JPS606942B2 - １―（β―アリール）エチル―１Ｈ―イミダゾールエーテル及びその酸付加塩の酸造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 で示される１−（８−アリール）エチル−ＩＨ−ィミダ
ゾールェーテル及び治療上許容し得るその酸付加塩の新
規な製造方法に関する。

上記式中： Ａｙはモノー及びジーハロフェニル、低級アルキルフェ
ニル、及び低級アルコキシフェニルから成る群より選ば
れた一員であり；そしてＲはペンジル、モノー、ジー及
びトリーハロベンジル、モノー及びジー低級アルキルベ
ンジル、低級アルコキシベンジル、シアノベンジル、フ
ェネチル、モノー、ジー及びトリーハロフェネチル、モ
ノー及びジー低級アルキルフェネチル、低級アルコキシ
フヱネチル、シアノフヱネチル、モノー及びジーニトロ
フェニル、モノー及びジーアミノフェニル、低級アルキ
ル、低級アルケニル及び低級アルキニルから成る群より
選ばれた一員である。

Ａｙ及びＲの前記定義に関してより詳細に説明すれば、
アリール置換基の定義において使用された「低級アルキ
ル」なる表現は、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル「イソブチル、ィソアミル等の如き１個乃
至約６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水
素を表わしている。

Ｒの定義において使用された「低級アルキル」なる語は
、例えば、メチル、ブチル、第二級ペンチル、ｎ−へプ
チル、ｎ−オクチル等の如き１個乃至約８個の炭素原子
を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素を意味しており、
；そして「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」な
る表現は３個乃至約５個の炭素原子を有する不飽和炭化
水素基を表わし、但し該不飽和はエーテル結合に関して
８位置の炭素原子上に存在するのが好ましいが然しｙ又
は６炭素原子に存在していてもよい。Ａｙ及びＲの前記
定義において「ハロ」なる表現は１２７より小さい原子
量のハロゲン原子、即ち塩素、臭素、弗素及び沃素を表
わしている。

式（１）の化合物は非常に効力のある抗真菌剤及び抗細
菌剤である。それら自体米国特許第３７１７６５５号及
び第３６５８８１３号の主題を成している。式（Ｘ）で
示される一連の化合物のうち特に重要なものは、一般に
ミコナゾール（ｍｉｃｏ雌ｚｏｌｅ）の名称で呼ばれて
いる１−｛２，４ージクロルー８−〔（２，４ージクロ
ルベンジル）オキシ〕ーフエネチル｝イミダゾールであ
り「この化合物は抗微生物剤として広く使用されている
。

式（１）の範囲内の他の非常に重要な化合物は、例えだ
、一般にェコナゾール（ｅｃｏ岬ｚｏｌｅ）の名称で呼
ばれている１一｛２，４ージクロルー８一〔（ｐ−ク。

ルベンジル）オキシ〕フヱネチル｝ーイミダゾール、一
般にインコナゾール（ｊｓｏｃｏ腿ｚｏｌｅ）の名称で
呼ばれている１一｛２，４ージクロルー８一〔（２，６
−ジクロルベンジル）オキシ〕ーフエネチル｝イミダゾ
ール硝酸塩、及び、一般にィマザリル（ｉｍａｚａｌｉ
ｌ）の名称で呼ばれている１−〔８−（アリルオキシ）
−２，４−ジクロルフエネチル〕−イミダゾールである
。

前述の米国特許第３７１７６５５号及び第３６５８８１
３号において式（１）の本主題化合物の製造方法が記載
されているが、その方法は本質的には適切なＱ−アリー
ルーＩＨーイミダゾールー１ーエタノールの○−アルキ
レーションから成る。

本発明は所望の１−（Ｂーアリール）エチル−ＩＨ−ィ
ミダゾールェーテルの新規製造方法を提供する。

それらの化合物はィミダゾール（ロ）と式（阻）の適切
な反応性ェステル等とを反応させることにより高収率で
且つ純粋な形で得られる。（但し上記式中、Ａｒ及びＲ
は前記した意味を有しそしてＹは、例えば、ハロ、メシ
レート、トシレート等の如き反応性ェステル残基である
）ィミダゾール（ロ）と（血）との反応は、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル、ベンゾニトリル及びその他同種の溶媒の如き適
切な反応不活性有機溶媒中で行なわれる。反応速度を高
めるために幾らか高い温度が適切でありそして該反応は
反応混合物の還流温度で行なうのが好ましい。反応性ェ
ステル（虹）が臭化物又は塩化物である場合には反応混
合物に少量のョウ化物塩、好ましくはョウ化ナトリウム
又はョウ化カリウムを追加するのが適切である。反応が
終了すれば生成物を反応媒体から単離しそして必要に応
じて通常の方法によって更に精製しそして所望により適
切な酸と反応させることによりその酸付加塩に転換する
。多数の式（ｍ）の中間反応性ヱステルは既知の化合物
である。

かかる化合物及びそれらの製造は、例えばＣｈｉｍＴｈ
ｅｒｃｐ，３‘２｝，８１一８６（１９６８）において
記載されている。反応性ェステル（ｍ）を製造する一般
的方法は下記の一連の反応によるものである。

式（Ｗ）で示される（但しＡｙは前記に定義した通りで
ある）適切に置換されたＱーヒドロキシーアリールァセ
トアミドと式（Ｖ）（但し×はハロでありそしてＲ′は
モノ及びジアミノフェニルを除くＲの範囲内の残基の群
の一員である）のハ。

化合物とを反応させる。該反応は、例えば水素化ナトリ
ウム、の如き適切な塩基の存在下に、例えばテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）の如き適切な溶媒中で行われる。次
いで得られるアミド（の）は酸、例えば塩酸で処理する
ことによって通常の如く加水分解して、対応するカルボ
ン酸（肌）にする。次に該カルボン酸（肌）又は普通の
ェステル化処理によりそれから誘導される低級アルキル
ェステル（風）を適切な還元剤で還元して式（Ｋ）のア
ルコールを得る。この反応の目的に適する還元剤は、例
えば、リチウム塩、好ましくはョウ化リチウム又は塩化
リチウムの存在下での水素化ホウ素リチウム及び水素化
ホウ素ナトリウム、を包含する。該還元段階は、例えば
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又は両溶媒の混
合物の如き適切な溶媒中で行なわれる。次にアルコール
（Ｋ）を公知方法、例えば、該アルコ−ルをメタンスル
ホニルクロリド又はｐートルェンスルホニルクロリドと
反応させて各々メシレート又はトシレートを得る方法、
或いは適切なハロゲン化剤と反応させることによりハラ
ィドを得る方法、により所望の反応性ェステル（ｍ）に
転換する。

Ｒがモノー又はジーアミノフェノール基である際の式（
皿）の反応性ェステルは、Ｒ′が各々モノ又はジェトロ
フェニルである際の式（Ｋ）の適切なアルコールをニト
ロよりアミノへと還元し（例えば、伍及びＰｄ−Ｃ又は
Ｚｎ及び酢酸等を使用して）そして得られるモノ及びジ
アミノフェノキシアルコールを前記した如き所望の反応
性ェステルにその後転換することによって得られる。

前述の反応は下記の式による表現により更に十分に説明
される。前記反応系列における出発物質として使用され
る相当な数の式（Ｗ）のＱーヒドロキシーアリールアセ
トアミドは既知の化合物である。

それらは対応する遊離Ｑ−ヒドロキシーアリール酢酸を
標準的方法によってアミドーこ転換することにより容易
に得られる。前駆物質の該遊離酸は公知であり且つかか
る既知の化合物の製造のために文献中に記載された方法
に従って製造することができる。式（Ｋ）で示される多
数の中間体アルコールも又既知の化合物である。かかる
アルコール及びその製造は、例えば、ケミカルアブスト
ラクト６６，１０４．８０９．（Ｃ．Ａ．６６，１０４
．８０９．）に記載されている。下記の実施例は本発明
を例証することを意図するものであり、本発明の範囲を
限定することを意図するものではない。

特記しない限り、すべての「部（ｐａｎｓ）」は重量に
よる。実施例 １ ２，４ージクロルマンデル酸３２郡、メタノール２４碇
部及び硫酸５部の混合物を擁拝しそして３時間還流した
。

反応混合物を水上に技加しそして生成物をクロロホルム
で抽出した。後者を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥しそして蒸発させてメチル２，４−ジクロルマンデ
レートが残澄として得られる。メタノール４０戊部中の
メチル２，４−ジクロルマンデレート３７部の混合物を
アンモニアガスで飽和させそして一夜放置した。

反応混合物を蒸発させそして残溝をジイソプロピルェー
テルから結晶化させて２，４−ジクロルマンデルアミド
を得る。融点１０８．が○。実施例 ２ テトラヒドロフラン４５部中の水素化ナトリウム５０％
分散液１部の混合物を櫨拝しそして還流させながら、そ
の中にテトラヒドロフラン４５部中の２，４ージクロル
マンデルアミド４．４部の溶液を滴力０し、続いて２，
４−ジクロルベンジルクロリド４部を加える。

添加が終了した後、還流下の蝿拝を１２時間続行する。
反応混合物を水に注加する。有機相を分離し、乾燥し炉
遇しそして蒸発させる。銭澄は、溶離剤としてクロロホ
ルム及びメタノール５％の混合物を使用してシリカゲル
上でカラムクロマトグラフにより精製する。純粋なフラ
クションを集めそしてジイソプロピルェーテルから結晶
化させることにより２一（２，４ージクロルベンジルオ
キシ）一２一（２，４ージクロルフェニル）アセトアミ
ドを得る。融点１４２．３午０。塩酸溶液１５碇部中の
２一（２，４一ジクロルべンジルオキシ）−２−（２，
４−ジクロルフエニル）ァセトアミド６部の混合物を一
夜鷹梓及び還流する。生成物をクロロホルムで抽出する
。後者を乾燥し、炉過しそして蒸発させる。残澄をベン
ゼン及びｎーヘキサンの混合物から結晶化させて２，４
ージクロルベンジルオキシー２，４ージクロルフェニル
酢酸を得る。融点１１９．が○。１，１′ーオキシビス
ェタン１７５部及び水素化リチウムアルミニウム２部の
縄粋された混合物に２，４ージクロルベンジルオキシ２
，４ージクロルフェニル酢酸１１部を室温で（発熱反応
）分割して加える。

終了後、還流温度で鷹拝を一夜続行する。反応混合物を
希塩酸溶液で酸性にしそして層に分離させる。有機相を
乾燥し、炉遇しそして蒸発させる。残澄をメチルベンゼ
ン及びへキサンの混合物から結晶化させる。生成物を炉
過しそして乾燥して２，４ージクロル−８一（２，４−
ジクロルフェニルメトキシ）ベンゼンエタノールを得る
。融点８９ｑｏ（収率：３８％）。２，４ージクロルー
８−（２，４ージクロルフェニルメトキシ）ベンゼンエ
タノール７．５部及びピリジン１５０部の混合物を燭拝
し且つ冷却し（氷格）、その中にメタンスルホニルクロ
リド３部を滴放する。

終了後、室温で一夜燈拝を流行する。反応混合物を水に
洋加しそして生成物をトリクロルメタンで抽出する。抽
出物を酸性の水で一度そして水で二度、連続して洗浄し
、乾燥し、炉遇しそして蒸発させる。残澄を溶離剤とし
てトリクロルメタンを使用してシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィーにより精製する。純粋なフラクショ
ンを集めそして溶離液を蒸発させる。残澄を２，２′ー
オキシビスプロパンと石油エーテルの混合物（１：１体
積で）から結晶化させる。生成物を炉過しそして乾燥し
て２，４ージクロルー８−（２，４ージクロルフエニル
メトキシ）ベンゼンエタノールメタンスルホネートを得
る。融点６８．６℃（収率：５７％）。ＩＨーイミダゾ
ール１０．５部、２，４ージクロルー８一（２，４ージ
クロルフエニルメトキシ）ベンゼンエタノールメタンス
ルホネート１３．３部及びＮ，Ｎ一ジメチルホルムアミ
ド１８０部の混合物を額拝しそして一夜還流する。

反応混合物を室温迄冷却せしめそして水に注加する。生
成を１，１′ーオキシビスェタン３回抽出する。一緒に
した抽出物を水で洗浄しそして過剰の濃硝酸溶液を加え
る。生成する硝酸塩を炉遇しそして２−ブロパノール及
び２，２′−オキシピスプロパンから結晶化させて１−
〔２，４−ジクロル−Ｂ−（２，４−ジクロルベンジル
オキシ）フエネチル〕イミダゾール硝酸塩を得る。融点
１７１℃（収率：７３％）。実施例 ３出発物質として
使用された２，４−ジクロルベンジルクロリドを当量の
式（Ｖ）で示される適切なハラィドでおき替えること以
外は実施例２の方法を繰り返しそして各段階で得られる
生成物を次の段階のための出発物質として使用すること
により、下記の化合物を得る：１一〔２，４ージクロル
ー８一（ｐ一クロルベンジルオキシ）フェネチル〕イミ
ダゾール硝酸塩；融点１６１．５℃、１一〔２，４ージ
クロル−８一（２，６ージクロルベンジルオキシ）フエ
ネチル〕イミダゾール硝酸塩；融点１８０ｑｏ、１一〔
２，４ージクロルーＰ一（アリルオキシ）フェネチル〕
ィミダゾール硝酸塩；融点８９．１０〇、１一（Ｂ−プ
トキシー２，４ージクロルフヱネチル）ィミダゾール硝
酸塩；融点１２７℃、１一〔２，４ージクロルー８一（
２ープロピニルオキシ）フェネチル〕ィミダゾール硝酸
塩；融点１２６００、１一〔２，４−ジクロル−８一（
ｐーニトロフェノキシ）フェネチル〕ィミダゾール硝酸
塩；融点１６６００、１一〔２，４−ジクロルー３一（
ｐーメトキシベンジルオキシ）フヱネチル〕ィミダゾー
ル硝酸塩；融点１４９つ０。

実施例 ４ 出発物質として使用された２，４−ジクロルマンデルア
ミド及び２，４ージクロルベンジルクロリドの代わりに
各々当量の式（Ｗ）で示される適切なＱーヒドロキシー
アリールアセトアミド及び式（Ｖ）で示される適切なハ
ラィドを使用すること以外は実施例２の方法を繰り返す
ことにより、式（１）で示される下記の化合物を得る：
１−〔ｐークロル−３一（２，４ージクロルベンジルオ
キシ）フヱネチル〕ィミダゾール硝酸塩；融点１１１℃
、１一〔ｐークロルーＢ一（ｐ一クロルベソジルオキシ
）フヱネチル〕ィミダゾール硝酸塩；融点１５５．チ○
、１一〔ｐークロルー８一（ｏ一メチルベンジルオキシ
）フェネチル〕イミダゾール硝酸塩；融点１４ぴ０、１
一〔ｐークロルー８−（２，６ージクロルベンジルオキ
シ）フェネチル〕イミダゾール硝酸塩：融点１４４ｑ○
、１−〔ｏ−クロルー８一（ｐ一クロルベンジルオキシ
）フェネチル〕ィミダゾール硝酸塩；融点１２７．げ０
、１一〔８一（２，４ージクロルベンジルオキシ）−ｏ
ーメトキシフェネチル〕イミダゾール硝酸塩；融点１３
２．ず○、及び１一〔８一（ｐ一クロルベンジルオキシ
）一ｐーメチルフェネチル〕ィミダゾール硝酸塩浦虫点
１２〆０。

実施例 ５ 出発物質として使用された２，４−ジクロルベンジルク
ロリドの代わりに当量の式（Ｖ）で示される適切なハラ
ィドを使用すること以外は実施例２の方法を繰り返しそ
して各段階で得られた生成物を次の段階のための出発物
質として使用することにより下記の化合物が得られる：
１一〔２，４ージブロム−８一（ベンジルオキシ）フェ
ネチル〕ィミダゾール塩酸塩、１一〔２，４−ジブロム
ー８一（ｐ一シアノベンジルオキシ）フェネチル〕ーィ
ミダゾール塩酸塩、１一（２，４−ジブロムー８−（フ
エネチルオキシ）フヱネチル〕ィミダゾール塩酸塩、１
−〔２，４−ジブロム−Ｂ−（２，４−ジメチルフエネ
チルオキシ）フエネチル〕ーイミダゾール塩酸塩、１−
〔ｐークロルーＢ一（ｐーイソプロポキシフエネチルオ
キシ）フエネチル〕ーイミダゾール臭化水素酸塩、１一
〔ｐークロルー８−（ｐーシアノフエネチルオキシ）フ
ェネチル〕イミダゾール−臭化水素酸塩、１一〔ｏーメ
チル−８一（ｐーニトロフエノキシ）フェネチル〕イミ
ダゾール臭化水素酸塩、１一〔ｏーメチル−８一（ｐ−
アミノフエノキシ）フェネチル〕ィミダゾール臭化水素
酸塩。

なお本発明の主な実施態様を示せば次の通りである。１
式 （式中、Ａｙはモノ一及びジーハロフェニル、低級アル
キルフェニル、及び低級アルコキシフェニルから成る群
より選ばれた一員であり：そしてＲはペンジル、モノー
、ジー及びトリーハロベンジル、モノー及びジー低級ア
ルキルベンジル、低級アルコキシベンジル、シアノベン
ジル、フェネチル、モノー、ジー及びトリーハロフェネ
チル、モノー及びジー低級アルキルフェネチル、低級ア
ルコキシフェネチル、シアノフェネチル、モノー及びジ
ーニトロフェニル・モノ−及びジーアミノフェニル、低
級アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルから成
る群より選ばれた一員である）で示される１一〔Ｂ一Ａ
ｙ−Ｂ（Ｒ−オキシ）エチル〕ィミダゾール又は治療上
活性なその酸付加塩を製造する方法において、式のイミ
ダゾールと 式 （但しＹは式 の対応 するアルコールの反応性ュスル残基でありそしてＡｙ及
びＲは前記に定義した通りである）の化合物とを有機溶
媒中で反応させそして前記１一〔８−Ａｙ−Ｂ一（Ｒ−
オキシ）エチル〕イミダゾールと酸とを接触させて治療
上活性なその酸付加塩を得ることを特徴とする、上記製
造方法。

２ １−日一イミダゾールと２，４−ジクロル−８一（
２，４ージクロルフエニルメトキシ）ベンゼンエタノー
ルメタンスルホネートとを反応させることを特徴とする
１一｛２，４ージクロルー８一〔（２，４ージクロルベ
ンジル）オキシ〕−フェネチル｝ィミダゾールの製造方
法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａγはモノ及びジ−ハロフエニル、低級アルキ
   ルフエニル、及び低級アルコキシフエニルから成る群よ
   り選ばれた一員であり：そしてＲはベンジル、モノ−、
   ジ−及びトリ−ハロベンジル、モノ−及びジ−低級アル
   キルベンジル、低級アルコキシベンジル、シアノベンジ
   ル、フエネチル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフエネチ
   ル、モノ−及びジ−低級アルキルフエネチル、低級アル
   コキシフエネチル、シアノフエネチル、モノ−及びジ−
   ニトロフエニル、モノ−及びジ−アミノフエニル、低級
   アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルから成る
   群より選ばれた一員である）で示される１−〔β−Ａγ
   −β−（Ｒ−オキシ）エチル〕イミダゾール又は治療上
   活性なその酸付加塩を製造する方法において、式▲数式
   、化学式、表等があります▼ のイミダゾールと 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＹは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の対応す るアルコールの反応性エステル残基でありそしてＡγ及
   びＲは前記に定義した通りである）の化合物とを有機溶
   媒中で反応させ、そして前記治療上活性な酸付加塩の場
   合には１−〔β−Ａγ−β−（Ｒ−オキシ）エチル〕イ
   ミダゾールと酸とを接触させることを特徴とする、上記
   製造方法。