JPS6116264B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−プロピオン酸の製造法に関する。

本発明の目的は上記化合物の新しい製造法とし
て有用な新規化合物を提供するにある。

本発明の方法の目的物（＋）−２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−プロピオン酸は抗炎症、鎮
痛、解熱作用を示す薬剤として知られている。

本化合物の合成法としては、従来種々の方法が
提供されているが、いずれも反応工程が長いと
か、あるいは複雑な中間体を経由しなければなら
ないとかの欠点があり、その収率においても必ず
しも満足すべきものではない。

本発明者らは、本化合物の工業的生産に適した
製造法につき鋭意研究を重ねた結果、入手容易な
原料から出発して新規中間体を経由する従来とは
全く異なる工程により、しかも緩和な反応条件下
に短時間の反応で高収率で目的物を合成すること
に成功し、本発明を完成するに至つた。

本発明の一部は 式 で示される２−チオキソ−４−オキソ−チアゾリ
ジンと２−アセチル−６−メトキシ−ナフタレン
と脱水縮合させて 式 で示めされる２−チオキソ−４−オキソ−５−
〔１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチリデ
ン〕−チアゾリジンに導き、ついで加水分解して
生成する、 式 で示されるα−チオケト−β−メチル−β−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−ピルビン酸を脱硫
して 式 で示されるβ−メチル−β−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−ピルビン酸を得、これを酸化的に
脱炭酸して 式 で示されるラセミ型２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸とし、次いでこれを光学分
割することを特徴とする（＋）−２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−プロピオン酸の製造法であ
る。

以下、工程の順に説明する。

〈脱水縮合工程〉 本工程においては上記式の２−チオキソ−４
−オキソ−チアゾリジンと６−メトキシ２−アセ
チルナフタレンとを脱水縮合させて上記式の新
規化合物２−チオキソ−４−オキソ−５−〔１
（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチリデン〕−
チアゾリジンに導く。

本反応は活性メチレン化合物をカルバニオン源
とするカルボニル化合物に対する付加、脱離反応
であり、溶媒中もしくは無溶媒下に行なわれ、適
当な触媒の存在で促進される。

溶媒としては、本反応を阻害しない限り、いず
れも用い得るが、本反応の進行と共に生成する水
を反応系から連続的に除去しつつ反応させ、また
溶媒の回収を容易にするためには、水を溶解せず
かつ、水と共沸する溶媒が好ましい。

そのような溶媒としては、一般に炭化水素系も
しくはハロゲン化炭化水素系の溶媒が用いられ、
前者の例としてはベンゼン、トルエン、キシレ
ン、シクロヘキサンなどが、後者の例としてはク
ロロホルム、エチレンジクロリドなどが挙げられ
る。これらは混合物を用いてもよい。所望によ
り、下記の触媒中のアミン類を溶媒として用いて
触媒を兼用させてもよい。

触媒としては、溶媒中で反応を行う場合はたと
えば、氷酢酸などの有機酸とアンモニアもしくは
アミン類の有機酸塩又はアンモニアもしくはアミ
ン類が用いられる。

上記のアミン類としては、たとえばピリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリエチ
ルアミン、ジエチルアミン、アニリン、などが挙
げられる。

また無溶媒下の反応では上記アンモニアもしく
はアミン類の有機酸塩が用いられる。反応の温
度、時間等の条件は用いる溶媒、触媒などにより
適宜決定される。

かくして生成する式の化合物はたとえば前記
の溶媒の溶液から溶媒を留去して結晶させ分離す
ることができる。

〈加水分解工程〉 本工程においては上記工程で得られた２−チオ
キソ−４−オキソ−５〔１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−エチリデン〕−チアゾリジン（）
を加水分解して前記の新規化合物α−チオケト−
β−メチル−β−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−ピルビン酸（）を生成させる。

本加水分解反応は化合物（）を水溶液または
アルコール溶液中で塩基と接触させることによつ
て行なわれる。塩基としては一般に無機塩基が用
いられ、その例としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金
属、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸バリウムなどのアルカ
リ、アルカリ土類金属の炭酸塩が挙げられる。

反応の温度、時間等の条件は使用する溶媒や塩
基の種類、濃度等によつて適宜決定されうる。

たとえば約90−100℃において10〜20％の水酸
化ナトリウム水溶液中で加水分解する場合では１
時間程度で充分反応が進行する。

生成する化合物（）は水性アルカリ性反応混
合物中においては一般に溶解しているが、酸性に
おいては溶解度が減少するので、反応混合物を、
たとえば塩酸、硫酸のような強酸の水溶液に加え
て化合物（）を結晶として析出させることがで
きる。

〈脱硫工程〉 前記で生成する化合物（）を次に脱硫してβ
−メチル−β−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
ピルビン酸（）を得る。

反応はアンモニアアルカリ性水溶液、もしくは
アルコール溶液中で行なわれる。

反応は通常、加熱下に比較的短時間で終了す
る。その温度や時間は他の条件を考慮して実験的
に決定できる。水性反応混合物を酸性にすると化
合物（）を結晶として析出させることができ
る。

〈酸化的脱炭酸工程〉 前記の工程で生成した化合物（）を本工程で
は酸化的に脱炭酸してラセミ型２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロピオン酸（）を得る。

本反応は化合物（）を加熱するか、あるいは
酸化剤で処理することにより行なわれる。

化合物（）を約180℃以上の高温に加熱して
も目的物が生成するが、収率をよくするために
は、一般により緩和な条件が望ましくそのために
は酸化剤を作用させるのがよい。

酸化剤としては、たとえば四酢酸鉛、過酸化水
素などを用いることができる。そして操作が容易
かつ収率がよいという点で過酸化水素の使用が好
ましい。

過酸化水素は酢酸もしくはギ酸溶液中、炭酸ア
ルカリもしくは苛性アルカリ溶液中、硝酸もしく
は硫酸溶液中などで用いられる。硝酸を用いる場
合は、たとえば30％過酸化水素水と組み合わせて
もよい。これらの酸またはアルカリと化合物
（）を含有する混合液に過酸化水素が加えられ
る。

反応の溶液としては普通水が用いられるが、ア
ルカリを用いる場合の溶媒として、メタノール、
エタール、アセトンなどを用いてもよい。

酸化剤を用いる場合、反応は低い温度でも進行
する。たとえば苛性アルカリ水溶液に溶解した化
合物（）に過酸化水素を作用させる場合は、０
℃附近で反応させることもできる。しかしながら
反応温度や時間は酸化剤やアルカリ、酸などの種
類、濃度等の条件に支配されるので実験的に決定
され得る。

反応混合物中に生成するラセミ型２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（）は水
性溶媒から酸性で結晶として析出させることがで
きる。

〈光学分割工程〉 本工程においては前工程で生成した化合物
（）を光学分割して（＋）−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−プロピオン酸を得る。

化合物（）をたとえば、シンコニジン塩とし
て光学分割することは知られている。

本発明者らはＬ−チロシンヒドラジドまたはα
−フエニルエチルアミンと化合物（）を作用さ
せるとジアステレオマー塩が形成され、そのアル
コール系溶媒に対する溶解度の差により光学異性
体をシコニジンを用いる場合よりも高収率で分割
できることを知つた。

本発明の光学分割の一態様は、ラセミ型２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸に
アルコール系溶媒中で加熱下にＬ−チロシンヒド
ラジドまたはＬ−α−フエチニルエチルアミンを
作用させ、次いで反応混合物を冷却して析出する
ジアステレオマー塩を分離し、これを強酸で分解
して特徴とする（＋）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオン酸を得ることにより行わ
れる。

この態様においては、ラセミ型２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸にＬ−チロ
シンヒドジドもしくはＬ−α−フエニルエチルア
ミンを作用させる。

本反応はメタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール等のアルコール系溶媒中で行なわれ
る。反応をアルコールの還流下において行えば比
較的短時間でジアステレオマー塩が形成される。

次いで、反応混合物を冷却すると（＋）−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸・
Ｌ−チロシンヒドラジド塩又は（＋）−２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸・Ｌ−
α−フエニルエチルアミン塩が析出する。この析
出物を分離した後、強酸たとえば塩酸、硫酸等の
酸で分解する。そしてこれらの酸と酢酸エチル、
エーテル等の有機溶媒との混合溶媒で処理する事
により、ジアステレオマー塩を分解すると同時
に、生成する光学活性を有する（＋）−２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸を有機
層に抽出、補集することができる。もちろん分解
と抽出を別けて行つてもよい。

本発明の一部は前記数種の反応工程を包含して
いるが、各工程で生成する中間体化合物は必ずし
も単離する必要はなく、必要に応じて粗製物のま
ま次の反応に付してもよい。

たとえば脱硫工程で得られるアンモニアアルカ
リ性の反応混合物を精製することなく、そのまま
次の酸化的脱炭酸工程の原料に用い。これに苛性
アルカリを加えて過酸化水素と反応させることも
できる。

また化合物（）はたとえば化合物（）にメ
タノール溶液中、ヒドロキシルアミンを作用させ
て次式のオキシム に導きこれを塩酸などの無機酸とホルムアルデヒ
ドで加水分解することによつても製造できる。

本発明の方法は従来公知の（＋）−２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の製法に
くらべて反応が極めて容易であり、各工程の収率
も極めて良好で２−アセチル−６−メトキシ−ナ
フタレンから式及び式の化合物が殆んど定量
的収量で得られ、式を経て式に至る全収率も
80％以上に達し又光学分割に関しても極めて良好
であり工業的に優れた方法と言うことができる。

以下実施例によつて本発明をより具体的に説明
するが、これらの例によつて限定されるものでは
ない。

実施例 １ Dean ＆ Stark 蒸留装置を備えつけた反応
器にトルエン16.8ｇを入れ、これに２−アセチル
−６−メトキシ−ナフタレン140ｇ、２−チオキ
ソ−４−オキソチアゾリジン9.3ｇ、酢酸アンモ
ニウム1.2ｇ及び酢酸3.4ｇを加えて加熱し、沸
騰、還流せしめ縮合反応を起させる。縮合により
生じた水はトルエンと共沸蒸留しDean ＆
Stark蒸留装置の還流器下部の分液器に貯めて分
離する。水の生成が終了するまで反応を続ける。
約８時間で反応が終了する。

反応混合物を温水洗浄したのち、トルエンを留
去すれば２−チオキソ−４−オキソ−５〔１−
（６−メトキシ−２−アセチル）−エチリデン〕−
チアゾリジンが結晶として析出するのでこれを
別し水洗する。

収量16.8ｇ、融点171.5−172.0℃ 元素分析置C₁₆H₁₃NO₂S₂として、 計算値 Ｃ；60.93，Ｈ；4.15 実験値 Ｃ；60.88，Ｈ；4.13 実施例 ２ 例１で得た２−チオキソ−４−オキソ−５−
〔１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチリデ
ン〕−チアゾリジン５ｇを15％（Ｗ／Ｗ）を水酸
化ナトリウム水溶液25mlに加え、撹拌しながら室
温より徐々に加熱する。加熱が進むにしたがい結
晶が溶解し、赤橙色の溶液となる。90〜95℃で約
１時間加熱すれば加水分解が終了する。

2N塩酸62.5mlを０℃に冷却し、これに上記加
水分解液を撹拌冷却下において滴下すると橙黄色
のα−チオケト−β−メチル−β−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−ピルビン酸が結晶として析
出するので、これを別し水洗する。

収量3.4ｇ 融点167−168℃ 元素分析値C₁₅H₁₄O₃Sとして、 計算値 Ｃ；65.67，Ｈ；5.14 実験値 Ｃ；65.63，Ｈ；5.08 実施例 ３ 例２で得たα−チオケト−β−メチル−β−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−ピルビン酸30ｇ
を0.5Nアンモニア水1500mlに溶解する。この溶
液を過し液を撹拌しながら70−75℃に加温し
反応させる。約45分間で脱硫反応が終了する。室
温まで冷却後6N塩酸でコンゴーレツド酸性まで
中和すると油分が分離してくるので、この油分を
エーテルで抽出する、エーテル層をよく水洗、乾
燥後エーテルを留去すると淡黄色の油状物が得ら
れる。この油状物をベンゼン−ヘキサンより結晶
化させると淡黄色のβ−メチル−β−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−ピルビン酸の針状結晶が
得られる。

収量25.0ｇ 融点106−107.5℃ 元素分析値 C₁₅H₁₄O₄として 計算値 Ｃ；63.89，Ｈ；5.46 実験値 Ｃ；63.88，Ｈ；5.41 実施例 ４ 例３で得たβ−メチル−β−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−ピルビン酸25.0ｇを1N水酸化ナ
トリウム水溶液120mlにけん濁させ０℃に冷却し
撹拌しながら30％過酸化水素20mlを徐々に滴下す
る。滴下終了後撹拌を続けながら室温にまで次第
に温度を上げる。約５時間で反応が終了する。反
応終了後冷却しながら6N塩酸を用いてコンゴー
レツド酸性にし酢酸エチルエステルで抽出する。
酢酸エチルエステル層を水洗、乾燥後酢酸エチル
エステルを留去すると、２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸の白色針状結晶が得ら
れる。

収量20.0ｇ 融点154−156℃ 元素分析値 C₁₄H₁₄O₃として、 計算値 Ｃ；73.03，Ｈ；6.13 実験値 Ｃ；72.98，Ｈ；6.08 実施例 ５ 例４で得た２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸1.15ｇをメタノール10mlに加え
水浴上で加熱し完全に溶解させる。この溶液にＬ
−チロシンヒドラジド0.49ｇを加え、加熱を続け
メタノールを還流させる。

Ｌ−チロシンヒドラジドの結晶が完全に溶解
し、均一溶液になつた時点で加熱を止め、静置す
る。しばらくすると結晶が析出するので、この結
晶を過し、メタノールで洗浄する。得られた結
晶をメタノールで再結し（＋）−２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−プロピオン酸・Ｌ−チロシ
ンヒドラジド塩0.6ｇを得る。融点165℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋35゜（Ｃ＝１、メタノール）。

上記のごとくして得たジアステレオマー塩0.6
ｇを2N塩酸と酢酸エチル撹拌混合溶液に加え
る。撹拌を１時間続けた後しばらくの間静止、酢
酸エチル層を分離する。有機層を水洗、乾燥後、
酢酸エチルを留去し、結晶を得る。この結晶を酢
酸エチルで再結すれば（＋）−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−プロピオン酸の白色針状結晶
が得られる。

収量0.3ｇ，融点155−156℃ 〔α〕_D＝＋65゜（Ｃ＝１、クロロホルム） 元素分析値 C₁₄H₁₄O₃として、 計算値 Ｃ；73.03，Ｈ；6.13 実験値 Ｃ；73.98，Ｈ；6.10 実施例 ６ 例４で得た２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸1.2ｇを温メタノール10mlに溶
解する。この溶液に加温、撹拌下においてＬ−α
−フエニルエチルアミンを滴下し、液性を中性と
する。０℃で約７時間放置すれば結晶が析出する
ので、これを別し、メタノール洗浄を行なう。
得られた結晶をメタノールで再結し、（＋）−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸・
Ｌ−α−フエニルエチルアミン塩0.6ｇを得る。

融点170.5−171.5℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＝−8.3（Ｃ＝１、メタノール） 上記のごとくして得たジアステレオマー塩0.6
ｇを2N−塩酸と酢酸エチルの撹拌混合溶液に加
える。撹拌を１時間続けた後、酢酸エチル層を分
離し、水洗、乾燥を行なう。酢酸エチルを留去す
れば白色針状結晶の（＋）−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオン酸が得られる。

収量0.3ｇ 融点155.5−156℃ 〔α〕_D＝＋65゜（Ｃ＝１、クロロホルム） 元素分析値 C₁₄H₁₄O₃として 計算値 Ｃ；73.03，Ｈ；6.13 実験値 Ｃ＝73.98，Ｈ；6.10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される２−チオキソ−４−オキソチアゾリジ
   ンを２−アセチル−６−メトキシ−ナフタレンと
   脱水縮合させて 式 で示される２−チオキソ−４−オキソ−５−〔１
   −（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチリデン〕
   −チアゾリジンに導き、ついで加水分解して生成
   する 式 で示されるα−チオケト−β−メチル−β−（６
   −メトキシ−２−ナフチル）−ピルビン酸を脱硫
   して 式 で示されるβ−メチル−β−（６−メトキシ−２
   −ナフチル）−ピルビン酸を得、これを酸化的に
   脱炭酸して 式 で示されるラセミ型２−（６−メトキシ−２−ナ
   フチル）プロピオン酸とし、次いでこれを光学分
   割することを特徴とする（＋）−２−（６−メトキ
   シ−２−ナフチル）−プロピオン酸の製造法。 ２ 光学分割がラセミ型２−（６−メトキシ−２
   −ナフチル）プロピオン酸にアルコール系溶媒中
   で加熱下にＬ−チロシンヒドラジドまたはＬ−α
   −フエニルエチルアミンを作用させ、次いで反応
   混合物を冷却して析出するジアステレオマー塩を
   分離し、これを強酸で分解して（＋）−２−（６−
   メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸を得る
   ことにより行われる特許請求の範囲第１項記載の
   製造法。