JPS6097979A - Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐メチル‐４‐ヒドロキシ‐２ｈ‐１，２‐ベンゾチアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式（１１ のＮ−（コービリジル）−λ−メチルーグーヒＰロキシ
ーｊＨ−／、２−ペンジチアジン−３−カルゼキサミｐ
−／、／−ジオキシＰの新規な製造法に関する。

この種の化合物は周知の非ステロイＰ型消炎剤である。

該化合物は消炎及び解熱作用會示し、種々のりウマチ様
疾病の治療に用いられる。作用機構は人間に炎症全生起
するプロスタグランジンの合成全抑制することに基づく
。製薬組成物は経口的に又は非経口的に投与さする。

前記の化合物（１）？製造する改良法例えば反応時間が
より短かく収率がより大きい方法會開発する必要があっ
た、それ数本発明の基本は前記化合物ｆＩ）ｋ製造する
のに従来技術の特許出願に記載されない新規な反応剤を
用いる新規なアミ）Ｓ化法である。

従来技術 化合物（１１の製造は文献に記載されており、即ち、米
国特許第３，１　？　／、ｊ　Ｉ　４を号明細書にはｊ
、４’−ジヒＰローコーメチルー≠−オキソーコ（−１
−／。

−−ベンゾチアジン−１，／−ジオキシＰとλ−アミノ
ーピリジルイソシ了ネートとの反応として記載され、米
国特許第３．ｔ　９　／、Ａ　３７号明細書には≠−ヒ
Ｐロキシーコーメチルー２Ｈ−／、、２−ペンジチアジ
ン−３−カルホキサニリＰとλ−アミノピリジンとのト
ランスアミＰ化反応として記載され、米国特許第３．ｒ
　ｊ　ｊ、ざ６コ号明細書にはＮ−メチル−Ｎ′−ペン
ジルオキシカルゼニルーＮ−（２−ピリジル）グリシン
アミＰの環化として記載され、米国特許第１Ｉ、／　０
０，３≠７号明細書には弘−ヒドロキシーコーメチルー
、２Ｈ−／、、２−ベンゾチアジン−３−カルゼン酸の
酸クロライＰの製造及びこれとコーチミノピリジンとの
縮合として記載され並びに米国特許第Ｊ、ｊ　９　／、
！　Ｊ’　＄号明細書にはメチル−μｍヒＰロキシーコ
ーメチルーコＨ−／、２−ペンジチアジン−３−カルゼ
キシレートー／、／−ジオキシ１′ヲコーアミノビリジ
ンでアミｒ化する方法として記載されている。

本発明の方法は次式（ｌｌ） （式中Ｒは／〜参個の炭素原子のアルキル基例えばメチ
ル、エチル、プロピル、第三級ブチル基全表ｔ）ｆ　）
のアルキル−≠−ヒｒロキシーーーメチルー２Ｈ−／、
２−ベンゾチアジン−３−カルゼキシレー）−／、／−
ジオキシｒを次式（ＩＩＩ）のｐ−フェニル−Ｎ　、　
Ｎ’−−）−コーピリジルホスホニウム　ジアミドと反
応させて前記化合物（Ｉｌ　’に得ることを特徴とする
。

前記のアミｒ化は不活性有機溶剤好ましくはキシレン及
び０−キシレン中で行なう、前記反応は反応混合物の還
流温度で即ち／３！〜ｉａｚ℃の温度で実施する。

得られた粗製のＮ−（２−ピリジル）−λ−丁ルキシー
≠−とＰロキシー、２Ｈ−／、２−ペンゾチアジン−一
一カルゼキサミｙ−／、／−ジオキシＰは例えばアセト
ン−メタノール（／：／）ＴＲ合物又はアセトン−イソ
プロパノール（／：／）混合物２１）らの再結晶により
精製する。

式（Ｉｎ）の化合物即ちｐ−フェニル−Ｎ　、　Ｎ’−
ジーコービリジルーホスホニウム　・ジアミｒの調製法
はＭｏｎａｔｓｈ、（ｌｈｅｍ、り／（／り１０）ｔ３
を頁に記載されている。

式（ＩＩ）の化合物即ちアルキル−≠−とＰロキシーλ
−メチル−λＨ−／　、２−ペンジチアジン−３−カル
ゼキシレー）−ｉ、ｔ−）オキシｒは市販されて入手し
得る。

前記式（損の化合物ｔｐ−フェニル−Ｎ　、　Ｎ’−ジ
ー２−ビリジルーホスホニウム　ジ了ミＰでアミＰ化す
る本発明の方法は新規であり何れの文献にも記載されて
いない。

水洗の利点は次の如くである： （イ）従来技術の方法と比較すると反応時間がより短か
い。

（ロ）　アルコール例えばメタノールの除去に分子篩を
用いる必要がかい。何故ならば反応時に次式（） のホスホン酸のｐ−フェニル−ジメチルエステルが形成
されるからである。

（ハ）式（ＩＩＩ）　の用いた反応剤は吸湿性でなく無
臭であり、かぐしてより安定でその運搬はより容易であ
る。（通常用いられるコーチミノピリジンは浸透性の臭
気がありきわめて吸湿性で、かぐして原料の望ましくな
い加水分解の危険がある）。

本発明ヶ次の実施例により詳細に説明するが何ら本発明
の範囲を限定するものではない。

実施例１ ２．６２ｒ　（０，０１モル）のメチル−≠−ヒｒロキ
シーコーノチルー２　［（−／　、　、２−　ヘンジチ
アジン−３−カルゼキシレート−／、／−、−）オキシ
Ｐ及び３．１０ｆ？（０，０１モル）のｐ−フェニル−
Ｎ。

Ｎ′−ジーコーピリ・クルーホスホニウム　ジアミＰ２
ｔｏｏ−のキシレン（きわめて純粋ｐ、ａ、）ＩＣ懸濁
させ、７，１時間加熱還流させ、反応が完了した後にシ
リカゲル（８１０２）の薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｏ）［かける（移動相：エタノール−クロロホルムタロ
：μ）、溶剤を真空中で回転蒸発器により蒸発させ、油
状残渣ｆ２０−のエタノールに懸濁させ、沈澱した生成
物を吸引濾過する。

Ｎ−（λ−ピリジル）−一一メチルー≠−ヒｒロキシー
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルゼキサミｐ−
／、／−ジオキシＰ（コ、ｐｒｒ。

７ｊ％）が得られる、ｍ、ｐ、／りｊ〜コＯ／℃。

生成物の分光データは文献のデータに合致する。

実施例コ ２ｊ　９　ｆ　（０，０／−Ｅル）（Ｄｊｆルー４１−
ヒｌ’。

キシーコーメチルー、２Ｈ−／、Ｊ−ベンゾチアジン−
３−カルｙＪ？４シレートー／、／−ジオキシＰ及び３
．Ｉ　Ｏ？　（０，０／　モル）　（１）ｐ−７−１−
ニル−Ｎ。

Ｖ−ジーλ−ピリジルホスホニウム　ジアミｈ％　ｗｌ
ｏｏ、ｎｌの０−キシレンに懸濁はせ、加熱還流する。

を時間後に反応は完了し続いて５ｊ０２のＴＩ、０にか
ける（移動相エタノールークロロホルムタ６：グ）。次
いで溶剤を真空中で回転蒸発器により蒸発させ、油状残
渣ｆ−２０−のエタノールに懸濁させ、沈澱した生成物
音吸引濾過する。

Ｎ−（２−ピリジル）−コーメチルーグーヒＰ口＃シー
、２Ｈ−／、ｊ−ベンゾチアジン−３−カルｙ＃キサミ
ｒ−ｔ　、　ｔ−ジオキ’ｙ　）’　（ＪＪ　ｊ　ｆ　
。

７／翅）が得られるｍ、ｐ、／りｔ−、ｚｏｉ℃。生成
物の分光データは文献のデータに合致する。

前記の化合物（■）（但しＲはエチル、プロピル又は第
３級ブチル基ゲ表わす）を用いた時も同様な結果が達成
される。

第１頁の続き ■発明者　パベル・ツペット　ニーゴースライ ■発明者　マルコ・ツパン　ユーゴースラビア国、ノボ
・メスト、マコベック、１２．エビア国、リュブリャナ
、イザンス力、シイ。

１１武−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／　次式ＩＩＩ） （式中Ｒは／−４’個の炭素原子のアルキル基２表わす
   ）のアルキル−ｔ−ヒＰロキシーコ＝メチル−，２Ｈ−
   ／、コーペンゾチ了ジンー３−カルボキシレート−／、
   ｌ−ジオキシｒ會次式ＣＩｎ）＋７．）　ｐ−フェニル
   −Ｎ　、　Ｎ’−ジーコービリジルーホスホニウム　ジ
   アミドと反応させることを特徴とする、次式（Ｉ） のＮ−（，２−ピリジル）−コーメチルーグーヒｒロキ
   シーコＨ−／、２−ペンジチアジン−３−カルゼキサε
   ｐ−ｉ、ｉ−ジオキシＰの製造法。 λ　不活性有機醇剤會反応媒質として用いる特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３、　アミＰ化反応ケ反応混合物の還流温度で行なう特
   許請求の範囲第１項又は第１項記載の方法。