JPS6140664B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6140664B2 JPS6140664B2 JP59101716A JP10171684A JPS6140664B2 JP S6140664 B2 JPS6140664 B2 JP S6140664B2 JP 59101716 A JP59101716 A JP 59101716A JP 10171684 A JP10171684 A JP 10171684A JP S6140664 B2 JPS6140664 B2 JP S6140664B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzylpiperidino
- compound
- erythro
- ethanol
- threo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式（）
で示されるピペリジノアルカノール類に関する。
本発明の化合物（）、すなわち１―（４―ベ
ンジルオキシフエニル）―２―（４―ベンジルピ
ペリジノ）プロパン―１―オールは、循環器用医
薬品として有用な式（） の１―（４―ヒドロキシフエニル）―２―（４―
ベンジルピペリジノ）プロパン―１―オールに容
易に誘導される。殊に化合物（）のエリスロ体
は一般名イフエンプロジルとして脳梗塞ないし脳
出血後遺症等の改善薬として賞用されている。従
つて本発明の目的は、かゝる医薬化合物を得るた
めの有用な中間体を提供することにある。
ンジルオキシフエニル）―２―（４―ベンジルピ
ペリジノ）プロパン―１―オールは、循環器用医
薬品として有用な式（） の１―（４―ヒドロキシフエニル）―２―（４―
ベンジルピペリジノ）プロパン―１―オールに容
易に誘導される。殊に化合物（）のエリスロ体
は一般名イフエンプロジルとして脳梗塞ないし脳
出血後遺症等の改善薬として賞用されている。従
つて本発明の目的は、かゝる医薬化合物を得るた
めの有用な中間体を提供することにある。
従来、上記化合物（）の製造法としては、例
えば触媒の存在下に１―（４―置換フエニル）―
２―（４―ベンジルピペリジノ）プロパン―１―
オン（特公昭47―15348号公報）あるいは１―
〔１―（４―ベンジルオキシフエニルカルボニ
ル）エチル〕―４―ベンジルピリジニウム・ブロ
ミド（特開昭50―4081号公報）を接触還元する方
法が知られているが、いずれの方法においてもオ
ートクレーブ中加温・加圧あるいは加圧を要する
ため工業的製造法として適するとは言えない。
えば触媒の存在下に１―（４―置換フエニル）―
２―（４―ベンジルピペリジノ）プロパン―１―
オン（特公昭47―15348号公報）あるいは１―
〔１―（４―ベンジルオキシフエニルカルボニ
ル）エチル〕―４―ベンジルピリジニウム・ブロ
ミド（特開昭50―4081号公報）を接触還元する方
法が知られているが、いずれの方法においてもオ
ートクレーブ中加温・加圧あるいは加圧を要する
ため工業的製造法として適するとは言えない。
上記技術状況に鑑み、化合物（）のより効果
的な製造法について検討した結果、つぎの化学式
で示すような経路により本発明化合物（）を経
て目的物（）が得られることを見い出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明化合物はケトン
体（） を金属化水素化物で還元することによつて得られ
る。本還元反応において用いる金属化水素化物と
しては、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアル
ミニウムハイドライド、ソデイウムアルミニウム
ジエチルデイハイドライド、ソデイウムジハイド
ロビス２―メトキシエトキシアルミネート、トリ
メトキシリチウムアルミニウムハイドライド、ア
ルミニウムハイドライドなどを例えばあげること
ができるが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム
である。本反応で使用される溶媒としては、使用
する金属化水素化物の種類に応じて、通常使用さ
れているものを用いればよい。例えば水素化ホウ
素ナトリウムを用いた場合は、水あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラ
ン、１，２―ジメトキシエタン、ジグリーム、ジ
メチルホルムアミドなどをあげることができる
が、好ましくは低級アルコール類である。また上
記溶媒の混合物もよい。反応温度、反応時間は用
いる還元剤の種類により異なるが、反応温度は−
20〜100℃、好ましくは０〜70℃程度である。反
応時間は0.5〜20時間で十分である。当該反応の
後処理は、自体公知の手段（例えば抽出、液性変
換、転溶、濃縮、カラムクロマトグラフイー、結
晶化、再結晶など）または適当な塩を形成させた
後再結晶等の手段で精製することも出来る。
的な製造法について検討した結果、つぎの化学式
で示すような経路により本発明化合物（）を経
て目的物（）が得られることを見い出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明化合物はケトン
体（） を金属化水素化物で還元することによつて得られ
る。本還元反応において用いる金属化水素化物と
しては、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアル
ミニウムハイドライド、ソデイウムアルミニウム
ジエチルデイハイドライド、ソデイウムジハイド
ロビス２―メトキシエトキシアルミネート、トリ
メトキシリチウムアルミニウムハイドライド、ア
ルミニウムハイドライドなどを例えばあげること
ができるが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム
である。本反応で使用される溶媒としては、使用
する金属化水素化物の種類に応じて、通常使用さ
れているものを用いればよい。例えば水素化ホウ
素ナトリウムを用いた場合は、水あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラ
ン、１，２―ジメトキシエタン、ジグリーム、ジ
メチルホルムアミドなどをあげることができる
が、好ましくは低級アルコール類である。また上
記溶媒の混合物もよい。反応温度、反応時間は用
いる還元剤の種類により異なるが、反応温度は−
20〜100℃、好ましくは０〜70℃程度である。反
応時間は0.5〜20時間で十分である。当該反応の
後処理は、自体公知の手段（例えば抽出、液性変
換、転溶、濃縮、カラムクロマトグラフイー、結
晶化、再結晶など）または適当な塩を形成させた
後再結晶等の手段で精製することも出来る。
なお、上記の還元では生成物としてスレオ
（threo）体とエリスロ（erythro）体の両方の物
質の生成が考えられたが、本発明ではおどろくべ
きことに、薬理活性の強いエリスロ体がスレオ体
よりもより優先的に得られる興味ある結果が得ら
れた。これら生成したスレオ体とエリスロ体の分
離はカラムクロマトグラフイーにより簡単に分離
できるが、工業的には塩酸塩等の塩を形成させて
溶媒に対する溶解度の差を利用することにより簡
単に分離することができる。
（threo）体とエリスロ（erythro）体の両方の物
質の生成が考えられたが、本発明ではおどろくべ
きことに、薬理活性の強いエリスロ体がスレオ体
よりもより優先的に得られる興味ある結果が得ら
れた。これら生成したスレオ体とエリスロ体の分
離はカラムクロマトグラフイーにより簡単に分離
できるが、工業的には塩酸塩等の塩を形成させて
溶媒に対する溶解度の差を利用することにより簡
単に分離することができる。
さらに、本発明化合物（）より化合物（）
へ誘導するための脱ベンジル化は接触還元等によ
つて容易に実施される。（参考例参照） 以上の様に、本発明化合物（）を中間体とす
る（）の製造法においては、従来の方法にくら
べて安価で簡単な操作により収率良く目的物質が
得られ、本発明は従来法の欠点を改良した製造法
を提供する。
へ誘導するための脱ベンジル化は接触還元等によ
つて容易に実施される。（参考例参照） 以上の様に、本発明化合物（）を中間体とす
る（）の製造法においては、従来の方法にくら
べて安価で簡単な操作により収率良く目的物質が
得られ、本発明は従来法の欠点を改良した製造法
を提供する。
つぎに、実施例によつて本発明化合物の製造法
を示す。なお、参考例は化合物（）より（）
への変換例を示したものである。
を示す。なお、参考例は化合物（）より（）
への変換例を示したものである。
実施例 １
１―（４―ベンジルオキシフエニル）―２―
（４―ベンジルピペリジノ）プロパン―１―オン
の塩酸塩5.0ｇのメタノール100mlおよび水10ml溶
液に、撹拌下氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウ
ム2.0ｇを少量ずつ加える。添加後室温で１時間
撹拌する。メタノールを留去し、残留物を10％塩
酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でアルカリ性としベンゼン200mlで抽出。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲル60ｇでカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム留分より
スレオ体およびエリスロ体を分離。
（４―ベンジルピペリジノ）プロパン―１―オン
の塩酸塩5.0ｇのメタノール100mlおよび水10ml溶
液に、撹拌下氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウ
ム2.0ｇを少量ずつ加える。添加後室温で１時間
撹拌する。メタノールを留去し、残留物を10％塩
酸で酸性とし、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でアルカリ性としベンゼン200mlで抽出。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲル60ｇでカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム留分より
スレオ体およびエリスロ体を分離。
分離したスレオ体をエタノールより再結晶する
ことにより融点153〜154゜の無色プリズム晶とし
て、スレオ―２―（４―ベンジルピペリジノ）―
１―（４―ベンジルオキシフエニル）プロパン―
１―オール1.1ｇ（収率27.4％）を得。
ことにより融点153〜154゜の無色プリズム晶とし
て、スレオ―２―（４―ベンジルピペリジノ）―
１―（４―ベンジルオキシフエニル）プロパン―
１―オール1.1ｇ（収率27.4％）を得。
IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3280（OH）
NMR（CDCl3）δ：
0.70（3H，二重線，Ｊ＝７Hz，CH―ＣH3 ）
1.0〜3.2（12H，多重線）
4.16（1H，二重線，Ｊ＝10Hz，ＣＨ―OH）
4.5〜5.3（1H，幅広い一重線，ＯＨ）
5.00（2H，一重線，C6H5CH2 Ｏ）
6.6〜7.6（14H，多重線，芳香環プロトン）
元素分析 C28H33NO2
計算値：Ｃ，80.92；Ｈ，8.00；Ｎ，3.37
実験値：Ｃ，80.77；Ｈ，7.96；Ｎ，3.41
さらにエリスロ体をエタノールより再結晶するこ
とにより融点126〜127゜の無色鱗片状晶として、
エリスロ―２―（４―ベンジルピペリジノ）―１
―（４―ベンジルオキシフエニル）プロパン―１
―オール2.1ｇ（収率52.2％）を得。
とにより融点126〜127゜の無色鱗片状晶として、
エリスロ―２―（４―ベンジルピペリジノ）―１
―（４―ベンジルオキシフエニル）プロパン―１
―オール2.1ｇ（収率52.2％）を得。
IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3150（OH）
NMR（CDCl3）δ：
0.81（3H，二重線，Ｊ＝７Hz，CH―ＣH3 ）
1.1〜3.2（12H，多重線）
3.67（1H，幅広い一重線，ＯＨ）
4.74（1H，二重線，Ｊ＝５Hz，ＣＨ―OH）
4.99（2H，一重線，C6H5CH2 Ｏ）
6.7〜7.6（14H，多重線，芳香環プロトン）
元素分析 C28H38NO2
計算値：Ｃ，80.92；Ｈ，8.00；Ｎ，3.37
実験値：Ｃ，80.96；Ｈ，8.10；Ｎ，3.27
実施例 ２
１―（４―ベンジルオキシフエニル）―２―
（４―ベンジルピペリジノ）プロパン―１―オン
の塩酸塩5.0ｇをメタノール100mlおよび水１mlの
混液に溶解し、撹拌下氷冷しながら反応液の温度
を25℃以下に保ちつつ水素化ホウ素ナトリウム
2.0ｇを少量ずつ加えた。添加後室温で２時間撹
拌し、生成した結晶を取、エタノールより再結
晶し、融点126〜127゜の無色鱗片状晶としてエリ
スロ―１―（４―ベンジルオキシフエニル）―２
―（４―ベンジルピペリジノ）プロパン―１―オ
ール4.2ｇ（91.0％）を得た。反応母液を濃縮
後、水を加えベンゼンで抽出、抽出液を水洗し、
芒硝で乾燥したのちベンゼンを留去。残留物をエ
タノールより再結晶し、上記と同様のエリスロ体
220mg（4.8％）を得た。
（４―ベンジルピペリジノ）プロパン―１―オン
の塩酸塩5.0ｇをメタノール100mlおよび水１mlの
混液に溶解し、撹拌下氷冷しながら反応液の温度
を25℃以下に保ちつつ水素化ホウ素ナトリウム
2.0ｇを少量ずつ加えた。添加後室温で２時間撹
拌し、生成した結晶を取、エタノールより再結
晶し、融点126〜127゜の無色鱗片状晶としてエリ
スロ―１―（４―ベンジルオキシフエニル）―２
―（４―ベンジルピペリジノ）プロパン―１―オ
ール4.2ｇ（91.0％）を得た。反応母液を濃縮
後、水を加えベンゼンで抽出、抽出液を水洗し、
芒硝で乾燥したのちベンゼンを留去。残留物をエ
タノールより再結晶し、上記と同様のエリスロ体
220mg（4.8％）を得た。
さらに、上記再結晶母液から溶媒を留去し、残
留物をシリカゲル20ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、初めのクロロホルム溶出物をエ
タノールより再結晶し、融点153〜154℃の無色プ
リズム晶としてスレオ―１―（４―ベンジルオキ
シフエニル）―２―（４―ベンジルピペリジノ）
プロパン―１―オール10mg（0.2％）を得た。
留物をシリカゲル20ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、初めのクロロホルム溶出物をエ
タノールより再結晶し、融点153〜154℃の無色プ
リズム晶としてスレオ―１―（４―ベンジルオキ
シフエニル）―２―（４―ベンジルピペリジノ）
プロパン―１―オール10mg（0.2％）を得た。
次いで、クロロホルム―メタノール（９：１）
溶出物をエタノールより再結晶し、上記と同様の
エリスロ体40mg（0.8％）を得た：エリスロ体の
総収量4.46ｇ（96.6％）。
溶出物をエタノールより再結晶し、上記と同様の
エリスロ体40mg（0.8％）を得た：エリスロ体の
総収量4.46ｇ（96.6％）。
ここで得られたエリスロ体およびスレオ体は、
実施例１で得た標品と各種機器データが一致する
ことによりその構造を確認した。
実施例１で得た標品と各種機器データが一致する
ことによりその構造を確認した。
参考例 １
スレオ―２―（４―ベンジルピペリジノ）―１
―（４―ベンジルオキシフエニル）プロパン―１
―オール800mgのエタノール5.0ml溶液を30％塩化
パラジウム―炭素300mgの触媒下水素気流中計算
量の水素を吸うまで接触還元に付す。触媒を別
し溶媒を留去。残留物をエタノールおよびエーテ
ルより結晶化、さらに再結晶して融点214〜215゜
（分解点）の塩酸スレオ―２―（４―ベンジルピ
ペリジノ）―１―（４―ヒドロキシフエニル）プ
ロパン―１―オール570mg（収率81.8％）を得。
生成物を水に溶かし、アンモニアアルカリ性にし
てクロロホルム抽出。抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を留去し残留物をエタノー
ルより再結晶することにより融点197〜199゜（分
解点）の無色プリズム晶としてスレオ―２―（４
―ベンジルピペリジノ）―１―（４―ヒドロキシ
フエニル）プロパン―１―オールを得。
―（４―ベンジルオキシフエニル）プロパン―１
―オール800mgのエタノール5.0ml溶液を30％塩化
パラジウム―炭素300mgの触媒下水素気流中計算
量の水素を吸うまで接触還元に付す。触媒を別
し溶媒を留去。残留物をエタノールおよびエーテ
ルより結晶化、さらに再結晶して融点214〜215゜
（分解点）の塩酸スレオ―２―（４―ベンジルピ
ペリジノ）―１―（４―ヒドロキシフエニル）プ
ロパン―１―オール570mg（収率81.8％）を得。
生成物を水に溶かし、アンモニアアルカリ性にし
てクロロホルム抽出。抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を留去し残留物をエタノー
ルより再結晶することにより融点197〜199゜（分
解点）の無色プリズム晶としてスレオ―２―（４
―ベンジルピペリジノ）―１―（４―ヒドロキシ
フエニル）プロパン―１―オールを得。
NMR（CDCl3）δ：
0.72（3H，二重線，Ｊ＝７Hz，CH―ＣH3 ）
0.9〜3.1（12H，多重線）
4.19（1H，二重線，Ｊ＝10Hz，ＣＨ―OH）
5.47（2H，幅広い一重線，２×ＯＨ）
6.87，7.17（4H，一対の二重線，
CH―C6 H4 ―OH）
7.24（5H，一重線，C6 H5 ）
元素分析 C21H27NO2
計算値：Ｃ，77.50；Ｈ，8.36；Ｎ，4.30
実験値：Ｃ，77.33；Ｈ，8.30；Ｎ，4.39
参考例 ２
エリスロ―２―（４―ベンジルピペリジノ）―
１―（４―ベンジルオキシフエニル）プロパン―
１―オール1.5ｇのエタノール100ml溶液を30％塩
化パラジウム―炭素500mgの触媒下水素気流中計
算量の水素を吸うまで接触還元に付す。触媒を
別し溶媒を留去した後、エタノール、エーテルよ
り再結晶することにより融点236〜237゜（分解
点）の無色結晶として塩酸エリスロ―２―（４―
ベンジルピペリジノ）―１―（４―ヒドロキシフ
エニル）プロパン―１―オール1.19ｇ（収率91.1
％）を得。本品の遊離塩基をイソプロパノールよ
り再結晶することにより、融点113〜114゜の無色
針状晶としてエリスロ―２―（４―ベンジルピペ
リジノ）―１―（４―ヒドロキシフエニル）プロ
パン―１―オールを得。
１―（４―ベンジルオキシフエニル）プロパン―
１―オール1.5ｇのエタノール100ml溶液を30％塩
化パラジウム―炭素500mgの触媒下水素気流中計
算量の水素を吸うまで接触還元に付す。触媒を
別し溶媒を留去した後、エタノール、エーテルよ
り再結晶することにより融点236〜237゜（分解
点）の無色結晶として塩酸エリスロ―２―（４―
ベンジルピペリジノ）―１―（４―ヒドロキシフ
エニル）プロパン―１―オール1.19ｇ（収率91.1
％）を得。本品の遊離塩基をイソプロパノールよ
り再結晶することにより、融点113〜114゜の無色
針状晶としてエリスロ―２―（４―ベンジルピペ
リジノ）―１―（４―ヒドロキシフエニル）プロ
パン―１―オールを得。
本品は公知の方法により得られる標品と各種機
器データの一致することによりその構造を確認し
た。
器データの一致することによりその構造を確認し
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） で示されるピペリジノアルカノール類
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10171684A JPS601165A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | ピペリジノアルカノ−ル類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10171684A JPS601165A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | ピペリジノアルカノ−ル類 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10068578A Division JPS5951940B2 (ja) | 1978-08-18 | 1978-08-18 | ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS601165A JPS601165A (ja) | 1985-01-07 |
| JPS6140664B2 true JPS6140664B2 (ja) | 1986-09-10 |
Family
ID=14308024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10171684A Granted JPS601165A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | ピペリジノアルカノ−ル類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS601165A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2163358A1 (en) * | 1971-12-15 | 1973-07-27 | Synthelabo | Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature |
-
1984
- 1984-05-22 JP JP10171684A patent/JPS601165A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS601165A (ja) | 1985-01-07 |
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