PL149493B1 - Method of obtaining a tablet capable to buoy over surface of gastric juice - Google Patents
Method of obtaining a tablet capable to buoy over surface of gastric juiceInfo
- Publication number
- PL149493B1 PL149493B1 PL1986258891A PL25889186A PL149493B1 PL 149493 B1 PL149493 B1 PL 149493B1 PL 1986258891 A PL1986258891 A PL 1986258891A PL 25889186 A PL25889186 A PL 25889186A PL 149493 B1 PL149493 B1 PL 149493B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablets
- tablet
- agar
- water
- theophylline
- Prior art date
Links
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 32
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 32
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 32
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 9
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 2
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 208000036830 Normal foetus Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020057 cognac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
149 493
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 04 1° Pierwszeństwa.· 85 04 12 /P· 258891/
Stany Zjednoczone Ameryki
CZY TfcLNlA
Urrędu Patentowego
Int. Cl.4 A61K 9/22
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Zgłoszenie ogłoszono: Θ7 °4 06
Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Forrst Labooatories, Inc·, Nowy Oork /Stany Zjednoczone Am^kk/
SPOSÓB WYTWARRANIA TABLETKI ZDOLNEO DO UNOSZENIA Się NA POWIERZCHNI SOKU ŻOŁĄDKOWEGO
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletki zdolnej do unoszenia się na powierzchni soku żołądkowego i wyzwaaającej czynnik terapeutyczny w cięgu przedłużonego okresu czasu· .
Dogodność podawania pojedyńczej dawki leku, która uwalnia składniki czynne, w cięgu przedłużonego okresu czasu w porównaniu z podawaniem kilku dawek jednostkowych w regularnych odstępach jest od dawna uznana w farmakkoooii· Oczywwsta jest wynikająca z tego korzyść dla pacjenta i klinicysty utrzymania stałego i jednolitogo pCziomu leku we krwi w cięgu przedłużonego okresu czasu·
Konwircjonalnr sposoby osiągniącit długotrwałego uwwaniania mogę okazać się niekorzystne, gdy lek podawany jest doustnie, gdyż pewne klasy zwięzków terapeutycznie czynnych nie sę zdolne do podczas przejścia przez przewód żołądkowiojellOowy z powodu ich właściwości fizykochemicznych i/lub korzystnych miejsc absooppci· Penicylina np· Jest całkowicie absorbowana w jednym punkcie jelita· Gdy dawka jednostkowa zawierajęca penicylinę przejdzie przez ten punkt pod wpływem ruchów perystaltycznych, pozostajęca penicylina nie zostanie zaabsorbowana przez strumień krwi, tylko wydalona·
I ele leków podczas przejścia z silnie kwaśnego środowiska żołędka do obojętnego 1 alkaliznnego środowiska jelit podlega różnym stopniom zmian rozpuszczalności· Ponadto istnieję leki, np· środki zobooętniające kwasy, które sę przeznaczone do działania w żołędku 1 tracę większość dobroczynnych właściwości z chwwlę przejścia do jelita·
Oczywwste sę korzyści wynikajęce ze stosowania dawek jednostkowych o długotwa^^rn uwwlnianiu, które utrzymuję się w żołędku, np· przez unoszenie na ^^^t^wcirzchni soku żołędkowego, u^wlr^i-ajęc powwoi swoję zawartość terapeutycznę do soku żołądkowego, do przejścia przez przewód jelitowy· Korzyści te obejmuję 1/ zw-ększenie czasu kontaktu dla miejscowego działania w żołęd149 493
149 493 ku, jeśli takie jest pożądane, jak ηρ· w leczeniu wrzodów żołądka, 2/ zwiększenie i bardziej efektywną absorpcję leków takich jak penicylina, które maję specyficzne miejsca absorpcji oraz 3/ mmOliwość zmi^Jszenia ilości dawek·
Czyniono wiele prób w celu opracowania terapeutycznych dawek jednostkowych, które unosiłyby się na powierzchni soku żołądkowego 1 miały zdolność do długotrwałego uwalniania·
W opisach patentowych St.Zjedn.Ameryki nr nr 4 126 672, 4 140 755 i 4 167 558 opisano prasowane tabletki oraz kapsułki zawierające koloidy hydrofilowe jako nośniki czynników· terapeutycznych· Produkty te są w równowadze hydrofiłowej, tak więc gdy są najpierw przyjęte, to zatapiają się na dnie w soku żołądkowym a z dawną gdy zaabsorbują wodę, stają się bardziej wporne, wypływają do góry i unoszą 9ię na pow ίβ rze la n i· Oednakże zdarza się, że gdy tabletka znajduje się w niższym końcu żołądka, jej ruch w górę może być wstrzymywany przez znajdujące się w żołądku cząstki pokarmu lub może przejść przez odźwieΓiik do jelita zanim uzyska wystarczającą wPor ność do unoszenia 6lę·
Nakono i współpracownicy w szeregu publikami, □ •Pharm Pharmmad·, 31, 869 /1979/, Chem. Pharm. Buui·, 28 /10/, 2905 /1980/ i Chem. Pharm. Bul., 27 /11/, 2834 /1979/ opisali terapeutyczne kulki o długotrwałym ^wlnianiu, wytworzone ze stężonych roztworów agaru, zawierających czynnik terapeutyczny. W publikacjach nie podano opisu gęstości kulek oraz inflΓmacji czy unoszą się na powieΓZchni·
W opisie pαtenlawym St«Zjedn.Ameryki nr 4 434· 153 opisano mikroskopijne pigułki o powolnym uwalnianiu, spowodowanym przez to, ż9 są one powleczone 1 osadzone w hydrofi^wym podłożu, które pęcznieją przy zetknięciu z wodą·
W opisie patemwwym St.Zj edn.Ameryki nr 4 451 260 opisano giętkie, cienkie, rozpuszczalne w wodzie płytki lub film obojętnego nośnika, zawierające lek· Płytki mogą mieć · dodatkową przeszkodę po jednej lub obydwu stronach. W trakcie procesu wytwarzania wprowadza się powierzchnie p^ww^trzne, które że merlał staje się oporny· Płytki ^twarza się z syntetycznych polimerów i można wprowadzać do nich różne doddaki, powoduuące rozpuszczenie się lub uwaanianie leku· Podłoże nie pęcznieje lecz jest giętkie. Lek podaje się przez odcięcie ldpowiedniego kawałka fUmu i zam^nęcie go w kapsułce, przy czym gdy kapsułka rozpuści się, płytka może unosić się na ρowieΓzchni płynów żołądkowych· Mimo wielu usioowań rozwiązania problemu, nie wytworzono dotychczas całkowicie zadowalających produktów·
Opracowano obecnie terapeutyczną postać dawki jednostkowej łatwą do w^^woo2^i^r^l.a, zapewrin^jącą długotrwałe uwaaniania zawartego w niej czynnika terapeutycznego 1 unoszącej się na powwerzchni soku żołądkowego· Wytwarzane tabletki, m.mo że nie są prasowane uj wystarczającą trwałość uchaniczną tak, że nadają się do normalnej pΓoduUcjl, pakowania 1 dlzowaniα.
Mają one gęstość mnejszą od jedności, w8tarczająco niską aby mmoły unosić się na powwerzchni soku żołądkowego· Zazwyczaj gęstość ta wynosi 0,6-0,95·
Tabletki, Jako zasadnicze składniki zawierają czynnik terapeutyczny w stężeniu wystarczającym do działania terapeutycznego, środek żelujący, terapeutycznie dopuszczalny obojętny olej 1 wodę·
Sposób według wynalazku wytwarzania ni-ep^sowm^ tabletki, zdolnej do unoszenia się na p^y^w^i^zchn^ soku żołądkowego polega na tym, że: a/ wywarza się roztwór 0,5-% środka żelującego w 33-6% wody, który następnie oziębia się, b/ wytwarza się mieszaninę zawierającą 25-50% substannci terapeutycznej takiej jak teofilina, amlicylina lub kaptoprll oraz 8-15% ^o^tnego, terapeutycznie dopuszczalnego oleju, przy czym wszystkie powyższe procenty są wagowo w odniesieniu do całkowitego ciężaru sumy składników /a * b/, a następnie wżenioną mieszaninę dodaje się do wymienionego roztworu, po czym otrzymaną całość wlewa się do formy tabletkowej 1 odstawia do wytworzenia żelu, a następnie poddaje się suszeniu· Optymalne stężenie substancci terapeutycznej zależy oczywiście od jej rodzaju i jej optymalnego terapeutycznego dαwkowaaia. Zazwyczaj Hość czynnika terapeutycznego w suchej tabletce wynosi około 50-75% Waaowch, w przeliczeniu na całkowity ciężar· W opisie 1 zastrzeżenia ch wszystkie podane procm ty wagowe odnoszą się do całkowitego ciężaru· Ola znawcy oczywiste'są różne zmiany podanych parametrów, zwłaszcza zakres zawartości czynnika terapeutycznego, bez wywalaniα niepożądanego efektu·
149 493
Typowym lekiem, który może być użytecznie dawkowany z tabletek wytworzonych sposobem według wynalazku jest teofilina· 3est to środek rozszerzający oskrzela, który stosuje się do profiaaktyznnego leczenia chronicznej astmy· Półokres jej życia w plazmie wynosi
4,4 - 8,2 godz· W ceUu osiągnięcia i utryymanla efkkyyweego stężania teofiliyy w plazmie, należy podawać dawki 200 - 300 mg teofilnny trzy lub cztery razy dziennie· Szybka absorpcja i charakterystyki eliminacji teofilnny wynńkają z dużych zmian stężenia teofilnny w plazmie podczas leczenia pacjentów otrzymujących chroniczną terapię· Oest . tu więc główne zastosowanie dla wytworzonych sposobem według wynalazku pływają cych tabletek o długot wałym ^^nianiu·
Korzystnym środkiem żelujjtym jest agar, lecz można stosować inne środki żelujące, takie jak np· agaroza, karagenina, guma koniakowa, kwas alginowy i Jego sole, pochodne celulozy, kwas pollakrylowy i skrobia· Stężenie środka żelującego w produkcie końcowym wynosi około 0,5-4% wagowych· Można również stosować mieszaniny środków żelujących. Korzystne Jest stosowanie agaru Jako środka żelującego i teofiliny Jako substancci terapeutycznej Korzystnym terapeutycznie dopuszczalnym obojętnym olejem jest olej mineralny, zwłaszcza lekki olej mineralny, który zazwyczaj ma gęstość 0,828-0,880·. Można również stosować inne węglowodorowe lub roślinne oleje· Użyteczne mogą być również obojętne wosk· Stężenie oleju w mieszaninie początkowej przed żelowaniem wynosi około 8-15%· Określenie obojętny oznacza substancję obooętnę chemicznie, to jest nie reagującą z żadnym składnikom tabletki·
Produkty końcowe mogą również zawierać inne znane doddtki, takie jak środki zagęszczające, powierzchniowo czynne, kon^θΓwuUąye, objętościowe lub przeciwut lenlac^· Rzeczywista szybkość leku zależy od wstawionego na działanie pola powwerzchnn, a tym samym od wielkości i kształtu tabletki· Tabletki mmją gęstość mnnejszą od 1 i unoszą się na powierzchni soku żołądkowego ln vivo· Zazwyczaj gęstość wynosi około 0,8-0,95·
Stężenie składników w produkcie końcowym w postaci dawki jednostkowej w/noei zazwyczaj : środek żelujący 0,5 - 4%, olej 12-20%, czynnik terapeutyczny 50-75%, reszta woda·
Sposób według wynalazku prowadzi się następującymi etapami:
1· Przygotowuje slę roztwór hydrokoloidowfgl środka żelującego w gorącej wodzie·
2· Dodaje się wybrany czynnik terapeutyczny do wybranego oleju·
3, Miesza się 112 1 oziębia, ale nie poniżej tem^e^c^^i^i^· w której me miejsce żelowanie·
Można to oddzOlnie określić za pomocą prostej próby·
4· Emuusję otrzymaną po oziębieniu 1 wymieszaniu wylewa się do form tabletowych i odstawia aż do wytworzenia się żelu·
5« Tabletki suszy się·
Możliwe są różne warianty tego postępowaana, co jest oczywiste dla znawcy· Podczas etapów żelowania i suszenia większość wody odparowuue· Otrzymany produkt mimo że Jest iifpraslwtny jest twardą tabletką o kształcie formy· Jego wytrzymałość na ściskanie jest porównywana z wytrzymałością większości dostępnych w handlu terapeutycznych tabletek· Produkt charakteryzuje się siatką mnóstwa otworków i kanalików powietΓza· Stężenie poszczególnych składników w mieszaninie wyy ści owej wnosi 0,5 - 2% środka żelującego, 8-15% terapeutycznie dopuszczalnego obojętnego oleju, 25-5(% czynnika terapeutycznego, reszta woda· Gdy stosuje się agar, t^pTatu^ roztworu wynosi około 70 - 100°C, a temperatura wylewania około 50-70°C· Przy stosowaniu innych środków żelujących zakres temperatury jest zasadniczo taki sam· Nieoczekiwane jest odkrycie, że tak mmle ilości środków żelujących są zdolne do wytworzenia chropowatych tabletek bez prasowania· Następujące przykłady ilustrują wynnlazek· Możliwe są różne warianty, bez wkraczania poza zakres tynnlazku·
Przykład I.9g teofiliny miesza się z 2 g lekkiego oleju mineralnego w zlewce· W oddzielnej zlewce do 0,2 g agaru dodaje się 10 ml wody, miesza mieszadłem mytgnfycrnym 1 ogrzewa do wrzenia· Mieszaninę ochładza się do 70°C 1 stopniowo dodaje mieszaninę teofilnny i oleju, w trakcie energicznego mieszania, w celu wytworzenia em^lj olej w woddze· Ciepłą emmusję wlewa się na płytkę formującą z wieloma cylindrycznymi otworami, każdy o
0,48 cm i średnicy 1,10 cm· Komyplrtję odstawia się do oziębienia i rżflliania /około 5 mr^i^u/· Tabletki usuwa się z formy i s^^^y· Gęstość poszczególnych tabletek nifWLflf
149 493 różni się między sobę, średnio wnosi około 0,70. Produkt, preparat 1, ma następujący skład wyjściowy· Teofilina 9 g, lekki olej mineralny 2 g, woda 10 ml. agar 0,2 g.
Przyk ład II. Postępuje się w sposób opisany w przykładzie I, wytwarzając preparat 2 o następującym składzie: teofilnną 9 g, lekki olej mineralny 3 g, woda 10 ml, agar 0,2 g.
Przykład III· Mierzy· się dokładnie gęstość 10 tabletek wytworzonych z preparatu 2. Wynosi ona 0,6943 - 0,7483. średnia gęstość wynosi 0,7178. Średni ciężar wysuszonych tabletek wynosi 317 mg i każda zawiera około: teofiMna 237 mg, lekki olej mineralny 60 mg, agar 5,3 mg, woda 14,7 mg·
Przykład IV. Rozpuszczalność teofiliny z tabletek wytworzonych z prepa ratu 1 i 2 oznacza się standaroową mmtodą USP Basket przy 50 obrotach na minutę. Wynnki przed stawiono poniżej, przy czym podane wartości oznaczają % uwoonienia teofiliny.
Czas pH 1,2 i
-----Ί
23,8
31.4
43.4
65,1
7,4
26,2
36,7
50,3
65,9
80,0
PH 1.2 1 7,4
----- - - H - - 21,0
38,5
54.8
75.9
91,3
20.4
37,7
53.4
74,9
91,2
Z podanych wartości wynika, że tabletki uwwlniają zawarty w nich teofiliną w ciągu przedłużonego okresu czasu.
Przykład V. Stężenie no po wprowadzeniu do ustroju pojedyńczej podano poniżej ·
Czas /godz/ teofilnny w plazmie u‘dorosłego mężczyzny określotabletki o wadze 237 g z preparatu 2. Wartości
Stężenie /mcg/ml/
1.7 1,95
2.7 3,75
3,2
Z zestawienia tego w sposób fczywOsty ^nika efekt długotrwałego ^wlniania leku Przykład VI. Sporządzono tabletki z teofilnną o następującym składzie, stosując jota-karageninę jako środek żelujący.
| Składnikl 1 | Gramy | i i | % | ||
| Teofilina | 6,0 | i | 32,8 | ||
| □ota-karagenina . | 0.3 | i I | 1.6 | ||
| Lekki olej mineralny , | 2,0 | l | 10,9 | ||
| Woda | i | 10,0 | i - 4 - | 54,6 |
149 493
Teofilinę 1 olej mineralny umieszczono w zlewce i mieszano· Wodę i Jota-karageninę um^szczono w osobnej zlewce, mieszano i ogrzano do wrzenia tak, aby nastąpiło rozpuszczenie· Roztwór karageniny ochłodzono do 70°C i stopniowo dodawano do mieszaniny teofilina-olej, przy silnym mieszaniu, do wytworzenia emmUlji typu olej w woddie· Ciepłę emmUsję wlano w 50-55°C do formy tabletkowej, w której cylindryczne otwory miały wysokość około 0,48 cm i średnicę około 1,11 cm· Kommooycję w otworach pozostawiono, na około 5 min· do ochłodzenia i zżelowania· Tabletki wyjęto z formy i suszono w ciągu 24 godz· Tabletka ważyła 234 mg, twardość jej wynooiła 6,2 kg, zaś średnia gęstość 10 tabletek wynoosła 0,576·
Uwaanianie teofiliny z tabletek oznaczono stosujęc metodę koszykową według Farmakopei St.Zjedn.Ameryki przy 50 obr/min i 37°C w 0,1 N HCl /pH a 1,^^·
Skład wysuszonych tabletek oznaczono przez ekstrakcję i analizę, otrzymano następujące wynnki·
| , Składniki | Γ ” ” * ” ' , ®9 | - - - 1- « 1 | % | |
| 1 Teofilina | 1 , 173,2 | 1 1 | 74,0 | |
| , Lekki olej mineralny | ' 40,5 | 1 | 17,3 | |
| 1 Oota-karagenina | ' 9.1 I | 1 1 | 3,9 | |
| , Woda | , 11,0 | 1 | 4,7 |
Pływające tabletki miały następujący schemat uwwanianla·
| Czas | J % Uwaanlania | . Skumulowany , |
| 1 godziny | -----r--------- | ' % ' |
| , 1 | , 25 | • 25 , |
| ' 2 | 1 21 | 1 46 1 |
| 1 3 | 1 16 | ’ 62 1 |
| 1 4 | 1 10 I | '72 ' |
| J 6 | 1 *9 | 1 91 1 |
Przykład VI. Sporządzono tabletki z teoflHną według Przykładu I, stosując Kappa-Karageninę jako czynnik żelujący, o następującym składzie. '
| 1 Składniki | i ---,-- | Gramy | ||
| 1 • - - r · | % ' | |||
| 1 Teofilina | 1 | 6,0 | 1 | 32,8 · |
| 1 Kappa-Karagenina | 1 | 0,3 | 1 | 1,6 ' |
| Olej mineralny | 1 g | 2,0 | 1 l | 10,9 J |
| ' Woda | 1 | 10,0 | 1 | 54,6 , |
Po 24 godz· suszenia powwstrzem, tabletka o wyn larach 1,11 x 0,48 cm 237' mg, twardość jej wynoosła 5,2 kg 1 gęstość 0,580·
Test na rozpuszczenie prowadzono w O,1N HCl /pH 1,3/, przy obrotach 50 obr/mln· i w 37°C· Pływające tabletki miały następujący schemat uwwaniania·
| Czas, godziny | * % Uwalniania | Skumulowany % | |
| 1 | 1 40 | 1 40 | |
| 2 | 1 30 | | 1 70 | |
| 3 | 1 18 | , 88 | |
| 4 | 1 5 | l 93 | |
| 5 | l 3 | L 96 |
149 493
| Przyk ład VIII. Sporządzono tablstk | i z | teofilną według Przykładu I, | |||
| stosując meszaninę Kappa-Karageniny i | żywicy z chleba | świętojańskiego jako czynnik żelują | |||
| cy o | następującym składzie: 1” - - - - - -- -- | -1 τ - | r - | ||
| i Składniki 1 | _ - T _ | Gramy | 1 r · | % : | |
| i Teofilina | i | 6,0 | 1 | 33,0 j | |
| • Kappa-Karagenina 1 Żywica z chleba | 1 1 | 0,1 | 1 1 | 0,5 , | |
| 1 świętojańskiego | 1 | 0.1 | 1 | 0,5 , | |
| Olej mr^^ralny | 1 | 2,0 | 1 1 | 11,0 ' | |
| i Woda - | i - - 1 - | 10,0 | 1 u . | 54,9 1 | |
| Po 24 godz· suszenia | powwetrzem, tabletka o | wymiarach 1,11 x 0,48 cm ważyła | |||
| 224 | mg, twardość jej wynnosła 5 | .6 kg, | a gęstość 0,562· | Test na rozpuszczanie prowadzono w | |
| 0,1 | N HC1 /pH a 1,3/ przy 50 obr/min i | 37°C. Pływające | tabletki miały następujący schemat | ||
| uwwaniania· | |||||
| 1 | 1 | Γ ' | --------ί | ||
| i Czas, godziny | 1 | % Uwwlniania | 1 | Skumulowany % i | |
| 1 , 1 | 1 1 | 27 | 1 1 | 1 27 i | |
| , 2 | 1 | 21 | 1 | 48 1 | |
| i 3 | 1 | 17 | 1 | 65 1 | |
| • 4 | 1 | 15 | 1 | 80 1 | |
| 1 5 | 1 | 7 | 1 | 87 1 | |
| ' 6 i _____ | 1 - - 1 - | 7 | 1 1 | 94 1 |
Przykład IX· Sporządzono tabletki z teofiliną według przykładu I, stosując mieszaninę jota-karageniny i żywicy z chleba świętojańskiego jako czynnik żelujący, o następującym składzie·
| i Składnik | 1 - u - , | % | “ π 1 - Π | ||
| 1 --7-- | Gramy | ||||
| i Teofilina | 1 | 6,0 | 1 | 32,8 | |
| i Jota-karagenina | 1 | 0.2 | 1 l | 1.1 | |
| 1 Żywica z chleba | 1 | t | |||
| • świętojańskiego | 1 | 0,1 | 1 | 0,5 | |
| 1 Olej mineralny | 1 I | 2.0 | 1 | 10,9 | |
| ( Woda | 10,0 | 1 | 54,6 | ||
| 1 | - U - . |
Po 24 godz· suszenia powietrzem, tabletka o wymmarach 1,11 x 0,48 cm ważyła 221 mg, twardość jej wynnssła 7,9 kg, a gęstość 0,546· Teet na rozpuszczenie prowadzono w 0,1 N HCi /pH 1,3//, przy 50 obr/min· i w 37°C· Pływająca tabletki miały następujący schemat uwwaniania·
| Czas, godziny | - - t - 1 | % Uwwlniania | • K 1 | Skumulowany % | |
| “ - Ί “ | r - | ||||
| 1 | 1 | 20 | 1 | 20 1 | |
| 2 | 1 | 11 | 1 | 31 1 | |
| 3 | 1 | 8 | 1 | 39 1 | |
| 4 | 1 | 6 | 1 | 45 i | |
| 5 | 1 1 | 6 | 1 | 51 i | |
| 6 | V 1 | 6 | 9 1 | 57 1 | |
| 8 | 1 | 5 | 1 | 63 1 | |
| 10 | 1 | 10 | 1 | 73 1 | |
| 12 | 1 | 6 | 1 | 79 ' | |
| u | _ _ 4 _ | r - |
149 493
Przykład X. Sporządzono tabletki z teofilinę według przykładu I, stosując mieszaninę kwasu alginowego i żywicy z chleba świętojańskiego jako czynnik żelujący, o następującym składzie·
| i Składniki | i Gramy | | % 1 |
| -•T--------- | ||
| i Teooillna | i 6,0 , | 32,8 1 |
| 1 Kwas alginowy | 1 0,2· i | 1,1 1 |
| Żywica z chleba | 1 1 | |
| 1 świętojańskiego | 1 0,1 1 | 0,5 1 |
| Dlej mineralny | 1 2.0 j | 10,9 1 |
| i Woda | 1 10,0 , | 54,6 1 |
Po 24 godz· suszenia powietrzem, tabletka o wymiarach 1,11 x 0,48 cm ważyła 226 mg, twardość jej wyniosła 7,4 kg, a gęstość 0,554· Test na rozpuszczenie prowadzono w 0,1 N HCl /pH 1,3/, przy 50 obr/min i w 37°C· Pływające tabletki miały następujący schemat uwalniania·
| Czas, godziny | i | % Uwaanianiα , | Skumulowany % |
| 1 | 1 I | 20.2 ' | 20,2 |
| 2 | 1 | 7.7 , | 27,9 |
| 3 | 6,6 | 34,7 | |
| 4 | 1 | 4,4 ' | 39,1 |
| 5 | 1 | | 4r7 ' | 43,8 |
| 6 | i | 4·1 , | 47,9 |
| 8 | 1 | 6,2 ' | 54,1 |
| 10 | 1 | 5,5 ' | 59,6 |
| 12 | 1 | 5,0 , | 64,6 |
L
Przykład XI· Sporządzono pływające tabletki z ammicil-inę, stosując agar jako czynnik żelujący, o następującym składzie·
| 1 1 Składniki | 1 Gramy | % | 1 . - 1 |
| Amiicylinα bezwodna | 90,0 ΐ | 32,5 | 1 |
| , Lekki olej mineralny , | 16.0 , | 5,8 | 1 |
| i Agar i | 3,2 , | 1,15 | 1 |
| 1 Cytrynian sodu 1 | 8,0 1 | 2,9 | 1 |
| 1 Woda 1 | 160,0 1 | 57,7 | 1 |
| 1 1 | 1 | . . L |
Mieszaninę tę zużyto do wytworzenia partii 300 tabletek· Dodano olej mineralny do ammpcyliny, umieszczonej poprzednio w zlewce o pojemności 500 ml i wymieszano dokłado nie szklanym pręcikiem· W osobnej zl^^wce ogrzano wodę do 90 C i rozpuszczono w niej cytrynian sodu, mieszając· Do wodnego roztworu dodano agar 1 mieszano ogrzewając do rozpuszczenia agaru· Mieszaninę ι^ουΙ^ι - olej, w postaci proszku, dodawano porcjami do roztworu agaru w 70 C i mieszano elektrycznie mieszadłem do uzyskania gładkiej kremowej zawiesiny· Zawiesinę wlano do formy tabletkowej w 48-5Ó°C· Zawiesina żelowała po chłodzeniu w ciągu 10 min· Nadi^er zdrapano z wierzchu form, tabletki wypchnięto z form i suszono powietrzem w ciągu 24 godz· średni ciężar tabletek o ^miarach 1,11 x 0,635 cm wynooił 423 mg, a gęstość
0,69· Twardość wynooiła 11,7 kg, zaś kruchość 0,9%· Test na rozpuszczanie prowadzono w wodzie przy 100 obr/min i 37°C· Pływające tabletki mmją następujący schemat uwwlniania·
149 493
| r---------- | ||||
| l Czas | , godziny | l % Uw^niania | Skumulowany % | |
| i | ' i7,8 | i7,8 | ||
| 2 | 1 9,9 | 27,7 | ||
| 3 | L 7.0 | 34,7 | ||
| 4 | , 5,8 | 40,5 | ||
| 5 | l 4,4 | 44,9 | ||
| 6 | ' 4,7 | 49,6 | ||
| 7 | l 3,i | 52,7 | ||
| 8 | L 2,6 | 55,3 | ||
| i0 | i 5,i | 60,4 | ||
| i2 | i 3,2 | 63,6 | ||
| i4 | , 5,5 | 69,i | ||
| i6 | L 3,4 | 72,5 | ||
| i8 | i 4,6 __- - | 77,i |
Przykład XII· Sporządzono pływające tabletki z ampicylinę o następującym składzie, stosując agar jako czynnik żelujący·
Składniki
Ampicylina bazwodna Lekki olej mineralny
Agar
Cytrynian sodu Woda
| Gramy f | % |
| i 6,0 l | 32,i |
| 2,0 l | i0,7 |
| 0,2 1 | i,i |
| 0,5 ' | 2,7 |
| i0.0 ' | 53,5 |
Tabletki przygotowano w ten sam sposób jak opisano w przykładzie VI· Test na rozpuszczanie prowadzono na tabletkach suszonych powietrzem, w wodzie przy 50 obn^mLn· i 37 C· Pływające tabletki piały następujący schemat uwwlniania·
| i Czas, godziny | i i % Uwwlniania ( | Skumulowany % ( |
| L 2 | i i L i6'9 i | i6,9 ' |
| 1 4 | l i0,8 , | 27,7 , |
| ' 6 | i i0,0 i | 36,7 l |
| , 8 | 1 6,6 i | 43,3 1 * * * |
| L i0 | ' 4,9 ' | 48,2 i |
| L i2 | | 6'0 i | 54,2 , |
Przykład XIII. Sporządzono tabletki z kaptoprilep w taki sposób, jak opisano w Przykładzie VI, stosując agar jako czynnik żelujący, o następującym składzie·
I--------..._Ί i Składniki i , Κρ^μ^Ι | i Lekki olej mineralny i i Agar i • Laktoza 1 Glukonian wapnia 1 1 Woda 1
| Gramy l | % |
| 7,0 | 35,7 |
| i,0 L | 5,i |
| 0,3 L | i.5 |
| i,0 ' | 5.i |
| 0,3 i | i.5 |
| i0,0 i | 5i,0 |
149 493
Mieszaninę Kaptopril-olej dodano do wodnego roztworu i zawierającego agar, laktozę i glukonian wapnia w 70°C i po dokładnym wymieszaniu wlano do formy tabletkowej w 50OC. Uformowwan, zżelowaoe tabletki suszono powietrzem w ciągu 36 godz· Wymiar wysuszonej tabletki wynooSł 0,95 x 0,32 cm, a średni ciężar 134 mg· Twardość w/moSła 9,9 kg, a średnia gęstość tabletki 0,817· Test na kruchość wykazał stratę 0,84%· Test na rozpuszczalność prowadzono metodę koszykową według Farmakopei St· Zjedn· Am·, przy 50 obr/min i w 37°C, stosując środowisko rozpuszczające zawierające 0,1 N HCl i 0,001% kwasu etylθnpdiaiinotetlaocpowegp· Pływające tabletki wykazywały następujący schemat uwwaniania·
| r---------- | 1 , % Uganiania | , Skumulowany % | 1 1 | |
| i Czas, | godziny | |||
| 1 | I i 63,7 | i 63,7 | 1 1 | |
| 2 | ’ 24,2 | i 87,9 | 1 | |
| 3 | 1 7,2 | 1 95,1 | ||
| 4 | 4,6 | J 99,7 | 1 1 |
Przykład XIV· Tabletki z kaptoprilem sporządzono w ten sam sposób jak w przykładzie VI, stosując agar jako środek żelujący i o następującym składzie·
| Składniki | ' Ί * 1 | Gramy | Γ ” - 1 % | 1 1 | |
| Kaptopprl | 1 1 | 7,0 | 1 i 36,3 | 1 J | |
| Lekki olej mineralny | 1 | 2,0 | l 10,4 | 1 | |
| Agar | 1 a | 0,3 | 1 1·5 | 1 | |
| 1 | Woda | 1 1 | 10,0 | I 51,8 | 1 - - 1 |
Uformowane zżelowans tabletki suszono w ciągu 24 godz· Wymmar wysuszonych tabletek wynoosł 0,95 x 0,32 cm, a średni ciężar 125 ng na tabletkę· Twardość tabletki wynoosła 6,2 kg, a średnia jej gęstość 0,690·
Przykład XV. Sporządzono tabletki z teofiliną o następującym składzie, stosując agar jako środek żelujący·
---------r
| Składnik! | 1 ’ Ί | Gramy , 1 | % | |
| Teofilina | 1 | 9·0 | 1 | 42,4 |
| Lekki, oelj mn^r^^lny | 1 | 2·0 | 1 | 9·4 |
| Agar | 1 | | 0·2 | 1 | 0,9 |
| Woda | 1 | 10,0 | 1 1 | 47,2 |
Tabletki sporządzono w ten sam sposób jak w przykładzie I· Po 24 godz· suszenia powwetrzem,- średnia gęstość tabletek o wymmarze 1,10 x 0,46 cm wynoosła 0,70· Uwwanianie teofiliny z tabletek oznaczono metodą koszykową według Farmakopei St· Zjedn· Am. przy 50 obr/ min i 37°C· środowisko rozpuszczające miało albo pH - 1,2 /stężony HCl rozcieńczony wodą destylowaną/ albo pH 7,4 /roztwór buforowy, zawierający w^c^^oc^^l^enek sodu, fosforan potasu i wodę destylowaną, opisany w Farmakopei St· Zjedn· Am· XX/· Pływające tabletki następujący schemat uwlnienia·
| ,---- i Czas, godziny i | PH 1,2 | i PH 7,4 ' | |||||
| 1 | ^wonienia k | skumulowany % | 1 % ^wonienia skumulowany I % | ||||
| 1 | 1 | | 23,8 | 23,8 | 26,1 | i 26,1 , | ||
| 2 | 1 | 7·6 · | 31,4 | 10,6 | i 36,7 i | ||
| 4 | 1 | 12,0 ' | 43,4 | 13,6 | 1 50,3 1 | ||
| 6 | 1 | 21·7 J | 65,1 | 15,6 | : 65,9 * | ||
| 12 | 1 | 9·4 , | 74,5 | 1 1 | |||
| 13 | 1 1 | 14,1 | i 80,0 , |
149 493
Przyk ład XVI· Sporządzono tabletki z teofiliną w taki sposób jak opisano w przykładzie I, stosując agar jako środek żelujący i o następującym składzie.
| r - - - i Składniki i | Gramy | - - r · 1 | % | - “1 |
| r------------ι- | 1 | |||
| ι Teofilina ( | 9.0 | 1 | 40,5 | |
| i Lekki olej mineralny i | 3,0 | 1 | 13,5 | |
| • Agar 1 | 0,2 | 1 | 0,9 | |
| 1 Woda 1 | 10,0 | 1 | 45,0 | |
| -__L . | - J |
Uformowane tabletki suszono powietrzem 24 godz· średni wymmar tabletki wynosśł 1.11 x 0,45 cm, średni ciężar tabletki 317 mg, a średnia gęstość tabletki 0,718· Skład wysuszonych tabletek oznaczono przez ekstrakcją i analizą· Tak więc pokruszono 10 tabletek i ekstrahowano n-heksanem· Heksan odparowano w 50OC otrzymując ilość wyekstrahowanego oleju mineralnego· Zawartość teofilnny oznaczono analizą UV, zaś zawartość wody miareczkowaniem 10 tabletek mmtodą Karle Fischera· Ilość agaru obliczono z różnicy· Skład wysuszonych tabletek był następujący·
| i Składniki | - Ί - - 1 | mg | 1 1 1 % 1 |
| 1 Teofilina | 1 | 237,0 | 1 74,8 ' |
| Lekki olej mineralny | 1 | 60,0 | : i8»9 : |
| 1 Agar | 1 | 5,3 | i 1.7 , |
| i Woda | 1 | 14,7 | i 4,6 |
| . J - - |
Pływające tabletki miały nastąpujący skład uwalniania przy 50 obr/min i w 37<OC, w środowisku rozpuszczającym o pH a 1,2 i pH 7,4·
| Czas | 1 1 | PH lx2 | J PH. | .7χ4 _ _ _ | ||||
| godziny | 1 % | uwwonlenia | i | skumulowany % | 1 % ^wonienia | 1 skumulowany % | ||
| • Γ. “ | • r | _ - 1__________ | ||||||
| 1 | 1 | 21,0 | i | 21,0 | 1 20,4 | 1 20,4 | ||
| 3 | 1 | 17,5 | 1 | 38,5 | , 17,3 | i 37,7 | ||
| 6 | 1 1 | 16,3 | 1 1 | 54,8 | i 15,7 | I 53,4 | ||
| 12 | 1 | 21,1 | i | 75,9 | ' 21,5 | 1 74,9 | ||
| 19 | 1 | 15,4 | i | 91,3 | , 16,3 | * 91·2 | ||
| - L . | 1 | 1 |
Stężenie teofiliny w plazmie u dorosłego mężczyzny, ochoonika. oznaczane było po przyjęciu Jednej tabletki zawierającej 237 mg teofiliny· r
i
Γ
L
| Czas, godziny | , Stężenie racg/ml |
| 1 | I i o |
| 3 | 1 1.7 |
| 6 | ' 1.95 |
| 12 | . 2,7 |
| 18 | i 3,75 |
| 24 | 1 3,2 |
Wstrzymywane uwalnianie lekarstwa wynika w sposób oczywwsty ze stężeń plazmy. Przyk ład XVII. Tat^b-^ttki z teofilóną sporządzono jak w przykładzie I stosując agar jako środek żelujący i o następującym składzie.
149 493
| Składniki l | Gramy | ‘ * | 1 _ J |
| i Teofilina , | 6,0 | 1 33,0 | |
| Olej mineralny i | 2.0 | 1 11,0 | |
| Agar i | 0,2 | 1 1.1 | |
| Woda i | 10,0 | · 54,9 |
Uformowane zżelowane tabletki suszono powietrzem w cięgu 24 godz· Wymiar suchej tabletki wynoosł 1,11 x 0*48 cm, a średni ciężar 231 mg na tabletkę· Twardość tabletek oznaczono za pomocę aparatu do testowania twardości Pfizera, wynoosła 6,1 kg, zaś średnia gęstość tabletki 0,560· Test na rozpuszczanie prowadzono metodę koszykowe przy 50 obr/min i w 37°C w środowisku rozpuszczającym 0,1 N HCl /pH 1,3/· Pływajęce tabletki miały następujący schemat uwaaniania·
| I --------- | ||||
| i Czas, | godziny | % ^wlniania | i Skumulowany % -i- --------- | 1 - - H |
| 1 | 24 | i 24 | ||
| 2 | 11 | 1 35 | ||
| 3 | 7 | ’ 42 | ||
| 4 | 5 | 1 47 | ||
| 5 | 4 | 1 51 | ||
| 6 | 5 | i 56 | ||
| 8 | 7 | ΐ 63 |
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1· Sposób wytwarzania tabletki w postaci niepraaowanej, o gęstości mniejszej niż jedność, zdolnej do unoszenia się na powierzchni soku żołądkowego in vivo, zawierającej substancję terapeutycznę, znamienny tym, że a/ wytwarza się roztwór 0,5-2% środka żelującego w 33-6^% wody, który następnie oziębia się, b/ wytwarza się mieszaninę zawierajęcę 25-50% subssannji terapeutycznej takiej jak teofilina, ammpcylina lub kaptoprrl oraz 8-15% obojętnego, terapeutycznie, dopuszczalnego oleju, przy czym wszystkie powyżeze procenty sę wagowa w odniesieniu do całkowitego ciężaru sumy składników /a * b/, a następnie wymiθnione mieszaninę dodaje się do wymienionego roztworu, po czym otrzymanę całość wylewa się do formy tabletkowej i odstawia do wytworżenia żelu, a następnie poddaje się suszeniu·
- 2· Sposób według zastrzel, znamienny tym, że jako środek żelujęcy stosuje aię agar, karageninę, żywicę z chleba świętojańskiego lub kwas alginowy·
- 3· Sposób według zassrz.l, znamienny tym, że jako środek żelujęcy stosuje się agar, a jako substancję terapeutyczne teofilinę·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72283285A | 1985-04-12 | 1985-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL149493B1 true PL149493B1 (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=24903574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986258891A PL149493B1 (en) | 1985-04-12 | 1986-04-10 | Method of obtaining a tablet capable to buoy over surface of gastric juice |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814179A (pl) |
| JP (1) | JPS61246120A (pl) |
| BE (1) | BE904899A (pl) |
| DK (1) | DK162986A (pl) |
| ES (2) | ES8800594A1 (pl) |
| PL (1) | PL149493B1 (pl) |
| SU (1) | SU1679965A3 (pl) |
| YU (1) | YU58386A (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2952175A1 (en) | 2014-06-03 | 2015-12-09 | Uniwersytet Medyczny Im. Piastów Slaskich We Wroclawiu | A process for preparing a flotation tablet with prolonged activity of therapeutic substances acting on a mucous membrane of the stomach and pharmaceutical composition |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3803482A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Schwimmfaehiges orales therapeutisches system |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5198229A (en) * | 1991-06-05 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Self-retaining gastrointestinal delivery device |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| IN186245B (pl) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6159491A (en) * | 1999-02-12 | 2000-12-12 | Biovector Technologies, Inc. | Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form |
| DE10014588A1 (de) | 2000-03-27 | 2001-10-04 | Basf Ag | Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung |
| US7838032B2 (en) * | 2000-04-28 | 2010-11-23 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin |
| US8012504B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-09-06 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
| US7985420B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-07-26 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
| US6955821B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
| WO2003097018A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrodynamically balancing oral drug delivery system with biphasic release |
| EP1245227A1 (en) * | 2001-03-31 | 2002-10-02 | Jagotec Ag | A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same |
| AU2008255254B2 (en) * | 2001-03-31 | 2010-12-09 | Jagotec Ag | A pharmaceutical tablet system that floats on gastric fluid for multipulse release of active substance and respective processes of producing same and a cup-shaped envelope of same |
| US20030138486A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-07-24 | King Pharmaceuticals Research | Methods and dosage forms for improving the bioavailability of therapeutic agents |
| BE1015608A6 (fr) * | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
| RU2216320C1 (ru) * | 2002-02-22 | 2003-11-20 | Мануйлов Борис Михайлович | Средство фарингал для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ротоглотки |
| WO2003089506A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Purdue Research Foundation | Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| NZ523946A (en) * | 2003-01-31 | 2004-06-25 | Carl Ernest Alexander | Portable hygiene compositions comprising a semi-solid gel and active ingredients in bead form for use in personal oral, dental or skin care |
| WO2004091601A1 (fr) * | 2003-04-17 | 2004-10-28 | Jallal Messadek | Formulations orales flottantes pour la liberation controlee de la betaine |
| US20060128657A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-06-15 | Jallal Messadek | Selected betaines and their uses |
| BE1016128A6 (fr) * | 2004-07-22 | 2006-03-07 | Messadek Jallal | Combinaisons therapeutiques |
| WO2006050581A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
| EP2242489A1 (en) | 2005-02-15 | 2010-10-27 | Jallal Messadek | Combination therapeutic compositions and method of use |
| BRPI0610249A2 (pt) * | 2005-04-27 | 2010-06-08 | Jallal Messadek | associação ou combinação farmacêutica, composição farmacêutica, processo de co-cristalização e o uso de insulina ou análogo de insulina |
| US20070178155A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Jiang David Yihai | Preparation for gastric buoyant sustained drug release dosage form |
| AT505225A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen |
| WO2009065193A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Jallal Messadek | Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses |
| EP2133071A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-12-16 | Université de la Méditerranée | Process for making gastroretentive dosage forms |
| US20100249423A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-30 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperisone controlled release tablet |
| EP2444064A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-25 | Meliatys | Process for making multiparticulate gastroretentive dosage forms |
| US9452135B2 (en) | 2012-03-20 | 2016-09-27 | Particle Dynamics International, Llc | Gelling agent-based dosage form |
| SI2719376T1 (sl) | 2012-10-12 | 2015-06-30 | Omya International Ag | Gastrointestinalna zdravilna formulacija in razdeljevalni sistem in njen naäśin priprave z uporabo funkcionaliziranega kalcijevega karbonata |
| GB201506755D0 (en) | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Reckitt Benckiser Llc | Novel pharmaceutical formulation |
| EP3034070A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-22 | Omya International AG | Method for the production of a pharmaceutical delivery system |
| EP3069713A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-21 | Omya International AG | Dispersible dosage form |
| WO2017062997A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Reckitt Benckiser Llc | Pharmaceutical formulation |
| EP3269361A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-17 | Omya International AG | Dosage form |
| WO2020230089A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Clexio Biosciences Ltd. | Treatment of nocturnal symptoms and morning akinesia in subjects with parkinson's disease |
| WO2022195476A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Clexio Biosciences Ltd. | Gastroretentive devices for assessment of intragastric conditions |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3323922A (en) * | 1965-08-09 | 1967-06-06 | Pillsbury Co | Protective coatings |
| US3483002A (en) * | 1966-11-15 | 1969-12-09 | Kohnstamm & Co Inc H | Gelatinous coloring composition and process |
| US4126672A (en) * | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
| US4140755A (en) * | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| US4167558A (en) * | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
| US4089981A (en) * | 1976-06-04 | 1978-05-16 | Maxfibe Foods, Inc. | Fibrous simulated food product with gel structure |
| US4434153A (en) * | 1982-03-22 | 1984-02-28 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills |
| US4451260A (en) * | 1982-03-26 | 1984-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Sustained release oral medicinal delivery device |
| FR2537844B1 (fr) * | 1982-12-17 | 1985-08-23 | Roquette Freres | Pastilles du type lozenge a base de sorbitol ou de fructose cristallise et leur procede de fabrication |
| JPS6124516A (ja) * | 1984-07-12 | 1986-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 持続性錠剤 |
| JPS6143108A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 医薬品製剤及びその製造法 |
| GB8507779D0 (en) * | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
-
1986
- 1986-04-10 PL PL1986258891A patent/PL149493B1/pl unknown
- 1986-04-10 DK DK162986A patent/DK162986A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-11 JP JP61084015A patent/JPS61246120A/ja active Pending
- 1986-04-11 ES ES553900A patent/ES8800594A1/es not_active Expired
- 1986-04-11 SU SU864027295A patent/SU1679965A3/ru active
- 1986-04-11 YU YU00583/86A patent/YU58386A/xx unknown
- 1986-06-10 BE BE0/216765A patent/BE904899A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-17 US US07/026,640 patent/US4814179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-02 ES ES557776A patent/ES8802466A1/es not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2952175A1 (en) | 2014-06-03 | 2015-12-09 | Uniwersytet Medyczny Im. Piastów Slaskich We Wroclawiu | A process for preparing a flotation tablet with prolonged activity of therapeutic substances acting on a mucous membrane of the stomach and pharmaceutical composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES553900A0 (es) | 1987-11-01 |
| ES8802466A1 (es) | 1988-07-16 |
| YU58386A (en) | 1987-10-31 |
| BE904899A (fr) | 1986-10-01 |
| US4814179A (en) | 1989-03-21 |
| DK162986A (da) | 1986-10-13 |
| ES8800594A1 (es) | 1987-11-01 |
| SU1679965A3 (ru) | 1991-09-23 |
| JPS61246120A (ja) | 1986-11-01 |
| ES557776A0 (es) | 1988-07-16 |
| DK162986D0 (da) | 1986-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL149493B1 (en) | Method of obtaining a tablet capable to buoy over surface of gastric juice | |
| AT392901B (de) | Verfahren zur herstellung einer granulaeren form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzen | |
| ES2435816T3 (es) | Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual | |
| KR880001090B1 (ko) | 디피리다몰의 경구용 제형의 제조방법 | |
| ES2301537T3 (es) | Comprimidos y formulacion de guaifenesina de liberacion sostenida. | |
| DE69629797T2 (de) | Matrix zur gesteuerten freisetzung von arzneistoffen | |
| KR100202154B1 (ko) | 파라세타몰 및 돔페리돈을 함유한 필름 피복 정제 | |
| PL172236B1 (pl) | Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego zawierajacego oksykodon PL PL PL PL | |
| JPS6322032A (ja) | ゼラチン封入徐放性組成物及びその製造方法 | |
| IE60383B1 (en) | Controlled release pharmaceutical formulation | |
| PL189358B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego | |
| JPH0625064B2 (ja) | 制御放出塩化カリウム | |
| Alhalmi et al. | Sustained release matrix system: an overview | |
| EP0297978A2 (en) | Floating sustained release therapeutic compositions | |
| PL186790B1 (pl) | Farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA i zastosowanie 5-ASA do jej wytwarzania | |
| Patole et al. | A review for gastro-retentive drug delivery system | |
| EP0198769A2 (en) | Floating sustained release therapeutic compositions | |
| US4832955A (en) | Controlled release potassium chloride composition | |
| WO2011113320A1 (zh) | 包含决奈达隆的药物组合物 | |
| PT1954251E (pt) | Composição de libertação prolongada da substância ativa, seu método de preparação e sua utilização | |
| US20070020332A1 (en) | Tannate compositions, methods of making and methods of use | |
| JPS5940134B2 (ja) | 抗血栓性医薬組成物 | |
| US8257746B2 (en) | Tannate compositions, methods of making and methods of use | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| DE10392718T5 (de) | Pharmazeutische Formulierung in einem Medikamentenfreisetzungssystem und Verfahren zur Herstellung derselben |