JPS607992B2 - ８−メトキシ−３−フエニル−５−メチル−プロパギルアミノメチル−１，２−ベンゾピロン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、特に中枢神経系（以下ＣＮＳと略称す
る）に対し格段に優れた活性、主として鏡塵活性を示す
新規化合物である。

本発明の化合物は次の構造式 を有し、化学名は８ーメトキシ−３−フヱニルー５−メ
チルプロパルギルアミノメチルー１・２ーベンゾピロン
である。

１式の化合物は次の処理により好便宜に製造することが
できる。

最初に、８ーメトキシ−３−フヱニルー１・２−ペンゾ
ピロンを、酢酸と塩化水素との混合環境即ちパラホルム
アルデヒドとガス状塩化水素との混合環境下で、５０〜
６０ｑｏの温度で３〜４時間クロロメチル化する。

次いで反応混合物を水中に注入し、かくて分離する固形
物をフィルター上に捕集し、水洗し、乾燥する。かくて
得た粗生成物は８−メトキシー３ーフエニルー５ークロ
ロメチルー１・２−ペンゾピロンであり、これを適当な
溶媒例えば酢酸エチルから晶出させ、ベンゼン煤質中で
メチルプロパルギルアミンと１対２の比で還流条件下で
３〜４時間縮合させる。生成した反応混合物を分液ロー
ト内に移し、充分に水洗し、然る後有機相から水を奪い
、蒸発させる。残留物は８−メトキシー３−フエニルー
５ーメチルプロパルギルアミノメチルー１・２−ペンゾ
ピロン則ち予定した１式の化合物であり、適当な溶媒例
えばリグ。インから晶出させる。普通の塩化処理は、１
式の化合物の塩例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、マレィン酸塩およびその他の塩の製造
を可能とする。本発明を次に例につきさらに詳細に説明
する。

例出発化合物８−メトキシ−３−フェニルー５ークロロ
メチル−１・２−ペンゾピロンの製造３０夕の８−メト
キシ−３ーフエニルー１・２ーベンゾピロンを１００叫
の酢酸に溶解し、然る後これに２００の‘の濃塩酸と１
０夕のパラホルムアルデヒドとを添加した。

かかる反応混合物を５０〜６０００に加熱し、これに塩
化水素ガス流の気泡を通した。かくて得た混合物を次に
水中に注ぎ、固形物をフィルター上に浦集し、水洗し、
乾燥した。粗生成物を酢酸エチルから晶出させ、２６夕
の結晶状生成物を得た。融点は１５８〜ｉ６０００であ
り、実験式はＣ，７日，３ＣＩ０３であった。元素分析
値（％） 計算値 ＣＩＩＩ．８７ 実測値 ＣＩＩＩ．７６ 第１段階 ８−メトキシ−３−フエニル−５ーメチルプロパルギル
アミノメチル−１・２−ペンゾピロン（１式）の製造２
５夕の８−メトキシー３ーフエニルー５ークロロメチル
ー１・２−ペンゾピロンを２００肌のベンゼンに溶解し
、これに低温で１１．５夕のメチルプロパルギルアミン
を添加した。

かくて得た溶液を湯漆上で４〜５時間還流加熱した。次
いで、生成反応混合物を分液ロートに注入し、水洗し、
洲−硫酸溶液を用いて抽出した。硫酸抽出物を１ケの容
器内に合し、固形炭酸カリウムをインクリメント的に小
量づつ用いて注意深くアルカリ化した。これにより分離
した塩基性物質をクロロホルムを用いて抽出した。クロ
ロホルム抽出物を水洗し、無水Ｍ森０４上で乾燥し、最
後に蒸発乾固した。かくて得た残留物は８−メトキシー
３−フェニル−５−メチルプロ／ぐルギルアミノメチル
−１・２ーベンゾピロン、即ち予定した１式の化合物で
あった。これを１００〜１５０午○のりグロインから晶
出させた。１２夕の結晶状固形物を得た。

融点は１３７〜１３９００で、実験式はＣ２，日，９０
３Ｎであった。元素分析値（％）Ｃ 日 Ｎ 計算値 ７５．６５ ５．７４ ４．２０実
測値 ７５．７８ ５．８１ ４．５０１式
の化合物の塩酸塩は白色結晶状固形物であり「融点は１
７８〜１８０ｏｏ、実験式はＣ２，比。

ＣＩ０３Ｎであった。元素分析値（％） Ｃ 日 Ｎ ＣＩ 計算値 ６８．２９ ５．４２ ３．７９ ９．６２実
測値 ６８．２０ ５．５２ ３．６８ ９．６３本発
明の新規化合物の毒物学上および薬学上の特性を充分に
評価できるように、この化合物についての適当な試験か
ら得たデータを以下に記す。

これ等の試験においては、活性成分則ち本発明の１式の
化合物は薬理学的に許容できるその塩酸塩の形で用い、
これを薬理学的に許容できる媒質と組合せて好適に用い
た。毒物学的試験 マウスに対する１式の化合物のＬＤ５。

値は、静脈内投与の場合１５４の９′ｋ９体重、腹腔内
投与の場合４．Ｕ夕／ｋ９体重であった。経口投与時の
ＬＤ５。

値は腹腔内投与の場合に確めた範囲内則ち３．７５夕／
ｋ９体重のＬＤ５。値の範囲内で変動し、このことは１
式の化合物が口から充分に吸収されたことを確認させる
ものであった。ラットのＬＤ５。値は静脈内投与の場合
９０の９／ｋｇ体重であった。腹腔内投与の場合の毒性
はＬＤ則値が５．０〜１０夕／ｋ９体重であった。大処
方量の１式の化合物の投与を受けたラットの死後の検査
は、かかる化合物の堆積が腹腔内空洞中に１４日間も吸
収されることなく停滞したことを示した。かかる動物種
に腹腔内から投与し得る化合物の量には明らかに限界が
存在した。かくて１式の化合物は前述の試験結果に基す
いて、低毒性化合物と規定することができた。

薬学的試験前述の毒性試験の結果は、本発明の１式の化
合物の急性毒性が極めて小さいことと、１式の化合物は
マウスの自発的運動活性を減ずるが少しも中枢神経系Ｃ
ＮＳの総合的機能低下を生じないことを規則的且つ反復
的に確認したことをも示している。

さらに調査を行なった結果、かかる形式の活性はラット
の場合にも同様に経験した。さらに薬学的試験はラット
に対する１式の化合物のＥＤ５。

値、即ち標準有効処方量は３３の９／ｋ９体重であり、
この値はマウスに対する３３の９／ｋ９体重の値に全く
匹敵することを示した。マウスの攻撃性と条件付けられ
た反応性抑制を評価するために意図した挙動試験におい
ては、そのような現象は全く観察されなかった。然し、
一そうの試験が霊長類には何等かの修整的挙動を見出す
ことがあるかも知れないことを否定することはできない
が、このことは今後の研究の主題であろう。１式の化合
物の主要活性は、現在確認した限りでは、強力な鎮達作
用である。

マウスに対する鎮蓮活性の試験は、１式の化合物が最大
級の電気ショックにおいて活性であり、最小の電気ショ
ックしきし、試験においても活性であることを示した。

事実、最大級の電気ショックにおける１式の化合物の有
効処方量ＥＤ則‘ま４６の９／ｋ９体重であり、これは
決定的に低い値である。また、かかる処方量をマウスの
経口半数致死量ＬＤ５。３．７５タ′ｋ９体重と比較す
ると、この事情は１式の化合物が極めて満足できる治療
指針を確実に有することを示す。

本発明を特定の例につき説明したが、本発明の広汎な精
神と視野を逸脱することなく種々の変更と修整が可能な
こと勿論である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し痙れん状態の治療に有用な新規化合物８−メトキ
   シ−３−フエニル−５−メチル−プロパルギルアミノメ
   チル−１・２−ベンゾピロン。