JPS6176448A - ジアミド化合物の高融点型の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、抗ヒアルロニダーゼ活性、抗アレルギー活
性および抗潰瘍活性を有する新規ジアミド化合物の安定
な形態の製造法に関するものである。

〔従来の技術〕

ヒアルロニダーゼは、生体内のさまざまな場所に通常不
活性な形で存在しているが、炎症部位においては、起炎
酵素として作用していることが報告されている。例えば
、１型（即時型）アレルギー反応においては、その惹起
に重要な役割を果しており、これらの病態においてヒア
ルロニダーゼ的 活性の阻害作用を示す薬物を用いることは合口へである
と考えられる。

一方、従来から使用されている抗アレルギー剤−？ｌる
マレイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリ
ウム、トラニラスト等は、副作用の発現、経口吸収の悪
さ、効力等の点で問題がらり、また抗潰瘍剤の面におい
てもより原因療法に近い作用機序を有する薬剤が望まれ
ていたところである。本発明者らは、ヒアルロニダーゼ
活性の抑制剤がアレルギー疾患などの病態をより根本原
因より治療するとの考え方に基づき、優れたヒアルロニ
ダーゼ活性抑制作用を有する抗アレルギー剤、抗潰瘍剤
を開発した（特願昭５９−２２３６０号）Ｊ　　　　　
　　′ ところが、上記新規薬剤化合物のうちあるもの（１、充
分精製した後に得られた結晶であっても、融点が大幅に
変動することがわかった。この変動は、純度の変動を伴
なわないこ七から、化合物の分解に基づくものでないこ
とが明らかになったが、上記化合物を錠剤、散剤、顆粒
剤等の固体製剤にした場合に、製剤の安定性、均−性等
を著しく害するので、このような変動の存在は極めて不
都合である。

〔発明の開示〕

そこで、この発明者等は、上記変動の原因および変動全
防止する方法について鋭意研究の結果、このような変動
を示す化合物には、低融点型（不安定型）と高融点型（
安定型）があることをつきとめ、しかも低融点型に摩擦
力が働らくような処理を加えることによシ高融点型に変
換で、きることを見出した。この発明は、このような知
見に基づいてなされたものである。

すなわち、この発明は、一般式 〔式中、Ｒは式 で示される化合物の低融点型に、摩擦力が働くような処
理を加えることを特徴とする、上記化合物の高融点型の
製造法である。

この発明で使用する化合物（Ｉ）の低融点型について説
明すると、次の通りである。

Ｉａ）という〕の低融点型は、任意の形態ｃ６る化合物
（Ｉａ）　’！ｉ＝メタノール・水系から再結晶したと
きに得られ、下記性質を有する、 融点：１９６−１　”９７°Ｏ（１水化物）ＩＲ（ＫＢ
ｒ、ｃｍ、）　　、３５．Ｑ　Ｏ，２３００−３３００
，１６８Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ａ６．δ）　：　１２．００．（、
ＩＨ、ｓ　、　−Ｃ（）ＮＨ−、）　、　ｌ　１，７　
（ｌ　Ｈ。

Ｓ、　−ＣＯＮＨ−）、、　８．７−７．１　（ｍ　。

芳香族水素） Ｉｂ）という〕の低融点型は、任意の形態［６る化合物
（Ｉｂ）ｋメタノ」ル・水系から再結晶したときに得ら
れ、下記性質を有する。

融点：２１４．５−２１５．５℃ ＩＩＬ（ＫＢｒ、Ｃｍ　）、３４５０．４３００−、　
　　’３３００．１６８Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６．δ）　：　１２．０　（２Ｈ
。

８、−Ｃ，０，ＮＨ−）　、、、８．７７７．０　（ｍ
、。

芳香族水素） ＩＣ）という〕の低融点型は、任意の形態ｃ６る化合物
（Ｉｃ）　ｋメタノール・水系から再結晶したときに得
られ、下記性質を有する。

融点：２ｊ２−２１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ＣＴＬ　）、３４５０．２３００−３３
００．１６８Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ａ６．　　δ）：１２．０（ＩＨ
。

Ｂ　、−ＣＯＮＨ−）、１１．８　（ｉｎ、８゜−ｃｏ
Ｎｍ−）　、　８．７−７．１　（ｍ　、芳香族炭素） Ｉｄ）という〕の低融点型は、任意の形態にある化合物
（Ｉｄ）ａ−メタノール・水系から再結晶したときに得
られ、下記性質を有する。　　□融点：２０６−２０９
°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｎＬ）　、　２３００−３５．００
．。

　６８Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６．δ）：１１．９（１■。

Ｓ、　−〇〇Ｎリー）　、１１．８　（，１、Ｈ、ｓ。

−〇〇ＮＨ−）　、　８．８−６．０−（ｍ、、芳香族
水素）　、３．８　（３Ｈ，ｓ　、　Ｎ　−ＣＨ３，）
上記化合物（Ｉ）は、例えば下記方法で製造する化合物
（Ｉ）ｋ低融点型から高融点型へ変換するための摩擦力
が働くような処理としては、乳鉢の中、陶板上等ですり
つぶすこと、ふるいの目を押し通すこと、沖過器のよう
な容器内で押圧すること、打錠すること、混合機のよう
な容器に入れて振？９すること、粉砕すること等が含ま
れる。

〔効果〕

この発明によって得られる化合物（Ｉ）の高融点型は、
安定であり、容易に低融点型に変らない。

それ故、散剤、顆粒剤、錠剤等の固体製剤にするときの
操作が容易であり、また安定な製剤が得られる。

〔実施例〕

以下、この発明を実施例ＶＣよｐさらに詳細に説明する
。なお、実施例中、示差熱分析曲線は、パーキシ・エル
マーＤＳＣ−２Ｃ！’、ＴＧＳ−２を用いて感度２０　
ｍ　ｃａＪ　／ｓ、昇温速度８０°Ｃ／分で測定した。

実施例１ ２．２’−（（１，３−ジオキソ−２−フェニルメチレ
ン−１，３−７”ロバシジイル）ジイミノ〕ビス安息香
酸〔化合物（Ｉａ）　）の高融点型の製造。

化合物（Ｉａ）の低融点型０．１．９’ｅ乳鉢に入れ、
乳棒ですりつぶした。この処理によシ、低融点型が下記
性質の高融点型に変換された。

融点：２４７−２４９°Ｃ ＩＲおよびＮＭＲ，低融点型と同じ。

上記低融点型および高融点型の示差熱分析曲線を第１図
および第２図に示す・ 実施例２ ２．２−（（１，３−ジオキソ−２−（２−チェニル）
メチレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安
息香酸〔化合物（Ｉｂ）　）の高融点型の製造。

化合物（Ｉｂ）の低融点型を実施例１と同様に処理して
、下記性質を有する高融点型を得た。

融点：２４３−２４５℃ ＩＲおよびＮＭＲ，低融点型と同じ。

上記低融点型および高融点型の示差熱分析曲線を第３図
および第４図に示す。

実施例３ ２．２−（（１，３−ジオキン−２−（３−チェニル）
メチレジ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安
息香酸〔化合物（ＩＣ）　）の高融点型の製造。

化合物（ＩＣ）の低融点型を実施例１と同様に処理して
、下記性質を有する高融点型を得た。

融点：２４５−２５１°Ｃ ■几およびＮＭＲ，低融点型と同じ。

上記低融点型および高融点型の示差熱分析曲線を第５図
および第６図に示す。

実施例４ ２．２−（（１，３−ジオキソ−２−（１−メチル−１
■−ビロール−２−イル）メチレジ−１，３−プロパン
ジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸〔化合物（Ｉｄ）　　
）の高融点型の製造。

化合物（Ｉｄ）の低融点型を実施例１と同様に処理して
、下記性質を有する高融点型を得た◇融点：２３６−２
４１℃ ＩＲおよびＮＭＲ：低融点型と同じ。

上記低融点型および高融点型の示差熱分析曲線を第７図
および第８図に示す。

参考例 ２．２”　（（１，３−ジオキソ−２−フェニルメチレ
ジ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸
〔化合物（Ｉａ）　）の製造。

２．２−　（（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジ
イル）ジイミノ〕ビス安息香酸１．Ｏｇとベンズアルデ
ヒド０．４６ｇ（１，５倍モル量）とを、乾燥ビリジン
８ｍ中で１６時間還流下に加熱する。ピリジン留去抜水
を加え、水冷下１０％アンモニア水でアルカリ性ニした
のち、水層をエーテルで洗浄する。水層をＩＮ・ＨＣＪ
−で酸性（ｐＨ＝　２　）にし、析出した結晶を戸取す
る。水洗後、得られた固体をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｅ）に溶解したのち、シリカゲルを充填したカラムに吸
着させ、展開溶媒〔酢酸エチル：ベンゼン＝１＝１（１
％酢酸を含む）〕を用いて目的物の分離精製を行なう。

最初に流出する不純物を除いた後、流出してくる目的物
含有液から溶媒全留去する。残渣に水を加えて結晶化し
たのち、戸数し、水洗後乾燥すると標記化合物０．６８
６ｇ（収率５１％）を得る。Ｃ■３Ｏｒ（−Ｈ２Ｏ系の
混合溶媒から再結晶すると、微黄ｌ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ｗ色の１水化物結晶（低融点型）
０．５０７９に得る。

【図面の簡単な説明】

第１および２図は化合物（Ｉａ）の低お工び高融点型、
第３および４図は化合物（Ｉｂ）の低および高融点型、
第５および６図は化合物（Ｉｃ）の低および高融点型、
第７および８図は化合物（Ｉｄ）の低および高融点型の
、それぞれ示差熱分析曲線である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を意味する〕 で示される化合物の低融点型に、摩擦力が働くような処
   理を加えることを特徴とする、上記化合物の高融点型の
   製造法。