JPS624299A - Ｎ―ホルミル―Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンの製法に関する。更に詳しくはＮ−保護し
たＬ−アスパラギン酸無水物をＬ−フェニルアラニンの
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩あるいは有機アミ
ン塩類とを、水性媒体中反応させることを特徴とするＮ
−保護−Ｌ−α−アスｔ４ルチルーＬ−７エニルアラニ
ンの製法に関する。

Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルは優れた甘味剤として知られておシ、その製造法
も種々しられている。例えばＮ−保護−Ｌ−α−アスノ
９ルチルーＬ−７エニルアラニンは公知の技術により容
易にＬ−α−アスパルチル−Ｌ−７エニルアラニンメチ
ルエステルに導くことができることが知られている（特
開昭５３−８２７５２．特開昭５９−２１９２５８）。

従り”ＣＮ−保護−Ｌ−α−アスｉ４？ルテ゛ルーＬ−
７エニルアラニンを高収率、簡便な方法でえることが可
能であればＬ−α−アスノルチルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの工業的な製法として極めて有利であ
る。

従来Ｎ−保護−Ｌ−α−アスノ４／Ｉ／チルーＬ−フェ
ニルアラニンの製法としては、Ｌ−７エニルアラニンを
Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを反応させる方
法（特公昭５５−２６１３３）が知られているが、これ
は反応を有機溶媒であり腐食性の強い酢酸中で行なうた
め、溶媒の分離回収装置の必要なこと、装置材質の腐食
の面から工業的な製法としては必ずしも満足なものとは
言えなかった。

そこで本発明者らは、かかる欠点を有しないＮ−保護−
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法に
ついて鋭意検討の結果、驚くべき媒体中、Ｎ−保護−Ｌ
−α−アスパラギン酸無水物と反応させる事によシ、高
収率でＮ−保護−Ｌ−α−アスノ臂ルチルーＬ−フエニ
ルアラニン塩ヲ与える事を見いだし、本発明を完成させ
るに至った。

本発明によシ反応液中に生成したＮ−保護−Ｌ−α−７
、Ｘ　ノ４ルチルーＬ−フェニルアラニン塩類は酸によ
る中和によりＮ−保護−Ｌ−α−アスノ４ルチル−Ｌ−
７エニルアラニンに導く事ができる。

又後出比較例１に示すようにＬ　”’　７　ｘニルアラ
ニンが塩を形成しない水性媒体中ではＬ−フェニルアラ
ニンはＮ−保護−Ｌ−α−アスｉ４ラギン酸無水物とは
実質的になんら反応せずＬ−フェニルアラニンを回収す
るにとどまり、本発明によるＬ−フェニルアラニン塩と
Ｎ−保護−Ｌ−アスノ９ラギン酸無水物の反応の新規性
は明らかである。因みに％Ｌ−フェニルアラニンがその
塩の形で水性媒体中でＮ−保獲−Ｌ−アスパラギン酸無
水物と反応するということは、よシ本質的にはＬ−フエ
Ｈ２ 一アスノ臂うギン酸無水物と反応するものと推定される
。例えば、後出実施例１で最初Ｌ−フェニルアラニンナ
トリウム１水和物にほぼ等モルのＮ−保護−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物を添加したにも拘わらず、　ＮａＯＨ水
溶液によシ反応液の−を１２．０〜１２．５の間に保っ
ているのは、反応によって生ｆるＮ−保護−Ｌ−α−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンのアスパラギン酸残
基に生ずる遊離のβ−カルデキシル基の水素イオンにＬ
　”’　７　ｘニルアラニンナトリウム塩のＮａイオン
が置換し、未変化してしまい、反応が進行し々くなるの
を防ぐためである。

本発明方法に於いて用いられるＮ−保ｆｉ−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物の保護基としては、通常の（プチド合成
に使用される保護基、例えばホルミル基、アセチル基、
ペンソルオキシカルデニル基。

ｔ−ブトキシカル？ニル基、１−メチル−２−アセチル
ビニル基、アセトアセチル基が用いられ、中でもホルミ
ル基が好適に用いられる。

本発明に於いて用いられるアルカリ金属塩としてはＬ−
７エニルアラニンのナトリウム、カリウム、リチウム塩
、アルカリ土類金属塩としてはマグネシウム、カルシウ
ム塩、又有機アミン塩としてはＬ−７エニルアラニンの
トリブチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン等の三級アミン塩が好適に用いられる。またこれらの
Ｌ−７エニルアラニンのアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩あるいは有機アミン塩類はＬ−７エニルアラニン
とカセイソーダ、カセイカリ、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム、トリブチルアミン等の反応によシ反応
液中にその場で（ｉｎ　ａｉｔｕ　）生成させることも
できることは勿論である。

本発明に於いて用いられる溶媒としては水及び水と有機
溶媒との混合物が使用できる。このような有機溶媒とし
ては反応物と不当に反応しない溶媒なら特に制限されず
、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジアセチル
アミド等のアミド類が挙げられる。

反応温度としては、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸の加
水分解の点から、　−３０’〜８０℃、よシ好ましくは
一２０°〜６０℃が好適に用いられる。

反応時間には特に制限はないが、Ｎ−保護−Ｌ−アメ／
４’ライン酸無水物とＬ−７エニルアラニン塩との反応
速度は大きく、長時間性なう必要はなく反応温度にもよ
るが通常は原料物質の混合が完了して２時間以内に反応
は完了する。

用いられるＮ−保１−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニン塩のモル比は０．５〜３．０、より好
ましくは０．８〜２．０の範囲で使用することができる
。場合によってはＬ−フェニルアラニン塩の濃度が低い
方が好収率を与えることがｆあシ。

このよう々場合には反応媒体の一値を７以上の範囲で適
宜に調節する事によシ任意のＬ−フェニルアラニン塩の
濃度を得ることが出来る。

本発明によって、Ｎ−保護−Ｌ−α−アスハにチルーＬ
−７エニルアラニンはアルカリ金属塩あるいはアルカリ
土類金属塩あるいは有機アミン塩の形で得られるので、
塩酸、硫酸等の酸で中和した後、晶析によシ、結晶のＮ
−保護−Ｌ−α−アスノ４ルチルーＩ、−フェニルアラ
ニンを得ることが出来るが、一方、単離する事なく溶液
状態のままＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルへの変換反応に供することも出来る。

以下実施例に於いて詳細に説明するが１本発明の実施の
態様はこれに限定されないことは勿論である。

実施例Ｉ Ｌ−７エニルアラニンナトリウム塩・１水和物１２．４
７ｉ　（０，０６０モル）を水６５ｍ／に溶解し、５℃
に冷却した。同温度で攪拌下にＮ−ホルミル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物９．５ｉ（ｏ、ｏ６ｅモル）を１時間
かけて添加した。その間反応液の−を４Ｎ　ＮａＯＨ水
溶液に１よｆｉ１２．０〜１２．５の間に保った◎ その後反応液中のＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスノ９ルチ
ルーＬ−７エニルアラニン（以下、　Ｆｏｒ　−α−Ａ
Ｐと略記する）をＨＰＬＣ（Ｈｌｇｈ　Ｐｅｒｆｏｒｍ
ａｎｃｅＬｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
　、高速液体クロマトグラフィー）により定量したとこ
ろ、Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩・１水和物に対
し６８．２チの収率で生成していた。他にＮ−ホルミル
−Ｌ−β−ア′スｉ４ルチルーＬ−７エニルアラニンカ
３０．０優等が副生じていた。

実施例２ Ｌ−７エニルアラニン９．９ｇ（０，０６０モル）及び
ＮａＯＨ２，４１１（０，０６０モル）を水６５Ｉ！ｔ
ｌに溶解し、５℃に冷却した。同温度で攪拌下に、Ｎ−
ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物９．５１１４θ （０，０６６モル）を悸分間かけて添加した。その間４
Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を添加して、反応液の−を１２．０
〜１２，５０間に保った。その後反応液中のＦｏｒ−α
−ＡＰをＨＰＬＣにより定量したところ、Ｌ−７エニル
アラニンに対し、６８．５％の収率で生成していた。

実施例３ Ｌ−フェニルアラニン９．９ｊｉ（０，０６０モル）を
水８０ＩＲＪＫＩ！！！！濁し、４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液
でｐｉ４を８．ＯＫ調整した後５℃に冷却した。同温度
で攪拌下ＫＮ−ホルミルーＬ−アス・ぐラギン酸無水物
９．９ｇ（０，０６９モル）を１時間かけて添加した。

その間４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を添加して、反応液の−を
８．０〜８．５に保った。

その後反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰをＨＰＬＣによシ定
量したところ、Ｌ−７エニルアラニンに対し、６６．６
チの収率で生成していた。

実施例４ 声以外は実施例３と同条件で反応を行彦った。

即ち、反応開始時のｐＨ＝ＩＱ、ｏ、反応中は声を１０
．０〜１０．５に保った。

Ｆｏｒ−α−ＡＰの収率はＬ−７エニルアラニンに対し
６７．２・チであった。

実施例５ Ｌ　−７ｘ　二／Ｉ／　７５　ニン９．９　ｇ　（０，
０６０％　ル）を水８０Ｗｌｌに懸濁し、４ＮＮａＯＨ
水溶液で−を８．０に調整した後５℃に冷却した。同温
度で攪拌下忙Ｎ−ホルミルーＬ−アス／４’ラギン酸無
水物９．９．９（０，０６９モル）を添加した。その後
、４ＮＮａＯＨ水溶液を加えて、１５分間、−を８．０
〜８，５の間に保った。

反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰをＨＰＬＣによ）定量した
ところ′、Ｌ−７エニルアラニンに対して５５．１％の
収率で生成していた。

実施例６ 実施例１の条件で室温にて反応を行なった。

ｐｏｒ−α−ＡＰの収率はＬ−フェニルアラニン・１す
トリウム塩１水和物に対して５６．２％であった。

実施例７ Ｌ−７エニルアラニン９．９．９（０，０６０モル）及
び炭酸ソーダ３．２ｇ（０，０３０モル）を水９０ｍ１
′に溶解した。１０℃で攪拌下に、Ｎ−ホルミル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物９．５．９（０，０６６モル）を
４０分間かけて添加した。その間、１０チの炭酸す）　
ＩＪウム水溶液を添加して、反応液のｐｉ（を８．０〜
８．５の間に保った。

その後反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰを定量したところＬ
−フェニルアラニンに対し、５５．３％生成していた。

実施例８ Ｌ−７エニルアラニン９．９１１（０，０６０モル）及
びＮａＯＨ２，４１１を水４０ｄ、メタノール４Ｑｒｎ
ｌｔ７）混合溶媒に溶解した後、−１０℃に冷却した。

同温度で攪拌下に、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物９．ｓｇ（ｏ、ｏ６ｓモル）を１時間かけて添加
した。その間、４ＮＮａＱ）（水溶液でＰｔｉを１２．
０〜１２．５に保った。

その後、反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰをＨＰＬＣによシ
定量したところ、Ｌ−７エニルアラニンに対して５７．
５％の収率で生成していた。

実施例９ Ｌ−フェニルアラニン９．９．９（０，０６０モル）及
びＫＯＨ３，４，９（０，０６０モル）を水６５ｄに溶
解し、５℃に冷却した。同温度で攪拌下ＫＮ−ホルミル
ーＬ−アスパラギン酸無水物７．９．９　（０，０５５
モル）を１時間かけて添加した。その間１反応液の−を
４Ｎ　ＫＯＨ水溶液を加えることによｊ５．１２．０〜
１２．５の間に保った。反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰは
、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物に対して６
７．８　％の収率で生成していた。

実施例１０ Ｌ−７エニルアラニン９．９ＩＩ（０，０６０モル）及
びトリエチルアミン６、ＩＩ（０，０６０モル）を水６
５ＲＩＶｃ溶解し５℃に冷却した。同温度で攪拌下にＮ
−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物９．５ＪＦ（０
，０６６モル）を３０分かけて添加した。

その間トリエチルアミンを添加することによシ反応液の
−を８．０〜８．５の間に保りた。

反応液中のＦｏｒ−α−ＡＰは、Ｌ−フェニルアラニン
に対して５２．１　％生成していた。

実施例１１ Ｌ−７エニルアラニンナトリウム塩・１水和物１２．４
＃（０，０６０モル）を水５５ｍ１Ｋ、溶解し。

５℃に冷却した。これにトルエン４０ＩＬＩＫＮ−ペン
ゾルオキシカルデニルーＬ−アスパラギン酸無水物１７
．２ｇ（０，０６９モル）を懸濁させた溶液を同温度で
攪拌下に添加し、１時間反応した。その間反応液の−を
１０．０〜１０．５に保った。

分層した後水層中のＮ−ペンジルオキシカルゲニルーα
−Ｌ−７スパルチルーＬ−７エニルアラニンをＨＰＬＣ
によシ定量したところ、Ｌ−フェニルアラニンに対し、
６７．９　％の収率で生成していた。

比較例Ｉ Ｌ−フェニルアラニン９．９．９（０，０６０モル）を
水６５ｒＬｔに懸濁し、５℃に冷却した。同温度で。

攪拌下ＫＮ−ホルミル−し一アス・やラギン酸無水物９
．５．！ｉ’（０，０６６モル）を添加し、３０分攪拌
した。

不溶の結晶を４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を加えて溶解した後
、ＨＰＬＣで分析したところＦｏｒ−α−ＡＰは検出さ
れなかった。検出されたのは、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アス
ノ４ライン酸、未反応のＬ−７エニルアラニンであった
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｎ−保護したＬ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニル
   アラニンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩あるい
   は有機アミン塩類とを、水性媒体中反応させることを特
   徴とするＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニ
   ルアラニンの製法。