JPS6156193A - 有機スズアルコキシド化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はオリゴデオキシヌクレオチドを製造スるたメツ
中１１ｊ１体として有用なデオキシヌクレオシー　　　
ドまたはデオキシヌクレオチドのトリオルガノスタンニ
ル肋導体の製造法に関するものである。

従来の技術 本発明者らはさきに、一般式（ＩＶ）で示されるトリオ
ルガノスズアミド化合物が一般式〔１１〕で示されるＮ
、３′−保護デオキシヌクレオシドまたはＮ。

３′−保護デオキシヌクレオチドと下記の反応式（１）
に従って反応してＮ、３′−保護デオキシヌクレオシー
マたはＮ、３′−保護デオキシヌクレオチドのトリオル
ガノスタンニル化合物［：Ｖ］ｔ＊：ｉｔそのアミン塩
を与えることを卯、出した（特願昭！？−／ｌり７７３
号明細書参照） 〔旧　　　　　　　　〔■〕 （式中　１５はアルキル基またはアリール基を　Ｒ６お
工びＲは少なくとも一方はアルキル基またはアリール基
を、残余は水素原子、アルキル基またはアリール基金あ
られし、ＲおよびＲは保護基を、Ｂは保護基を有するこ
ともある塩基残基金あられし。

ｎはＯまたは正の整数をあられす。） 発明が解決しようとする問題点 化合物［ＩＶ］は水や炭酸ガスに不安定であるので。

方法（１）にエリ化合物〔■〕を製造する際には１反応
操作中に化合物〔■〕が分解しないように注意全仏う必
要があったり、また化合物（ＩＶ）の長期保存が不可能
である等の試薬としての汎用性に欠ける面があった。

問題点を解決するための手段１作用および効果本発明は
トリオルガノスズアミド化合物〔■〕の代りに、一般式
〔Ｉ〕で示されるトリオルガノ（アルコキシ）スタンナ
ンを用いることによって上記の問題点を解決しｌ（もの
である。すなわち化合物（Ｔ：］’に用いると反応式（
２）にしたがって化合物〔■〕が定量的に得られるだけ
でなく、化合物（１）は化合物〔■〕にくらべて水や炭
酸ガスに安定であり。

窒素豚囲気下で一、２０℃において長期（約／年間）保
存が可能であるので、化合物ＣｌＩＤを製造するために
繰返し使用することができるという利点も有することを
見出して本発明を完成したものである。

〔旧　　　　　　　　　　ＣＩＩＩ　）（式中　Ｒ１は
アルキル基またにアリール基を　Ｒ２は第二′？Ｆ友は
第三アルキル基または／−１に換シクロアルキル基をあ
ちわｌ、、　ＩＣ，１１、ｒｌおよびｎｌｊ前記と同じ
意味をあられ丁。） したがって本発明は、一般式〔Ｉ〕であられされるトリ
オルガノ（アルコキシ）スタンナンヲ用いること全特徴
とする一般式〔Ｉ■〕で示されるＮ、３′−保間デオキ
シヌクレオシドマ′ｆｒ、はＮ、３′−保護デオキシヌ
クレオチドのｊ’−０−）リオルガノスタンニル誘導体
の改良製造法を提供するものである。反応式（２）にし
たがって化合物ＣＩｌ＋）が定量的に生成していること
りよ、化合物（Ｉｎ］　’にそのアミン塩に変えた後、
それの’ＨＮＭＲを測定することによって認められる。

たとえばトリエチル（ｔ−ブトキシ）スタンナンと等モ
ルの３′−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルチミジンとを
塩化メチレンまたハ／。

λ−ジクロルエタン等の有機溶媒中で反応させ。

その後その溶媒全除去し、残った生成物に等モルのジエ
チルアミンを添加した溶液の’　）ＩＮＭＩＩスペクト
ルは、原料である３’−０−１−ブチルジメチルシリル
チミジンのｊ′−水酸基の吸収（δ３．／　ｆｐｐｍ。

ｔ　　　三重線、　Ｊ　＝　ｊ、ＯＨｚ　）とトリエチ
ル（ｔ−ブトキシ）スタンナンの１−ブトキシ基の吸収
（δ／、／ｌｐｐｍ　、−重線）が消失し，３′−０−
１−ブチルジメチルシリル−ｊ′−〇−トリエチルスタ
ンニルチミジンのジエチルアミン塩（特願昭ｚｔ−ｉざ
？／７３号明細：！に照）が定Ｓ１的に生成しているこ
とを示した。

このように一般式ＣＩＩ＋）で示される有機スズアルコ
キシド化合物は、化付物〔１〕と化合物〔１１〕の配位
子（アルコキシ基）交換反応に工って容易に製造するこ
とができるが、当該製造法は従来の反応（１）による方
法にくらべて、一般に化合物ＣＩ）が化合物〔■〕より
もはるか罠安定であることから、その取扱いおよび反応
操作がエリ簡単であり、ま几上述のごとく反応収率も定
量的である等の長所を有している。

本発明方法の原料化合物である一般式〔Ｉ〕で示される
トリオルガノ（アルコキシ）スタンナンについて説明す
ると、−ｆ：の有機、ＪＩ！：Ｒ’はアルキル基あるい
はアリール基のいずれでもよいが、化合物ＣＩ）を単離
、精製する場合を考えると、それが容易なメチル基、エ
チル基あるいはｎ−ブチル基等の低級アルキル基が好適
である。またその有機基Ｒ２♂：１．では１−プロピル
基、Ｓ−ブチル基等の第ニア／ｌギル基、Ｉ−ブチル基
、ｔ−７ミル基、トリーｔ−ブチルメチル基、トリシク
ロヘキシルメチル基等の第三アルキル基および／−メチ
ルシクロヘギシル基、ｌ−シクロへキシルシクロヘキシ
ル基杵の／−置換シクロアルキル基を挙げることができ
るが、化合物〔１１〕との反応性を考慮すると。

それが大きい第三アルキル基捷たは／−置換シクロアル
キル基が適している。化合物〔■〕は２丁でに知られて
いるように、トリオルガノスズクロリド化合物（Ｖｌ）
と対応する金属アルコキシド〔■〕との反応により製造
することができる（たとえば（１゜ｐ、　Ｍａｃｋ　、
米国特許第２．７グ！、ｌ’　２０号明細書参照）。

Ｒ２５ｎ０１　＋ＭＯＲ２→几２ＳｎＯＲ２＋ＭＯ４（
Ｊ）（Ｖｌ）　　（Ｖ！Ｉ〕［１）］ （式中、ＲおよびＲ２は前記と同じ意味をあられし。

Ｍはアルカリ合端をあられ丁。） つぎに本発明方法のもう一方の原料化合物である一般式
〔ＩＩ〕であられされるＮ、３′−保護デオキシヌクレ
オシドおよびＮ、３′−保護デオキシヌクレオチドにつ
いて説明すると、その塩基残基、３′−位水酸基および
リン酸エステルの保睦基は、オリゴデオキシヌクレオチ
ドの化学合成法ＶＣ用いられているいずれのものも適し
ているが、主なものを挙げると、塩基残基についてはベ
ンゾイル基。

アニフィル基およびインブチリル基等がある。−まだ３
′−位水酸基の保護基としては、アセチル基。

ベンゾイル基あるいはｔ−ブチルジメチルシリル基等を
、さらにリン酸エステルの保穫基としては。

フェニル基、ｏ−クロルフェニル基あるいはｐ−クロル
フェニル基等を挙げることができる。これらの保護基金
有する化合物Ｃ１１）の製造は既知の方法（たとえば０
゜Ｂ、　Ｒｃｅｓｅ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、　
３４１　。

Ｊ／４ｔｊ（／Ｐ７ｆ）とその引用文献全参照されたい
）により行なうことができる。

本発明に従う反応（λ）ｉｊＶ機溶媒溶媒中り円滑に進
行し、かかる溶媒としては塩化メチレン、／。

−一ジクロルエタン、エーテル、テトラヒドロフラン、
ｐ−ジオキサン、ベンゼン等を挙げることができるが、
この反応は脱水系で行なう必要があるので脱水精製の容
易な溶媒、たとえば塩化メチレン、／、コージクロルエ
タンあるいはベンゼン等が特に適１１°Ｃいる。また反
応は０〜３１℃で行なわせることができるが、冷却およ
び加熱等の操作を必要としない室温で行なうのが都合が
よい。

化合物［１１１と化合物〔■〕のモル比はｌ：ｌ〜ＩＯ
の範囲であり得るが、経済面全考慮すると化合物［１１
を過剰に用いない方が得策であり１通常は／：／で行な
えばよい。化合物［：Ｉ］？つぎの反応。

タトエばオリゴデオキシヌクレオチドの製造反応。

に用いる場合には、化合物〔Ｉ〕と化合物（１１１１上
記溶媒中で室温下ｔ〜ＩＯ分間反応させた後、その溶媒
全除去り、オリゴデオキシヌクレオチド製造用の反応溶
媒に置換してから用いればよい。

なお１本明細書において述べる各塩基残基の構造式はつ
ぎのとおりである。

チミン残基　　　　　Ｎ４−ベンゾイルシトシン残基Ｎ
２−イソブチ１橘グアニン残基　　Ｎ６−ベンゾイルア
デニン残基実施例 以下実施例によって１本発明を具体的に説明するが１本
発明は実施例に限定されるものではない。

実施例／ ３’−０−ｔ−ブチルジメチルシリルチミジン（０，／
　７１’　ｆ　、θ、ｔミリモル）を／１．２−ジクロ
ルエタン（／　ｙｎｔ　）に溶解し、これにトリエチル
（！−ブトキシ）スタンナン（０，１４ｔ　ｏ　ｙ　、
　ｏ、ｊミ’）モル）を加えた。この溶液を室温で５分
間攪拌した後、／、、２−ジクロルエタンを減圧留去し
。

残渣に重塩化メチレン（０，ｊ、ｌ）とジエチルアミン
（０，０３７ｆ　、０，０ｊｔｐｒｔ、ｊミリモル）を
加え。

その溶液の’ＨＮＭｆｌを測定した。’ＨＮＭＲ（ＯＤ
２（Ｍ２゜ＴＭＳ）　　δ　：　　０．／　　０　　（
ｓ　　、ＪＨ，５ｉ（Ｏ見、）２）、０．タコ（ａ　　
　、　　　Ｐ　　ｔｆ　　　、　　　８１（１（ＯＨ３
）い、　　　八〇　　タ　　（ｔ、ｊＩｌ、Ｊ＝　７．
０１Ｔｚ　、　Ｎ（０＋ｌ２（ＩＱ３）２）　、　　’
、コｒ　（ｓ　、　／　ｊ　）ｉ　。

５ｎ（０２１１５）５）、　／　、１　ｊ　（３ｅ　３
　Ｈｅ　ｊ　）　、　Ｊ、／　０−２、ＪＯ（ｍ、、２
Ｈ，，２’）、２．１ノ（ｑ＊　”　Ｈ＊Ｊ＝７．０ｔ
−１ｘ、　　Ｎ（ＯＨ２ｆｌＨ３）２）　、　　ｊ、≦
θ−Ｊ、Ｐ　ｊ　（ｍ　。

３　Ｈ、ｊ′およびｊ′）、グ、λｆ（ｓ、コ１１，３
お工びｆ（ＮＢｔ２）、　　’１，３　ｊ　−４’、Ａ
　（１）　（ｍ　、　／　Ｈｌｊ’　）　。

Ａｏ、２１１　　（ｔ　　、　　／　Ｈ、Ｊ＝７．ＯＨ
２，／’）、　　７．６３（ｓ　　、　　／ＨＩ　　Ａ
　　）　　ｐｐ”、。

実施例λ〜♂ 第７表に記載したトリオルガノ（アルコキシ）スタンナ
ンとＮ、３′−保護デオキシヌクレオシドまたはＮ、３
′−保護デオキシヌクレオチドとアミンとを用い、実施
ト１１／と同様の操作全行ない、第１表に記載しｙ、−
Ｎ　、　３／−保護デオキシヌクレオシドまたはＮ、３
′−保８１デオキシヌクレオチドのｊ′−Ｏ−）リオＡ
・ガノスタンニル誘導体のアミン塩を得た。

第７表における略号の意味は、つぎのとおりである。

Ｍｅ；メチル基　Ｅ　ｔ：エテル基　１−ｐｒ；イソゾ
ロビル基、　ｎ−Ｂｕ　；　ｎ−ブチル基、ｔ−ｆｌｕ
；ｔ−ブチル基、　　ｔ−Ａｍ　；　宜−アミル基、　
　／　−Ｍｅｈｅｘ　；　／−メチルシクロヘキシル基
、　　Ａｃ；アセチル基。

Ｂｚ；ベンゾイル基、　ＴＢＤＭＳ：　ｔ−ブチルジメ
チルシリル基、Ｔ：チミン残基　□ｂｚ；Ｎ４−ベンゾ
イルシトシン残基　１ｂｚ；Ｈ６−ペンゾイルアデニン
残基、Ｇ　　、Ｎ−インブチリルグアニン残基。

−０９７＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕で示されるトリオルガノ（アルコキシ）
   スタンナンと一般式〔II〕で示されるＮ，３′−保護デ
   オキシヌクレオシドまたはＮ，３′−保護デオキシヌク
   レオチドとを反応させることを特徴とする一般式〔III
   〕で示される有機スズアルコキシド化合物の製造法。 Ｒ＾１＿３ＳｎＯＲ＾２〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１はアルキル基またはアリール基を、Ｒ＾
   ２は第二または第三アルキル基または１−置換シクロア
   ルキル基をあらわす。） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は保護基を、Ｂは保護基を
   有することもある塩基残基をあらわし、ｎは０または正
   の整数をあらわす。） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｂおよびｎは前記と
   同じ意味をあらわす。）