JPS61246120A

JPS61246120A - 浮遊、持続放出性治療用組成物

Info

Publication number: JPS61246120A
Application number: JP61084015A
Authority: JP
Inventors: サンフォード　ボルトン; サブハッシュ　デザイ
Original assignee: Forest Laboratories LLC
Current assignee: Forest Laboratories LLC
Priority date: 1985-04-12
Filing date: 1986-04-11
Publication date: 1986-11-01
Also published as: DK162986D0; ES557776A0; YU58386A; ES8800594A1; PL149493B1; ES8802466A1; DK162986A; BE904899A; ES553900A0; SU1679965A3; US4814179A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】光凱五公団本発明は、胃液上に浮遊しかつ長時間にわたって中に含
まれている治療剤を放出することができる単位剤形の治
療用組成物に関する。

光貝鬼背見単−用量を一定時間間隔で多数回投与することとは反対
に長時間にわたって有効成分を放出する単一用量の薬物
投与の便利なことは製薬技術上以前から認められている
ことである。また、長時間にわたって終始変わらぬ一定
の薬物血中濃度を得ることが患者および臨床医にとって
有利であることも認められていることである。

薬剤を経口投与する場合、通常の持続放出方法は、ある
種の有効成分がその物理化学的性質および（または）都
合のよい吸収部位のために胃腸管通過中の吸収に適して
いないので不利なことがあり得る。例えば、ペニシリン
は腸内の１点に於いて十分に吸収される。ペニシリンを
含む用量単位が嬬動運動の影響下でこの点を通過してし
まうと、残りのペニシリンは血流中に吸収されずに、単
に排泄されてしまう。

はとんどの薬剤は、程度は異なるが、胃の強酸性状態か
ら腸の中性および酸性状態への通過によって溶解度が変
化する。また、背中で作用するようになっており、従っ
て腸中へ入ったときには有利な性質のほとんどを失って
いる薬剤例えば制酸薬がある。

例えば胃液中に浮遊することによって胃内に保持され、
その治療用成分を胃液中へ徐々に放出して腸管中を通過
させるようにする持続放出型剤形の利点は容易に明らか
であろう。これらの利点には、（１）胃潰瘍の治療の場
合のように、所要である胃中局所活性のための接触時間
の増加、（２）特殊な吸収部位を有するペニシリンのよ
うな薬剤の増加したかつより有効な吸収、（３）服用回
数を限定することが可能であることが含まれる。

胃液上に浮遊しかつ持続的放出能力を有する治療剤形を
与えるために多くの企画がなされている。

一連の米国特許第４，１２６，６７２号、第４．１４０
，７５５号、第４，１６７．５５８号は、治療剤のキャ
リヤとして親水コロイドを含む圧縮錠剤およびカプセル
を記載している。生成物は親水性バランスにあるので最
初に摂取されるとき胃液の底に沈むと言われている。そ
れらの生成物は水を吸収するときより浮揚性になり、頂
部へ上昇し、浮遊する。しかし、一度錠剤が胃の下端に
来ると、城塞の頂部への上昇は背中の食物粒子によって
妨害されるか、あるいは浮遊するための十分な浮力を得
る前に幽門を通って腸中へ通過する可能性がある。

中野（Ｎａｋａｎｏ）　　らの一連の論文、Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃａｌ、＋　　３１．８６９　（１９７９
）　　ＨＣｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、２８　　（１０）　、２９０
５（１９８０）　；ＣｈｅＩＩｌ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ、、　　２７　　（１１）　、２８３４ｃ＋　９
７９）は治療剤を含むむしろ濃厚な寒天溶液から製造さ
れる持続放出性治療用ビーズを記載している。ビーズの
密度の記載はなく、またビーズが浮遊するかどうかも記
載されていない。

ウルクアハートとティーウラニス（Ｕｒｑｕａｈａｒｔ
ａｎｄ　Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）の米国特許第４，４３４，
１５３号は、被覆されておりかつ水と接触すると膨潤す
る親水性マトリックス中に埋没されているために緩徐放
出出される緩徐放出性小丸剤を記載している。

ミトラ（Ｍｉｔｒａ）は、米国特許第４．４５１，２６
０中で、薬剤を含む可撓性の薄い水溶性不活性キャリヤ
シートまたはフィルムを記載している。このシートは一
方の側または両側に付加的バリヤーを有することができ
る。製造工程中に空気空間を導入してシートが浮揚性に
なるようにさせる。シートは合成ポリマー製であり、薬
剤の溶解または放出を起こさせるために種々の賦形剤を
添加することができる。マトリックスは膨潤しないが可
撓性である。

薬剤はフィルムの適当な片を切り、それをカプセル中に
入れることによって投与され、カプセルが溶解するとき
、シートは残されて胃液上に浮揚する。

この問題に多くの努力が払われているにも拘らず、完全
に満足な生成物は未だ製造されていない。

λ更今回、製造し易く、含有治療剤の持続的放出を与えかつ
胃液上に浮遊する治療用単位剤形が発見された。これら
の錠剤は、圧縮されてはいないが、十分な機械的安定性
を有しているので製造、包装、調剤の通常の応力に耐え
る。これらの錠剤は、１未満でかつ十分に低い密度を有
しているので胃液上に浮遊する。典型的には、密度は約
０．６−０．９５である。

本発明の錠剤は、治療上有効であるべき十分な濃度の治
療剤とゲル化剤と治療上受容可能な不活性油と水とを本
質的成分として含む。

最終生成物中の治療剤の最適濃度は、勿論、その治療剤
の個性およびその最適治療用量によって異なる。一般に
、乾燥錠剤中の治療剤の量は全重量に対して約５０−７
５重量％である。（本明細書中および特許請求の範囲中
に於ける重量％はすべて全重量に対するものである。）
これらのパラメーター、特に治療剤の範囲からのかなり
の変化が不都合な影響無しにあり得ることは当業者には
明らかであろう。

テオフィリンは本発明の錠剤から有用に調剤され得る典
型的な薬剤である。テオフィリンは・予防の目的で慢性
喘息の処置に用いられている気管支拡張剤である。テオ
フィリンの血漿半寿命は４．４−６．２時間と報告され
ている。有効な血漿テオフィリン濃度を得かつ保持する
ためには、テオフィリンの２００−３００■の用量を１
日３回または４回投与する。テオフィリンの急速な吸収
および除去特性のために、慢性療法を受けている患者の
療養中に血漿テオフィリン濃度の大きな変動が生じる。

従って、テオフィリンは、本発明の持続放出性浮遊型錠
剤の第１候補である。

胃液から保護しなければならないもの以外は、本発明に
よって投与できる治療剤にはほとんど制限がない。これ
らの治療剤には、例えば鎮痛剤、食欲不良剤（ａｎｏｒ
ｅｘｉｃｓ）、制酸剤、抗生物質、抗糖尿病剤、抗ヒス
タミン剤、ステロイド、抗嘔吐剤（ａｎｔｉｎａｕｓｅ
ａｎｔｓ）、鎮痙剤、心臓血管製剤、充血除去剤（ｄｅ
ｃｏｎｇｅｓ　ｔａｎ　ｔｓ）、利尿剤、老人病薬（ｇ
ｅｒｉａｔｒｉｃｓ）　、筋弛緩剤、精神安定剤、ビタ
ミン類が含まれる。より特別な例としては、アセトアミ
ノフェン、アンピシリン、アトロピン、ペニシリン、テ
トラサイクリン、フロラチアジド、フェニトイン、リボ
フラビン、キニジン、セメチジン、インドメチシン、プ
レドニゾロン、エストラジオールが含まれる。これらの
治療剤は、遊離塩基として、あるいは金属塩として、あ
るいは酸付加塩として用いられる。

好ましいゲル化剤は寒天であるが、他のゲル化剤を用い
てもよい。これらのゲル化剤には、例えば、アガロース
、カラギーニン、コンジャックガム（Ｋｏｎｊａｃ　ｇ
ｕｍ）　、アルギン酸およびその塩、セルロース誘導体
、カーポボール、澱粉が含まれる。

最終生成物中のゲル化剤の濃度は約０．５〜２重量％で
ある。ゲル化剤の混合物を用いてもよい。

好ましい治療上受容可能な不活性油は、鉱油、特に、通
常０．８２８〜０．８８０の密度を有する軽質鉱油であ
る。他の炭化水素または植物油も使用することができる
。不活性情も使用することができる。

ゲル化前の初期混合物中の油の濃度は約８〜３０％であ
る。“不活性”という用語は化学的に不活性の意味であ
り、すなわち錠剤の成分のいずれとも反応しないことを
意味する。

最終生成物は、増粘剤、界面活性剤、防腐剤、バルキン
グ剤または酸化防止剤のような他の通常の添加剤をも含
むことができる。

本発明の錠剤は持続放出性側形である。すなわち本発明
の錠剤は長時間にわたって含有薬剤を放出する。実際の
放出速度は暴露表面積の量によって異なり、従って錠剤
の大きさおよび形によって異なる。本発明の錠剤は１未
満の密度を有し、生体内で胃液上に浮遊する。典型的に
は、密度は約０．６−０．９５である。

典型的には、単位剤形で提供されるときの最終生成物中
に於ける成分の濃度は、ゲル化剤０．５−４％、油１２
−２０％、治療剤５０−７５％、残分水である。

本発明の錠剤は、典型的には下記の工程によって製造さ
れる。

１、　ヒドロコロイドゲル化剤の温水中の溶液を調製す
る工程。

２、選択された治療剤を選択された油に添加する工程。

３．１と２を混合し、冷却するがゲル化が起こる点まで
は冷却しない（このことは、別個の簡単な試験によって
決定することができる）工程。

４、　冷却および攪拌によって得られたエマルションを
錠剤型中へ流し込み、ゲルが形成するまで放置する工程
。

５、乾燥工程。

当業者には明らかであるように、上記方法の幾つかの変
化が可能である。

ゲル化および乾燥工程中にほとんどの水が蒸発する。得
られた生成物は、圧縮されていないが、型の形をした硬
い錠剤である。その圧縮強さは、はとんどの市販治療用
錠剤の圧縮強さに匹敵している。本発明の錠剤は多数の
気孔および通路の網目構造を特徴としている。

出発混合物中の種々の成分の濃度は、ゲル化剤０．５−
２％、治療上受容可能な不活性油８−１５％、治療剤２
５−５０％、残分水である。上で示したように、治療剤
の正確な濃度はかなり変化することができる。

寒天では、溶解温度は約７０−１００℃であり、流し込
み温度は約５０−７０℃である。これらの温度は、他の
ゲル化剤で用いられる温度範囲と一般的に同じである。

かかる少量のゲル化剤が圧縮無しにかかる堅固な錠剤を
形成する能力があるということは驚くべき発見である。

下記の実施例は説明のためにのみ与えられるものであり
、本発明の限定と考えられるべきではなく、本発明の精
神または範囲から逸脱することなくこれら実施例の多く
の明らかな変化が可能である。

スｍビーカー中で９ｇのテオフィリンを２ｇの軽質鉱油と混
合し、攪拌した。別のビーカー中で０．２ｇの寒天にｌ
Ｑｍｊ！の水を添加し、マグネチツクスタラーで攪拌し
、加熱沸騰させた。この混合物を７０℃に冷却し、テオ
フィリン−油混合物へ激しく攪拌しながら徐々に添加し
て水中油型エマルションを生成させた。この温エマルシ
ョンを、おのおのが高さ約０．４６ａｎ、直径約１．１
０ｃｍの複数の中空円筒型を有する型プレート中へ流し
込んだ。この組成物を放冷し、ゲル化させた（約５分）
。型から錠剤を取り出し、乾燥した。錠剤の密度は錠剤
間で僅かに異なっていたが、平均０．７であった。

この生成物、調合物１、は下記の出発組成を有していた
。

テオフィリン　　　　　　　　　９ｇ軽質鉱油　　　　　　　　　　　２ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍ２寒
天　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ大施勇１実施例１を繰返して下記の調合物２を調製した。

テオフィリン　　　　　　　　　９ｇ軽質鉱油　　　　　　　　　　　３ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍ！寒
天　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ去施炭ユ調合物２から製造した１０個の錠剤の密度を慎重に測定
した・密度は、０．６９４３から０．７４８３までにわ
たり、平均密度は０．７１７８であった。−乾燥錠剤の
平均重量は３１７■であり、各錠剤はおよそテオフィリ
ン　　　　　　　２３７■ 軽質鉱油　　　　　　　　　　６０■ 寒天　　　　　　　　　　　　５．３■水　　　　　　
　　　　　　　　　　　１４．７　■を含んでいた。

叉施Ｍ↓ 調合物１および２から製造した錠剤からのテオフィリン
の溶解を、標準ＵＳＰバスケット法により、５０ＲＰＭ
で測定した。結果を下表に示す。

表中の値はテオフィリンの％放出量である。

これらの値から錠剤が長時間にわたってテオフィリン含
量を放出することが明らかである。

１隻斑ｌ調合物２の単一の２３７■錠剤を摂取した後のヒト成人
男性志願者に於けるテオフィリンの血漿濃度を測定した
。得られた値を下に示す。

時間（ｈｏｕｒｓ）　　　　　ｔ　　（ｍｃ　／　ａ＋
ｊり３１．７６　　　　　　　　　　　　　　　１．９５１２　　　
　　　　　　　　　　　２．７１８　　　　　　　　　
　　　　　３．７５２４　　　　　　　　　　　　　　
３．２上記の数値から持続放出効果は明らかであろう。

Claims

【特許請求の範囲】１、全重量に対してゲル化剤０．５−４重量％、油８−
３０重量％、治療剤５０−７５重量％、残分水というよ
うな重量％で、治療剤と治療上受容可能な油と水とを含
むゲル化剤から形成されるマトリックスからなる、密度
が１未満であり、かつ生体内で胃液上に浮遊することが
できる非圧縮型錠剤としての、単位剤形の、治療用組成
物。２、全重量に対して寒天０．５−４重量％、鉱油１２−
２０重量％、テオフィリン５０−７５重量％、残分水の
重量％でテオフィリンと鉱油と水とを含む寒天マトリッ
クスからなる、密度が１未満であり、かつ生体内で胃液
上に浮遊することができる非圧縮型錠剤としての単位剤
形の治療用組成物。３、（１）ゲル化剤の水溶液を作る工程と、（２）治療
上受容可能な不活性油と治療剤とを含む第１混合物を作
る工程と、（３）該溶液を冷却する工程と、（４）溶液と第１混合物とを混合して、全重量に対して
ゲル化剤０．５−２重量％、油８−３０重量％、治療剤
２５−５０重量％、残分水を含む第２混合物を生成させ
る工程と、（５）第２混合物を錠剤型中に流し込みかつ型中に放置
してゲルを形成させる工程と、（６）乾燥する工程とからなる、密度が１未満であり、かつ生体内で胃液上に
浮遊することができる非圧縮型錠剤の製造法。４、（１）水中に寒天を含む溶液を作る工程と、（２）
鉱油中にテオフィリンを含む第１混合物を作る工程と、（３）該溶液を冷却する工程と、（４）溶液と第１混合物とを混合して、全重量に対して
寒天０．５−２重量％、鉱油８−１５重量％、テオフィ
リン２５−５０重量％、残分水を含む第２混合物を作る
工程と、（５）第２混合物を錠剤型中へ流し込みかつ型中に放置
してゲルを形成させる工程と、（６）乾燥する工程とからなる、密度が１未満でありかつ生体内で胃液上に浮
遊することができる非圧縮型錠剤の製造法。