式、 １ 式中、ｘｉは水素、フッ素又は塩素であシ；Ｘ２は水素
、フッ素又は塩素であシ； Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル基、フェニル基又はベ
ンジル基であり；Ｒ′は水素又は炭素原子数１〜６のア
ルカノイルで・あり、目つＲ２は水素、α−メチルｄ１
シ＜はβ−メチルであるかあるいはＯＲ’とＲ２は一緒
になって１６α、１７α−インプロピリデンジオキシで
あシ；そして１位の炭素原子と２位の炭素原子の間の実
線および破線は二重結合又は単結合を表わす、 で表わされる化合物群から選ばれる化合物を、適当な製
薬上の賦形剤と共に含有する局所抗炎症用薬剤組成物で
ある。この組成物における特に価値ある化合物は、後述
する。

以下、本発明を詳述する。

化合物について： この最も広い一面において、本発明で用いられるのは式
（１）で表わされるものから選ばれる化合物である。但
し、式（１）中、Ｘｌは水素、フッ素又は塩素原子数１
〜６のアルキル、フェニル又はベンジルであシ；Ｒ′は
水素又は炭素原子数１〜６のアルカノイルでｓｂ且つＲ
２は水素、α−メチル又はβ−メチルであるかあるいは
ＯＲ’とＲ２は一緒になって１６α、１７α−インプロ
ピリデンジオキシであシ；そして１位の炭素原子（Ｃ−
１）と、２位の炭素原子（Ｃ−２）の間の実線および破
線は二重結合又は単結合である。

本発明のこの広い一面における一つの小群は、１ｔが炭
素原子数１〜６のアルキル、フェニル又はベンジルであ
シ；Ｒ２はＲ１が炭素原子数２〜６♀アルカノイルのと
きα−メチル又はβ−メチルであシ；あるいはＯＲ’と
Ｒ２が一緒になって１６α、１７α−イソプロピリデン
ジオキシであり：ＸＩはフッ素又は水素であね；Ｘ２は
フッ素、塩であってもよい式（１）で表わされる化合物
を包含する。これらの小群のうち、Ｒがメチル又はエチ
ルであシ；Ｘ２は水素又はフッ素であシ；そしてｘａび
Ｘ２が共にフッ素である化合物が特に好ましい。

夫々の群又は小群において、好ましい化合物はＣ−１と
Ｃ−２との間に二重結合を持つ化合物である。

本発明の化合物の代表例は、実施例において後述する。

本発明の化合物の定義において、「アルキル」なる語は
直鎖状および分岐アルキル基を共に包含しており、それ
故、炭素原子数１〜６の「アルキル」はメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミノ、ｎ−ヘキシル
等を包含する。

「アルカノイル」なる語は、Ｒ４が炭素原子数云い、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カ
プロイル等を包含する。

本発明の化合物を命名する場合には、アントロスタン環
上に存在する置換基はアルファベット順で包含され、そ
して、それらの化合物はアルキル（又ハフェニル又はベ
ンジル）１７β−カルボキシレートである。例えば、上
記式（１）において、Ｘ′チル、Ｒ１がアセトキシそし
てＲ２がα−メチルの場合には、その名はメチル　１７
α−アセトキシ−９α、１１β−ジクロロ−６α−フル
オロ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１
，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートである。

また、Ｒが水素であり　Ｘｉ、Ｘ２、。

ｘａ　、ｘ４　、Ｒ１およびＲ１が上記と同じである場
合には、その化合物は１７α−アセトキシ−９α、１１
β−シクロロー６α−フルオロ−１６α−メチル−３−
オキファンドロスター１，４−ジエン　１７β−チオカ
ルボキシリックアシッドと命名される。

以下、化合物の製造について述べる。

本発明の半合’ＪＩｐ４化合物は、適当なアンドロスタ
−１，４−ジエン１７β−カルボン酸（又はその相当す
る４−エン）又は反応性誘導体を、Ｒが前に定義したと
おジアルキル、ベンジル又はフェニルである式、Ｒ８Ｈ
の化合物のアルカリ金属塩の過剰（例えば、ステロイド
に基づき１．１〜５モル当量）と反応せしめることによ
シ製造することができる。代表的なアルカリ金属塩は、
例えば、ナトリウムメチルサルファイド、ナトリウムエ
チルサルファイド、ナトリウムベンジルサルファイド、
ナトリウムフェニルサルファイド、カリウムメチルサル
ファイド等である。アルカリ金属は１７β−カルボン酸
の反応性誘導体と直接反応させることができ、またこの
塩はナトリウムハイドライド又はカリウムハイドライド
の如きアルカリ金属ハイドライドを、アルキル−、フェ
ニル−又はベンジル−サルファイドと混合することによ
シ、その場で、形成せしめることができる。チオエステ
ル化反応は、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等の如き適当な不活性溶媒
中で、約１０°〜１００℃の温度（好ましくは、約２０
〜２５℃の通常の雰囲気温度）で容易に進行する。１７
β−カルボン酸の反応性誘導体は酸クロライドであって
も良いが、好ましくはジアルキル（炭素数］〜４）クロ
ロホスフェイト（例えば、ジエチルクロロホスフェイト
）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の如き不活性溶媒
中で不活性雰囲気（窒素）下に、適当な１７β−カルボ
ン酸と反応せしめることによって製造されるジアルキル
ホスフェイトエステルの如き混合酸無水物である。

１７β−カルボン酸出発物質は、適当な２１−ヒドロキ
シ−３，２０−ジオキソプレダン−４−エン又はプレグ
ナ−１，４−ジエンから２１位の炭素原子を除去するこ
とによシ製造される。これは、当該技術分野で公知の方
法例えば米国特許第２．７６９，８２２号に教示されて
いるようにナトリウムハイポブロマイドを用いることに
よるか、または過ヨウ素酸ナトリウムを用いることによ
シ適当な２１−ヒドロキシプレグナンを酸化することに
よって容易に行なわれる。しかしながら、２・１位の炭
素原子の除去は、好ましくはアルコール中、酸素の存在
下でアルカリ金属カーボネートを用いることによシ行な
われる。後者の場合、反応は室温および大気圧で進行す
る。この場合の酸素源は好ましくは空気である。一般に
、反応は、攪拌した反応混合物中に空気の一定の流れを
バブルさせながら２４時間よシ少ない時間内で完結する
。

適当な２１−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレダン
−４−エン又は−プレグナ−１，４−ジエンは、コルチ
コステロン、ヒドロコルチゾン、レレドニゾロン、β−
メタシン、デキサメタシン、トリアムシノロン、バラメ
タシン、フルヅノロン、トリアムシノロンアセトニド、
フルロジノロンアセトニド等の如き公知の化合物を包含
する。当該技術分野で一般に知られた方法に従って、比
較的簡単な構造のステロイドを、所望の他の構造に変換
することができる。

例工ば、６−フルオロ出発物質は、１７α−ヒドロキシ
プロゲステロン又はヒドロコルチゾンの如き公知のステ
ロイドからＩｊ’！造することができる。

６−フルオロ基は３−メトキシ−プレグナ−３゜５−ジ
エン（３−ケト−プレダン−４−エンをメタノール中で
トリエチルオルソホーメートと反応させて製造される）
を、アセトン−水９：１中、くく−クロリルフルオライ
ドで処理することによシ、導入することができる。

本発明の新規１７β−チオカルボン酸誘導体を製造する
ために本発明方法で用いられる他の６−フルオロ出発物
質は、文献、米国特許および外国特許に記載されている
。例えば、米国特許第２，９８３、７３７号、第４９８
３．７３９号、第３．０５３゜８３８号、第３．０５７
．８５８号、第３．１２４．２５１号、第３．１２６．
３７５号、第３，２０１，３９１号および第ａ、　２４
８．３　ｇ　９号を参照されたい。

９α−フルオロ又はクロロ基は、９β、１１β−オキシ
ドステロイドを、不活性な非水好ましくは無水の溶媒、
又はそのような溶媒の混合物中で、それぞれフッ化水素
又は塩化水素で処理することによシ導入される。例えば
フッ化水素／尿素錯体を用いている’ｐａｒｋｏｅ）’
の米国特許第３，２１１，７５８号を参照されたい。こ
の９β、１１β−オキシドステロイドは、プレグナ−４
，９（１１）−ジエンを、ジオキサン又はテトラヒドロ
フラン中で、Ｎ−ブロモアセトアミドおよび過塩素酸で
処理し、そして、次いで得られた９−ブロモー１１−ヒ
ドロキシステロイドをアセトン中で酢酸カリウムと環流
させることによって、相当するプレグナ−４，９（１１
）−ジエン（これは相当する１１β−ヒドロキシステロ
イドを、ジメチルホルムアミド中でピリジンおよび触媒
量の三酸化硫黄の存在下で、メタンスルホニルクロライ
ドで処理することによシ製造される）から製造される。

この９β、１１β−ジクロロ基は、クロロホルム中で相
当するプレグナ−４，９（１１）ジエンを塩素ガスで処
理することによシ導入される。

１６−メチル基は、テトラヒドロフランの如きエーテル
中塩化第１銅の存在下に相当する２０−ケト−プレダン
−１６−エンをメチルマグネシウムプゝロマイドで処理
することによシ導入される。

この２０−ケトープレグンー１６は、３．２０＝ジケト
−１７α−ヒドロキシステロイドの３゜２０−ビス−セ
ミカルバゾンを製造し、このセミカルバゾンを氷酢酸又
は無水酢酸で処理し、次いで、得られた生成物を水性ビ
ルビ゛ン酸と反応させることによって製造される。

１７α−ヒドロキシ基は、先ず相当する１６−メチル−
ブレダン−１６−エン（これは相当するプレダン−１６
−エンをジアゾメタンで処理し、次いで得られた生成物
を１８０℃まで加熱することによシ製造される）を、水
性塩基性謀体中で過酸化水素で処理し、次いで、得られ
た１６．１７−オキシド−１６−メチルステロイドを、
氷酢酸中で臭化水素と反応させることによって、１６β
−メチル基と一緒に導入される。得られた１６゜１７−
ブロモヒドリンは、パラジウム触媒を用いて水素化され
、相当する１６β−メチル−１７α−ヒドロキシ誘導体
を与える。

この１７α−ヒドロキシ基は、Ｅｄｗｏｒｄ　ｅｔａｌ
によって、ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ
ｍｅｒｉ−ｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
　Ｆ３２巻、２３１８−２２．１９６０に記載された方
法の如き当該技術分野で知られた方法によって１６α−
メチル基と一緒に導入される。この方法では、適当な２
１−置換１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３
，２−ジオンが酢酸および新たに蒸留された酢酸クロラ
イドと環流することにより、２０−エノールアセテート
に変換される。この２０−エノールアセテートは回収さ
れ、そしてエーテルお゛よびベンゼン中でモノ過フタル
酸（ｍｏｎｏｐｅｒｐｈｔ　−ｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）
　と反応して１７．２０−−［−ホキサイドを形成する
。この１７．２０−エポキサイドは、メタノールおよび
水性水酸化カリウムで処理され、当該技術分野で知られ
た方法で単離される１６α−メチル−１７α−ヒドロキ
システロイドを与える。

またＲ１が１〜６の炭素数のアルカノイルであり、そし
てＸ’、Ｘ”、Ｘ”、Ｒ，Ｒ”およびＣ−１およびＣ−
２間の破線が本発明の最も広い面において定義されるも
のである式（１）の化合物は、相当する１７α−ヒドロ
キシ化合物をエステル化することによって製造される。

このエステル化は、ＧＬＡＸＯのｐｈｉｌｌｉｐｓ　ら
への１９７４年８月６日に発行された米国特許第３，８
２８，０８０号に開示された方法の如き当該分野におい
て公知の方法によって行うことができる。一般に、１７
α−ヒドロキシの鋭化合物は適当なカルボン酸又はその
反応性誘導体例えば、酸無水物又は酸クロライドと、好
適な酸触媒および溶媒の存在下、２０°〜１００℃の温
度で反応させられる。好適なカルボン酸およびその反応
性誘導体は、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等およ
び相当する酸無水物、酸クロライドを包含する。溶媒は
、非水酸基性溶媒例えば、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、ベンゼン等を包含する。また、好適な酸触媒は
ｐ−トルエンスルホン酸、スルホサリチルＷｌｉ＝、ｉ
ｆＡ塩素酸、強酸性陽イオン交換樹脂等を包含する。

以下、投与および製剤について記述する。

本発明で用いられる上記化合物は、哺乳動物における炎
症状態の解除のために有用であり、特にコルチコステロ
イド応答性皮膚病の炎症発明、を解除するために有用で
ある。抗炎症活性の初期近似はＭｃｋｅｎｚｉｅ、　Ｓ
、Ｗ、およびＳｔｏｕｇｈｔｏｎ、　Ｒ，Ｂ、・の方法
ｒＭｅｔｈＯｄ　ｆｏｒ　（’Ｏｍｐａｒｉｎｇ　Ｐｅ
ｒｃｕｔａ−ｎｅｏｕｓ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ
　ＳｔｅｒｏｉｄｓＪＡｒｃｈｌ）ｅｒｍａｔ、　８６
巻、６０８（１９６２）又はその改良法によって、なさ
れた。

一般に、哺乳動物特に人間における炎症発現は、本発明
の新規なステロイドの治療有効量、すなわち炎症状態を
改善する結果となる量で、冒された哺乳動物を処置する
ことにより、防除される。

好ましくは、このステロイドは、先ず後に記述するよう
に適当な製剤を製造するために調製され、そして冒され
た部分に接触するように置かれる。

有効量は、その処置を受ける状態および動物によって変
わるが、薬剤組成物に対し０．００１重ｔＳ〜１０重景
チ好ましくは製剤に対し０．０２〜１重ｔ％の範囲であ
る。製剤中にこの程度の量で用いることによシ、治療上
有効であシそして副作用を生起し表い量、換言すれは抗
炎症応答に充分であるが患者に害とならない量が炎症部
分に適用される。

本発明における化合物は、抗炎症活性を有するだけでな
く、認められた実験室的試験分析によって測定されるよ
うな低レベルの全身的（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）活性を示す
。これは、動物組織の他の部分に悪い影響を殆んど与え
ずに抗炎症化合物の有効量を適用することを可能とする
。

本発明のステロイドが示す毒性の水準も、後述する実施
例９に記載したとおり、同様に非常に低く、それ数本発
明のステロイドは安全裡に局所投与することができる。

本発明の新規ステロイドは、当該技術分野で公知の適当
な薬学的賦形剤と共に製剤化され、経口的、経鼻的、経
腸的又は好ましくは局所的に投与しうる特に有効な抗炎
症組成物を形成する。一般に、このステロイドの有効量
は全薬剤組成物当り約ｏ、ｏｏｉ〜約１０重量％である
。薬剤組成物の残部は、有効な薬学的製剤を形成する薬
学的に許容しうるソルベントおよび他の薬学的に許容し
うる添加剤を包含する適当な賦形剤の約９０重量％〜約
９９．９９９ｇｔ％である。この組成物は、活性成分を
所望のソルベントに溶解し、そして、他の所望の賦形剤
と混合することによシ、調製される。

薬学的に許容されるソルベントは、使用する条件下で実
質的に非毒性であシ、１つ非刺激性であシ、そして、如
何なる分類の剤型、例えば粉剤、クリーム、軟膏、ロー
ション、ゲル、発泡製剤、坐剤、エーロゾル、溶液等に
容易に製剤化し得るものである。特に好適なソルベント
は、水、グリセリン、プロピレンカーボネートおよび例
えば１．２−プロピレングリコール（すなわち、プロピ
レングリコール）、１．３−プロピレンジオール、分子
ｔ１００〜１０．０００のポリエチレングリコール、ジ
グロピレングリコール等の如きグリコール、更にはこれ
らの相互の混合物を包含する。

局所投与用クリームは、水中油Ｘ線油中水の半固体エマ
ルジョ／とじて調製される。クリーム基材調合は、定義
によれば、１つの液体（例えば、油脂又は油）がこの中
の新規ステロイドの１次溶媒として採用される他の物質
（例えば、グリコール−水溶媒相）の中に、小さな小滴
として分散している２相系のエマルジョンである。この
クリーム調合は、脂肪族アルコール、界面活性剤、鉱油
又はペトロラタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）および例え
ば、抗酸化剤、腐敗防止剤もしくは適合する補助剤の如
き他の局所投与用薬学的補助剤を包含しうる。

典型的なりリーム基材調合例を下表に記載する。

脂肪族アルコール　１〜２０ 非イオン界面活性剤　０〜ｌＯ 鉱油　０〜１０ 典型的な薬学的補助剤　０〜５ 活性成分　０．００１〜１゜ 脂肪族アルコール、非イオン界面活性剤およびれている
。

本発明の新規ステロイドは軟膏として調製することもで
きる。「古典的な」軟膏は、鉱油、白色ペトロラタム、
例えばグリコールの如き適当な溶媒を含有していても良
く、また、プロピレンカーボネート、および界面活性剤
例えばスパン（ｓ　ｐａｎ　）オヨヒツイーン（’ｌ’
ｗｅｅｎ）又は羊毛脂（ラノリン）の如き他の薬学的に
許容し得る添加剤、抗酸化剤の如き安定剤および前記し
た如き他の補助剤と一緒に包含することができる。次の
本のは、典型的な「古典的」軟膏基材の一例である。

白色ペトロラクタム　４０〜９４重量部鉱油　５〜２０ グリコール溶媒　１〜１５ 界面活性剤　θ〜１０ 安定剤　θ〜１０ 活性成分　０．００１〜１０．０ プロピレンカーボネートを用いる他の適当な軟膏基材調
合は、５ｈａｓｔｒｉ等によｌ）　ｒＰｒｏｐｙｌｅｎ
ｅＣａｒｂｏｎａｔｅ　Ｏｉｎｔｍｅｎｔ　Ｖｅｈｉｅ
ｌｅＪの表題で１９７７年４月１２日に発行された米国
特許第４゜０１７．６１５号、およびＣｈａｎｇ等によ
り［ａｔｔｙＡｌｃｏｈｏｌ　−Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　
Ｃａｒｂｏｎａｔｅ−ＧｌｙｃｏｌＳｏｌｖｅｎｔ　Ｃ
ｒｅａｍ　ＶｅｈｉｃｌｅＪの表題で１９７５年１２月
２日に発行された米国特許第３，９２４，００４号に記
載されている。これらの適用例の大部分が関係あるので
、ことに参考文頓として挿入する。次のものはプロピレ
ンカーボネートを含有する典型的な軟膏基材調合である
。

活性酸物　０．００１〜１０．０重量部プロピレンカー
ボネート　１〜１０ 溶媒　１〜１０ 界面活性剤　１〜１０ 白色ペトロラクタム　７０〜９７ 界面活性剤、安定剤等は米国特許第３．９３４．０１３
号に記載されており、その記載をここに参考文献として
挿入する。

適当な「非古典的」無水の水洗可能な「軟膏型」基材は
、ＫａｔｚおよびＨｅｉｍａｎの米国特許第３，９５２
．９３０号に記載されている。この特許も参考文献とし
てここに挿入する。そのような基材を用いる本発明の代
表的な組成物は次のとおりである。

グリコール溶媒　５０〜３５重縫部 脂肪族アルコール　１５〜４５ 適合しうる可塑剤　０〜１５ 適合しうるカップリング剤　０〜１５ 浸透剤　Ｏ〜２０ 活性成分　ｏ、ｏｏｉ〜１０．Ｏ 製造卸１ ９α−位が水素、フッ素又は塩素で置換され、６α−位
が水素、フッ素又は塩素で置換され、そして９αが塩素
置換のとき１１β−位がヒドロキシ又は塩素で置換きれ
ている１６α−メチル−３−オキファンドロスター１，
４−ジエン　１７β−カルボン酸を製造する方法を記載
する。

Ａ、６α、９α−ジフルオロ−１１β、１７α−ジヒド
ロキシ−１６α−メチル−３−オキファンドロスター１
．４−ジエン　１７β−カルボン酸の製造、 フルメタシンの３５５’を５５０ｄのメタノールと３５
２の無水炭酸カリウムと混合し、そして、空気流をその
溶液に通じてゆっくりノくプルさせながら室温および大
気圧下で攪拌した。一定の体積が保持されるように間け
つ的にメタノールを加えた。反応混合物を水で１．５ｔ
に稀釈し、次いで、最終ｐＨが２となるまで、磁気攪拌
下でこの混合物に濃塩酸をゆつくシ添加した。メタノー
ルを減圧下に除去し、そして、生成した結晶性沈殿を濾
過によυ捕集し、水洗し、そして空気乾燥して６α、９
α−ジフルオロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６
α−メチル−３−オキファンドロスター１．４−ジエン
−１７β−カルボン酸、融点（ｍ、ｐ、）　２８９．５
〜２９０℃を得た。

Ｂ、出発物質を適当な他のものと置換する他は、この例
のＡ部に記載した方法に従って、次の本発明の化合物を
製造することができる。

９α、１１β−シクロロー６α−フルオロ−１７α−ヒ
ドロキシ−１６α−メチル−３−オキファンドロスター
１．４−ジエン　１７β−カルボン酸、 ９α−クロロ−６α−フルオロ−１１β、１７α−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチル−３−オキファンドロスター
１．４−ジエン　１７β−カルボン酸、 ９α、１１β−シクロロー１７α−ヒドロキシ−１６α
−メチル−３−オキファンドロスター１．４−ジエン　
１７β−カルボン酸、 １１β、１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−
オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−カルボン
酸、 ９α−クロロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６α
−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン　
１７β−カルボン酸、 ９α−フルオロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６
α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
　１７β−カルボン酸、６α−フルオロ−１１β、１７
α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキファンド
ロスター１．４−ジエン　１７β−カルボン酸、６α、
９α−ジクロロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６
α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
　１７β−カルボン酸、６α−クロロ−９α−フルオロ
−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３
−オキファンドロスター１，４−ジエン　１７β−カル
ボン酸、 ６α−クロロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６α
−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン　
１７β−カルボン酸、および６α、９α−ジクロロ−１
１β、１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
キファンドロスター１，４−ジエン　１７β−カルボン
酸、Ｃ０出発物質を１７β−メチル基すなわち１７位が
置換されている他の適当な出発物質（例えば、β−メタ
シン又はヒドロコルチゾン）に置換する他は、原則的に
Ａ部の方法に従って、他の１７β−メチル又は１７−非
置換出発物質を製造した。

Ｄ、この製造のＡ−Ｃ部に従って製造した化合物の１０
５’を、ｌＯＱ＋ａ／のメタノールに溶解した。

無水ピリジン５　Ｑ　ｖＩｌおよび熱水プロピオン酸２
５ｄを添加し、そして得られた混合物をＴＬＣが反応の
完結を示すまで攪拌した。この溶液を氷水浴で冷却し、
そして、２ｔになるまでゆつくシと水で稀釈した。生成
した結晶をｐ過によシ捕集し、そして空気乾燥すると１
７α−プロピオネートが得られた。その他のアルカノエ
ートは、無水プロピオン酸を他の無水物で置換すること
によシ得た。

製造例２ ９α位が水素、フッ素又は塩素で置換され、６α位が水
素、フッ素又は塩素で置換され、そして９α−塩素があ
るときには１１β位がヒドロキシ又は塩素で置換された
１６α、１７α−インプロピリデン−ジオキシ−３−オ
キソアンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−カルボン
酸を製造する方法を記載した。

Ａ、フルメタシンをフルオシノロンアセトニドに置換す
る他は原則的に製造１、のＡ部の方法に従って、６α、
９α−ジフルオロ−１１β−ヒト゛ロキシー１６α、１
７α−インプロピリデンジオキシ−３−オキソア／ドロ
スター１，４−ジエン１７β−カルボン酸、ｍ、　ｐ、
　２９７〜３００　℃（分解を伴う）を得る。

Ｂ、フルオシノロンアセトアニドを他の１６α、１７α
−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオンに置換する他は、この製造２のＡ
部の方法に原則的に従って、他の１７β−カルボン酸を
得る。例えば、９α、１１β−シクロロー６α−フルオ
ロ−１６α、１７α−インプロピリデンジオキシ−３−
オキソアンドロスタ−１，４−ジエン　１７βカルボン
酸、 ９α−クロロ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６α、１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキ
ソアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−カルボン酸、 ６α、９α、１１β−トリクロロ−１６α。

１−７α−インプロピリデンジオキシ−３−オキソアン
ドロスタ−１，４−ジエン　１７β−カーボン酸等。

本発明で用いられる化合物は以下の製造例によシ製造さ
れる。これらの製造例は単なる説明のためであって、本
発明の特許請求の範囲の範囲を限定するように解釈され
るべきではない。

製造例３ ６α−位が水素、フッ素又は塩素で置換されておシ、９
α−位がフッ素、塩素又は水素で置換されでおシ、そし
て、９αに塩素があるときには１１β−ヒドロキシ又は
１１β−塩素で置換されていル本発明のアルキル−、ベ
ンジル−又ハフェニルー１フα−アルカノイルオキシ−
１６α−メチル−３−オキファンドロスター１，４−ジ
エン１７β−チオカルボキシレートを製造する方法を記
載する。

Ａ、メチル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１゜４−ジエン　１７β−チ
オカルボキシレートの製造、 製造例１、Ａに記載したようにして製造した６α、９α
−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−
３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ
−１，４−ジエン　１７β−カルボン酸の６００■を、
適当な反応容器中で８ｄのＴＨＦとα２ｄのトリエチル
アミン（ＴＥＡ）と混合し、そして、Ｎ！下室温で攪拌
した。その後、８”ＴＨＦ中のジェチルクロロホスフエ
イ）　（ＤＣＰ　：　（ＣｔＨｓＯ）！　Ｐ　（０）Ｃ
Ｉ）０．２４ｔを１３分間にわたシ添加した。攪拌を約
６時間（ｐＨ６）続けた。次イテ、０．０４ａｔｊのＴ
ＨＦを添加し、更に、　３−のＴＨＦ中（７）０．０５
ｆ１７）ＤＣＰを添加した。攪拌を更に１７．５時間つ
づけた。

生成した沈殿を捕集し、１ＱｓｕのＴＨＦで洗浄し１、
そしてＦ液を一緒にした。それから、この泥液に２０　
ｙａｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、０．７５８
Ｆの７５％ナトリウムハイドライドお゛よび０．８６Ｐ
（１ｍ）のメチルサルファイドから成る予め調製した溶
液２．０５　ｍｌを加えた。得られたろ液の反応混合物
とＤＭＦ溶液とを約５．５時間攪拌し、そこでＤＭＦ溶
液を更に１−添加しそして更に１，５時間攪拌をつづけ
た。

次いで、反応混合物を２００１の酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）中に注ぎ入れ、次いで、２００ｄの水で２回洗浄し
、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで約１５時間乾燥し
、ぞして、濾過した。次いで、溶媒を回転式蒸発機で減
圧下に除去し、２３５”’Ｆの残渣が得られた。この残
渣は、アセトン／ヘキサンから再結晶することによｐ５
４．３ａｖのメチル６α、９α−ジフルオロ−１１β−
ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プ
ロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン　１７
β−チオカルボキシレート、ｍ、　ｐ、　３０５〜３０
８℃（分解を伴う）を与えた。

Ｂ、メチルサルファイドを、エチルサルファイド、イソ
プロピルサルファイド、ｎ−ブチルザルファイド、フェ
ニルサルファイド又はベンジルサルファイドの如きサル
ファイドに替える他はこの製造例３のＡ部の方法に原則
的に従って、本発明における他の化合物を製造する。す
なわち、エテル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒ
ドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロ
ピオニルオキシアンドロスタ〜１，４−シェフ　１７β
−チオカルボキンレート、”−Ｔ’。

３００℃（分解を伴う）、 イソプロピル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピ
ロニルオキシアンドロスタ−１゜４−ジエン　１７β−
チオカルボキシレート、ｍ、ｐ、２８６°〜２８９℃、 ｎ−ブチル　６α、９α−ジフルオロ−１１ノーヒドロ
キシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−１゜４−ジエン　１７β−チ
オカルボキシレート、ｍ、ｐ、２４７°〜２５０℃、 フェニル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニ
ルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チオ
カルボキシレート、ｍ、ｐ。

２８１°〜２８３℃（分解を伴う）、 ベンジル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニ
ルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−カル
ボキシレート、ｍ、ｐ、２．４６゜〜２４８℃、 Ｃ，６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１
６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−カルボン酸を
他の適当なステロイドに替え、更にメチルサルファイド
を他の適当なアルキル−、フェニル−又ハベンジルーサ
ルファイトニ替える他は、この製造例３のＡ部の方法に
原則的に従って、本発明における他の化合物を得る。例
えば メチル　６α、９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３
−オキシー１フα−バレリルオキシアンドロスタ−１，
４−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、ｍ、ｐ、
２６７〜２６８℃（分解）、メチル　１７α−ブチリル
オキシ　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ
−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４
−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、ｍ、　ｐ、
　２７６〜２８０℃（分解）、 エチル　１７α−アセトキシ−６α、９α−ジフルオロ
１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアン
ドロス’−１＋　４−ジエン１７β−チオカルボキシレ
ート、ｍ、　ｐ、　２８５〜２９０℃（分解）、 メチル　１７α−アセトキシ−６α、９α−ジフルオロ
−１６α−メチル−３−オキファンドロスター１，４−
ジエン　１７β−チオカルボキシレート、ｍ、ｐ、＋３
００℃、 イソプロピル　６α、９α−ジフルオロ−１６α−メチ
ル−３−オキシー１フα−バレリルオキシアンドロスタ
−１＋４−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、 メチル　６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α
−メチル−３−オキソ−１７α−プロピロニルオキシア
ンドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキシレ
ート、 メチル　１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オ
キソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，
４−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、ｍ、　ｐ
、　１２３〜１２６℃、インプロピル　１７α−アセト
キシ−９α−クロロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メ
チル−３−オキファンドロスター１．４−シェフ　１７
β−チオカルボキシレート、 メチル　１７α−ブチリルオキシ−９α−フルオロ−１
１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキツアンド
ロスター１，４−ジエン　１７β−チオカルボキシレー
ト、 メチル　６α−フルオロ−１１α−ヒドロキシ−１６α
−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシア
ンドロスター１，４−ジエン１７β−チオカルボキシレ
ート、 メチル　６α−クロロ、９α−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１６α−メチルー３−オキソ−１７α−プロピ
オニルオキシアンドロスタ−１，。

４−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、実施例４ ６α−位がフッ素、塩素又は水素で置換され、９α−位
が水素、フッ素又は塩素で置換され、そして、９α−塩
素があるとき１１β−位がヒドロキシ又は塩素で置換さ
れている本発明のアルキル−、ベンジル−又はフェニル
−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキファ
ンドロスター１．４−ジｘン　１７β−チオカルボキシ
レートを製造する方法を記載する。

Ａ、エチル　６α、９α−ジフルオロ−１１β、１７α
−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキファンドロ
スター１，４−ジエン　１７β−カルボン酸の１０５■
を７　ｍｌのＤＭＦに溶解し、−１０℃に冷却する。８
０■のカルボニルジイミダゾールＣＣＤＩ）を３０　ｄ
１７）ＤＭＦ’に溶解し、そして、この溶液を窒素被覆
下にＤＭＦ／酸溶液に添加する。得られた混合物を、−
５″Ｃで約１８時間攪拌し、そしてこれに約０．２　ｄ
のエチルサルファイド（ＥｔＳＨ）を添加する。この反
応を一５℃で更に１６時間攪拌する。反応混合物を２週
間冷凍庫に貯蔵し、減圧五で溶媒を除去する。

残液を１　ｍ　Ｘ　０．７５　Ｔ　Ｌ　Ｃ板にかけ、１
０チアセトン／９０％ベンゼンの混合物で２回展開する
。

回収後、この物質をアセトン／ヘキサンにて再結晶する
と４７ｍ２のエチル　６α、９α−ジフルオロ−１１β
、１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキフ
ァンドロスター１，４−ジエン１７β−チオカルボキシ
レート、Ｉｎ、Ｔ）、２３５〜２３９℃（分解を伴う）
が得られる。

Ｂ、同様に、エチルザルファイドを他のアルキル〜、フ
ェニル−又はベンジルーサルファイトニ替える他は、原
則的にこの製造例４のＡ部の方法に従って、本発明にお
ける他の化合物を得る。例えば、 メチル　６α１９α−ジフルオロ−１１β。

１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソア
ンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チオカルボキシ
レート、ｍ、ｐ、２７２〜２７５℃、ｎ−ヘキシル　６
α、９α−ジフルオロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ
−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−
ジエン　１７β−チオカルボキシレート、　− フェニル　６α、９α−ジフルオロ−１１β。

１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソア
ンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チオカルボキシ
レート、 ベンジル　６α、９α−ジフルオロ−１１β。

１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソア
ンドロスタ−１，４−ジエン　１７β〜チオカルボキシ
レート等。

Ｃ１同様に、６α、９α−ジフルオロ−１１β。

】７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソア
ンドロスタ−１，４−ジエン　１７−カルボン酸を製造
例１に記載したようにして製造した他の適当な１７β−
カルボン酸に替える他は、原則的にこの製造例４の上記
Ａ部およびＢ部の方法に従って、本発明における他の化
合物を得る。例エバ、メチル　６α−フルオロ−１１β
、１７α−ジヒドロキシー１６α−メチル−３−オキフ
ァンドロスター１，４−ジエン　１７β−チオカルボキ
シレート、 メチル　９α−フルオロ−１工β、１７α−ジヒドロキ
シ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４
−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、 メチル　６α−フルオロ−９α、１１β−ジ、クロロ−
１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オギソアン
ドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チオカルボキシレ
ート等。

製造例５ １６α−メチルステロイド出発物質を、相当する１６β
−メチルステロイド出発物質に替える他は、原則的に製
造例３〜４に記載された方法に従って、本発明における
相当する１６β−メチルステロイドを得る。例えば、 メチル　１７α−カプロイルオキシ−９α−フルオロ−
１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアン
ドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チオカルボキシレ
ート、ｍ、　ｌ）、　１３９〜１４１℃、 ヘキシル　Ｔ７α−アセトキシ−９α−フルオロ−１１
β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキファンドロ
スター１，４−ジエン　１７β−チオカルボキシレート
、ｍ、　ｐ、　１７６〜１７９℃、メチル　１７α−ア
セトキシ−９α、１１β−ジクロロー６α−フルオロ−
１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジ
エン　１７β−テオカルボキシレ〜ト、および他のアル
キル−、フェニル−又はベンジル−１７β−チオカルボ
キシレートに沿った他の相当する１７α−アルカノイル
オキシ誘導体。

製造例６ １６α−メチルステロイド出発物質を、相当する１６−
非置換ステロイド出発物質に替える他は、製造例３に記
載の方法に原則的に従って、本発明における相当する１
６−非置換ステロイドを得る。

例えば、 メチル　６α、９α−シフルオロ−ｉ　ｉβ。

１７α−ジヒドロキシ−３−オキファンドロスター１，
４−ジエン、１７β−チオカルボキシレート、 メチル　６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オ
キソ−１７α−プロピオニルオキシアントロス’　−１
＋　４−ジエン　１７β−テオヵルポキシレ〜ト、 ヘキシル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−１，４
−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、 ベンジル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１フα−プロピオニルオキシ−１，４
−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、および他の
相当するアルキル−、フェニル−又ハベンジルー１７β
−チオカルボキシレートおよび１７α−アルカノイルオ
キシ誘導体。

製造例７ ６α−位が水素、フッ素又は塩素で置換され、９α−位
が水素、フッ素又は塩素で置換され、そして、１１β−
位がヒドロキシで置換されているか又は９α−位に塩素
があるときには１１β−位が塩素で置換されている本発
明におけるアルキル−、ヘンシル−又ハフェニルー１６
α、１フα−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソ−
アンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−カルボキンレ
ートを製造する方法を記載する。

Ａ１メチル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α、１７α−インプロピリデンジオキシ−３
−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チ
オカルボキシレートの製造、６００■の６α、９α−ジ
フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−イン
プロビリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，
４−ジエン　１７β−カルボン酸（製造２のＡ部に記載
したようにして製造）を、８ｄ／ＴＨＦおよび０．２１
１／ＴＥＡと混合し、そして、室温で窒素の下で攪拌す
る。ＩｌｄのＴＨＦ中のＱ、３ｍのＤＣＰを、６分間に
わたりこのステロイド混合物に添加し、そして、この混
合物を約１７時間室温で攪拌し、この時点で、５点のＤ
ＣＰそのものを添加する。更に３．５時間攪拌をつづけ
、その後反応混合物中の沈殿を濾過し、１０−のＴＨＦ
で洗浄する。Ｐ液を一緒にし、そして、これに、製造例
１において製造したようなメチルサルファイド、ナトリ
ウムハイドライドおよびＤＭＦの溶液の３．１５ｍ１を
添加する。得られた混合物を約３．５時間、窒素の下、
室温で攪拌し、次いで、３００ｄのＥｔＯＡｃ中に注入
し、それから、２５０　ｍｌの水で２回洗浄する。水洗
相を１５０−のＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＥｔＯＡｃ
溶液を一緒にし、食塩水で洗浄し、そして、冷凍庫中で
約１５時間硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転式蒸
発機によシ減圧下で除去し、５４６ｍ９の物質が得られ
る。このものはアセトンから再結晶すると３０９叩のメ
チル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６α、１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキ
ソアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキ
ンレート、ｍ、ｐ、２９９〜３０１℃（分解を伴う）を
与える。

Ｂ１　同様にして、メチルサルファイドを他のアルキル
−、フェニル−又ハベンジルーサルファイドに替えるこ
とによシ、そして原則的にはこの製造例７のＡ部の方法
に従って、本発明における他の化合物が製造される。例
えば、 エテル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ
−１６α、１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オ
キソアンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チオカル
ボキシレート、ｍ、ｐ。

＋３００℃（分解）、 イソプロピル　６α、９α−ジフルオロ−１・１β−ヒ
ドロキシ−１６α、１７α−インプロピリデンジオキシ
−３−オキファンドロスター】、４−ジエン　１７β−
チオカルボキシレート、ｎ−７”ｆル　６α、９α−ジ
フルオロ−１１β　。

−ヒドロキシ−１６α、１７α−インプロピリデンジオ
キシ−３−オキファンドロスター１，４−ジエン　１７
β−チオカルボキシレート、ｎ−ヘキシル　６α、９α
−ジフルオ０−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−
インプロピリデンジオキシ−３−オキファンドロスター
１，４−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、フェ
ニル　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６α、１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキ
ファンドロスター１．４−ジエン　１７β−チオカルボ
キンレート、ベンジル　６α、９α−ジフルオロ−１１
β−ヒドロキシ−１６α、１７α−インプロピリデンジ
オキシ−３−オキファンドロスター１．４−ジエン　１
７β−チオカルボキシレート等。

Ｃ，Ｍ様Ｋ、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α、１７α−イソプロピリデンジオキシ−３
−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−カル
ボン酸を、製造例２に記載した様にして製造した他の１
７β−カルボン酸に替える他は、この製造例７のＡ部お
よびＢ部の方法に原則的に従って、本発明における他の
化合物を製造する。例えば、 メチル　６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α
、１７α−インプロピリデンジオキシー−３−オキファ
ンドロスター１．４−ジエン１７β−チオカルボキシレ
ート、ｍ、ｐ、＋３００℃、 メチル　１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−インプ
ロピリデンジオキシ−３−オキファンドロスター１．４
−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、ｉｎ、Ｐ、
　＋　３００℃（分解）、メチル　９α−フルオロ−１
１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−イソブロビリデン
ジオキシー３−オキソア／ドロスター１，４−ジエン　
１７β−チオカルボキシレート、 メチル　９α−クロロ−６α−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１６α、１７α−イソプロピリデンジオキシ−
３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チ
オカルボキシレート、メチル　９α−プロモー６α−フ
ルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−インプ
ロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４
−ジエン　１７β−チオカルボキシレート、メチル　９
α、１１β−ジクロロ−６α−フル＃０−１６α、１７
α−イソプロピリチンジオキシ−３−オキファンドロス
ター１．４−ジェ／１７β−チオカルボキシレート、 ｎ−ブチル　９α、１１β−ジクロロ−６α−フルオロ
−１６α−インプロビリデ／ジオキシ−３−オキソアン
ドロスタ−１，４−ジエン　１７β−チオカルボキシレ
ート、 フェニル　９α、１１β−シクロロー６α−フルオロ−
１６α、１７α−インプロピリデンジオキシ−３−オキ
ファンドロスター１，４−ジエン１７β−チオカルボキ
シレート、 ベンジル　９α、１１β−ジクロロ−６α−フルオロ−
１６α、１７α−インプロピリデンジオキシ−３−オキ
ソアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキ
シレート等。

製造例８ この製造例８は、製造例１および２に記載した１１β−
ヒドロキシステロイドの任意のものを酸化し、そして、
製造例３〜７の方法に従って、得られた化合物を１７β
−チオカルボキシレートに変換することによって、本発
明における１１−ケト化合物を製造する方法を記載して
いる。

１２の６α、９α−ジフルオロ−１１β、１７α−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−
１，４−ジエン−１７β−カルボン酸を、５０Ｍのアセ
トンに溶解し、そして、ＴＬＣが出発物質の不存在を示
すまで室温においてジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ　ｒｅ
ａｇｅｎｔｓ稀硫酸中の無水クロム酸）を滴下して処理
する。この混合物を５滴のイソプロピルアルコールで処
理して過剰の試薬を分解し、次いで５Ｑａ／の水で稀釈
し、そして、この混合物を真空吸引下の減圧下で濃縮す
ると、結晶性物質、すなわち６α、９α−ジフルオロ−
１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３゜１１−ジオ
キンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン
酸が得られる。この化合物を、更に、製造例４の方法に
従って反応させると、メチル　６α、９α−ジフルオロ
−１７α−ヒドロキシ−１１−ケト−１６α−メチル−
３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン　】７β−チ
オカルボキシレートが得られる。

製造例９ この製造例９は本発明におけるアンドロスタ−１，４−
ジエンを相当するアンドロスト−４−エンに変換する方
法を記載している。

７ｄのベンゼンと１５ｍ１のエタノール中の２５■のト
リス−（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム溶液
に、２４４ηのメチル　６α、９α−ジフルオロ−１１
β、１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキ
ファンドロスター１゜４−ジエン　１７β−チオカルボ
キシレーｔｆ添加し、そして得られた溶液を室温大気圧
下、水素の下で攪拌する。水素吸収が完結ｌ−だ後、溶
液を蒸発乾固させ、そして、残渣を石油τ−チルとメチ
レンクロライドの混合物中に取シ出す。その純粋な生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離すると
、メチル　６α、９α−ジフルオロ−１１β、１７α−
ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキファントロス
ト−４−エン　１７β−チオカルボキシレートが得られ
る。

同様に、この製造例９の上で用いた化合物を製造例３〜
８に従って製造した本発明における他のアンドロスタ−
１，４−ジエンに替えることによって、本発明における
他の相当するアンドロスト−４−：ｒ−：／、＠Ｌｔハ
、メチル　６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７
α−プロピオニルオキシアンドロスト−４−エン　１７
β−チオカルボキシレート、ｍ、１）、２１０〜２１２
℃が製造される。

製造例１０ １１０■のメチル９α、１１β−ジクロロ−６α−フル
オロ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキ
ソアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキ
シレートＣ製造例４のＣ又は製造例５に従って製造され
た）、２ｄのトリエチルアミン、２ｍｌの無水酢酸およ
び１５■のｐ−ジメチルアミノピリジンを窒素雰囲気下
のフラスコ中に入れそして８０°の油浴中で加熱した。

反応は４５分間で約５０％完了しそして１時間後に約８
０％完γした。反応混合物を室温まで下げ一晩攪拌した
。反応混合物を酢酸エチルで希釈しそして洗液が中性に
なるまで水で洗滌した。有機相を硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し次いで乾燥するまで蒸発し粗生成物を得だ。こ
の粗生成物を２０確Ｘ４０ｃｒ／ＬＸ１聰のＴＬＣ板２
枚の上に置き、２０％アセトン−ヘキサン中で４度展開
した。生　゛放物を回収し、アセトン−ヘキサンから再
結晶すると、５７ｍｇのメチル１７α−ア十トキシー９
α。

１１β−シクロロー６α−フルオロ−１６β−メチル−
３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオ
カルボキシレート（融点、２５０−２５１℃（分解））
が得られた。

メチル　９α、１１β−ジクロロ−６α−フルオロ−１
７α−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンド
ロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキシレート
、 メチル　９α、１１β−シクロロー６α−フルオロ−１
６β−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキ
シレート、 同様にして下記化合物を製造した。

メチル１７α−ブチリルオキシ−６α、９α−ジフルオ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３〜オキフ
ァンドロスｐ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキシ
レート、融点２７６〜２８０℃（分解）、 エチル１７α−アセトキシ−６α、９α−ジフルオロ−
１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアン
ドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキシレー
ト、融点２８５〜２９０℃（分解）、 メチル１７α−アセトキシ−６α、９α−ジフルオロ−
１６α−メチル−３−オキファンドロスター１．４−ジ
エン１７β−チオカルボキシレート、融点＋３００℃、 メチル１７α−カプロイルオキシ−９α−フルオロ−１
１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンド
ロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキシ１／−
ト、融点１３９〜１４１℃、ヘキシル１７α−アセトキ
シ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メ
チル−３−オキファンドロスター１．４−ジエン１７β
−チオカルボキシレート、融点１７６〜１７９℃、メチ
ル１７α−アセトキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１
β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロ
スタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキシレート、
融点２４７〜２４９℃、再び固化したのちには２６９〜
２７１℃で融解する。

メチル１７α−プロピオニルオキシ−６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オ
キファンドロスター１，４−ジエン１７β−チオカルボ
キシレート、俊点２３４〜２３５℃、 メチル１７α−ブチリルオキシ−９α−フルオロ−１１
β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキファンドロ
スター１＋４−ジエン１７β−チオカルボキシレート、
融点２１２〜２１３℃、メチル１７α−９α−フルオロ
−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−３
−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカ
ルボキシレート、 メチル１７α−プロビオニルオキシ−９α−フルオロ−
１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアン
ドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキシレー
ト、融点２２３〜２２４℃、エチル１７α−アセトキシ
−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチ
ル−３−オキファンドロスターＪ、４−ジエン１７β−
チオカルボキシレート、融点２４５〜２４６℃、メチル
１７α−アセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１６β−メチル−３−オキファンドロスター１．
４−ジエン１７β−チオカルボキシレート、融点２３０
〜２３５℃、メチル１７α−バレリルオキシ−６α、９
αニジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−］］６β−メチ
ルー３−オキソアンドロスタ１．４−ファン１７β−チ
オカルボキシし一−ト、Ｉａ点２１７〜２１８℃、 メチルＪ７α−ブチリルオキシ−６α、９（１−ジフル
オロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキ
ファンドロスター１，４−ジエン１７β−チオカルボキ
シレート、ＦｆａＡ　２２７〜２２８℃、 上記製造列３〜１０において製造された本発明における
化合物の１部を、一般式〔１〕：１ ； に１ 但し、Ｘ遣、Ｘ２、Ｒ，Ｒ’およびＲ２の定義は上記に
同じであり、Ｘは−ＯＨであるか又はＸ２の塩素のとき
にはさらに−ＣＩであってイ、よい、 と対比して示せばＦ記第１表に示すとおシである。

実施例１−ＬＤ、。

夫々体重約２５９のスイス−ウェブスター（Ｓｗｉｓｓ
−Ｗｅｂｓｔｅｒ）マウス（シモンセン、Ｓｌ−ｍｏｎ
ｓｅｎ）に、カルボメトキシセルローズ中のメチル　６
α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−
メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン１７β−チオカルボキシレー
トの溶液を、１０１／ｋｇの濃度で皮下注射した。投薬
量は２５岬／に９、すなわち約０．６２５Ｍｖ／マウス
である。マウスは、２１日の間死亡率のための毎日観察
された。マウスは死亡しなかった。それ故、このＬＤ、
。は２５ｍｙ／に９以上でおる。

同じ方法を、メチル　６α、９α−ジフルオロ−１１−
ヒドロキシ−１６α、１７α−イソプロピリデンジオキ
シ−３−オキファントロスト−１，４−ジエンのＬＤｓ
ｏを見い出すべく行った。この化合物のＬＤ！。は、同
様に２５り／ゆ以上であることが判明した。

実施例２−生物活性 この実施例２は、当該技術分野で公知の化合物に対して
本発明で用いられる化合物の局所的抗炎症活性（所望の
活性）および胸腺細胞溶解活性（望ましくない全身的副
作用）を比較したデータを記載している。夫々の化合物
の局所的抗炎症活性能は、Ｖ、　Ａ、　Ｐｌａｃｅ、　
Ｊ、　Ｇ、　Ｖａｌａｓｑｕｅｚおよびに、　Ｈ，Ｂｕ
ｒｄｉｃｋがＡｒｃｈ、　Ｊ）ｅｒ＋ｎａｔ、　１０１
巻、５３１〜５３７頁（１９７０）に記載しているよう
な、改良Ｓｔｏｕｇｈｔｎｎ／ＭｃＫｅｎｚｉｅの人間
における節管収縮試験を用いて調べた。

８人の正常な成人の被験者を、その前腕の４筒所におい
て、第２表に記載の夫々ρ化合物を１×１０−５および
ｌＸｌ０’Ｐ／ｍで含むアルコール性溶液で、局所投与
によシ装置した。夫々の化合物につき１シリーズ６４の
全試験箇所となる（各濃度に対し３２）。被験者の前腕
の領域は、シリコンクリースで被覆したゴムスタンプグ
リッドで輪郭を描き、そして、各溶液の１０マイクロリ
ツターを７×７闘平方の箇所に適用した。調製物が乾燥
した後、夫・の前腕の領域をサラン０ラツプで被覆し、
そして縁をテープで封じた。被覆ラップを１８時間後に
除去した。上記溶液調製物を適用してから２４時間後に
、血管収縮の有無が、２人の独立した観察者による肉眼
試験で記録され、応答箇所の数（血管収縮）として表示
され、そして全箇所数に対するパーセンテージとして計
算された。同様に、血管収縮の強さを０．１．２のスケ
ールで記号付けしだ。２は最も強い反応である。

両方の数字を、Ｖ、　Ａ、　Ｐｌａｃｅ、　１ｎｆｒａ
、らの文献に示された方法に従って、ドーズ−レスポン
スグラフを作るのに用いた。なお、比較標準化合物とし
てはフルオシノロンアセトニドケ用い、同様にしてドー
ズレスポンスグラフを作成した。各化合物の活性は、各
化合物についてのドーズレスポンスカーブを、比較標準
化合物のそれと比較し、比較標準化合物の活性を１とし
た場合の倍むとして示しだ（表２）。本発明の化合物（
ＡおよびＣ）は、それぞれ当該技術分野で公知の化合物
（ＢおよびＤ）と直接比較された。

ヒドロコルチゾン標準を含む胸腺細胞溶解活性の試験の
ための化合物が、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ズ担体中にサスペンドさせることにより３個あるいけそ
れ以−トのｐ度に調製された。

ラット（インタクト雄性アル七ノラット、８０．〜９０
２／匹）ｉｄ、連続３日間毎日、０．５Ｍのその・珍ス
ベンジョンを皮下投与され、試験物質を与えられた。最
後の注射の後４時間して、ラットを殺しそして各動物の
胸腺を取シ出し、そして、重量を測った。これらの重量
は、当該技術分野で公知（７）方＋’ｉ！［より、ドー
ズ−レスポンスグラフを作るために用いられた。試験し
たこれらの化合物のうち、１組のみが（化合物Ａおよび
Ｂ）測定しうる活性を示した。残シの化合物（化合物Ｃ
およびＤ）は、ヒドロコルチゾン（標準）の投薬量（ド
ーズ）の範囲で活性を示さず、それ故、不活性（２×ヒ
ドロコルチゾン以下の活性能）と分類された。

第２表に示された分析データにおいて、チオメチルエス
テル基を有する本発明の夫々の化合物（ＡおよびＣ）は
、最も近似する類縁体（Ｂおよ゛びＤ）と直接比較され
る。結論として、これらの化合物は、殆んどあるいは全
く全身的活性を持たない顕著な局所的性能を示し、そし
て、硫黄を持つ化合物が酸素エステル類縁体に比し顕著
な治癒上の効果をもつことも明らかである。この優位性
は驚くべきことであシまた予期されなかったことである
。

化合物Ａ対化合物Ｂの場合には、本発明の化合物の治療
上の効果は次式によって計算される。

化合物Ｃはラット胸腺（Ｔ）テストに不活性であるため
に、治療上の効果は≧１０と与えられる。

実施例３ 上記製造例３〜１０で得られた化合物の一部についての
生物学的アッセイデータを下記第３表に示した。

第３ ＝Ｘ、Ｘ、Ｘ　ＲＲ。

二重結合　Ｆ　Ｆ　ＯＨＣＨＩ　Ｃ０ＣｔＨｓｔＨｓ ＃〃１Ｃ４Ｈ。

ａＨｓ ＣＨｔＣａＨｓ ＣＨ２ＣＨ２Ｈ ＣＨ，イソプロピ ＣＨｓ　Ｈ ＣＨｔ　ＣＨｓ　ＣＯＣＨｓ ＣＨ。

Ｃ０Ｃ３Ｈ？ ＣＯＣ，Ｈ。

ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ　り Ｆ　ＨＯＨＣＨ３ＣＯＣ，Ｈ５ ＨＨＯＨ＃ αＣＨｓ　＜　０．５／＜０．８　０．３　０．３　２
．５＜１／＜１．４　０．２　＜０．１ ＜２／＜２　＜０．０５　＜０．１ ＜２／＜２＜０．３　＜０．１ ＜２／＜２　＜０．１　＜０．１ ＜１／＜１　０．１　＜０．１ リデンジオキシ　＜０．８／＜０．５　０．４　０．５
αＣＨ３５１５０，４〜０．５ ＜１／＜２　０．２　０．１５ ＜　２　／＜　２　０．５　１．５ ＜４／８　０．４　１．０ ＜３／８　０．３　１．０ ＜４７２　０．１　＜０．１ ｃｔｃＨ３＜４１５　０．１　０．６ ＜２１５　（）、１　（０，１ 第３表 単結合　Ｆ　ＨＯＨＣＨ８ＣＯＣ２Ｈ５二重結合　ＨＦ
　ＯＨ、Ｃ０Ｃ３Ｈ，。

ＣａＨ＋ｓ　Ｃ０ＣＨｓ ”　”　ＣＨｓ　Ｃ０Ｃ５Ｈ） − ０ＣＨｓ ＣＯＣ２Ｈ。

Ｃ，Ｈ，Ｃ０ＣＨｓ Ｆ　Ｆ　ＯＨＣＨｓ　Ｃ０ＣＨｓ ＣＯＣｔＨ。

Ｃ０Ｃ３Ｈ？ ０Ｃ４Ｈ９ ＃ＣｌＣｌ　Ｈ ＣＯＣＨ。

ＱＣｔＨｓ （続き） Ｉ（７１５０，７０，２ βＣＨＢ　＜２／＜２　＜０．１　＜０．１＜２／＜４
　＜０．１　＜０．１ ６　／”５　０．４　１．５ ＜　３　／＜　２　０．７　− ５　／〈３　０．６　２．０ ８／７　０．５　４ ４　／＜　２　０．１　１．０ ＜１０／＜９　０．５　３．０ ４５／１２　１．０　５ ５２／２６　１．０　− ＜５／＜６　０．３　− ＜　２　／＜　２　０．４　− ＜　３　／＜　１　＜　０．３　０．２＜　２　／＜　
２　１．０　０．２ 胸腺溶解活性は実施例２におけると同様にしてラットを
用いて測定した。また、その際、殺した各ラットから足
を切シ取り、そして重量を測った。

これらの重量は、当該技術分野で公知の方法によシ、ド
ーズ−レスポンスグラフを作るために用いられ、抗炎症
活性をめられた。

第３表中の胸腺溶解活性および抗炎症活性は、標準化合
物としてヒドロマルチシンを用いた場合の活性に対する
比率（倍）で示されている。

浮腫抑制活性はラットの耳を綿油で炎症を起させ、この
耳に各化合物を局所投与し、耳を取シ出しそしてその重
量を測シ、ドーズ−レスポンスグラフを作ってめられた
。

第３表中の浮腫抑制活性は標準化合物としてフルオシノ
ロンアセトニドを用いた場合の活性に対する比率（倍）
で示されている。

実施例４ この実施例４では、一つの調剤が次の組成から調製され
る。

チ重！−／重量 メチル　６α、９α−ジフルオロ 一１１β−ヒドロキシ−１６α− メチル−３−オキソ−１７α−プ ロピオニルオキシアンドロスタ− ■、４−ジエン　１７β−カルボ キシレート　０．０２５ ステアリルアルコール　３０．０ ＰＥＧ　６０００　５．０ １．２．６−ヘキサンドリオール　２．５クエン酸無水
物、ＵＳＰ　０．０２ プロピレングリコール、ＵＳＰ、ｑ、ｓ、　１００．０
このステロイドは６２４．８Ｆのプロピレングリコール
に９０〜９５℃で溶解する。次いで、これを他の成分と
８０〜８５℃で混合すると所望の製剤が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 少くとも１つの適当な薬学的賦形剤と共に、下記式、 １ ｉ 式中、Ｘ’は水素、フッ素又は塩素であり；ｘ２は水素
   、フッ素又は塩素であり； であって本よく： Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル又はベンジ
   ルであシ； Ｒ１は水素又は炭素原子数１〜６のアルカノイルであり
   且つＲ２は水素、αニメチル又はβ−メチルであるか、
   或いはＯ）ζ１　とＲ２は一緒になって１６α、１７α
   −イングロピリデンジ寸キシであり； そして、１位の炭素原子と２位の炭素原子の間の実線お
   よび破′線は二重結合又は単結合を表わす、 で表わされる化合物群から選ばれる化合物の治療有効量
   を含有することを特徴とする、局所抗炎症用薬剤組成物
   。