JPS6163685A - ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（低級アルコキシイミノ）アセトアミド〕−３−置換ピリジニオメチル−△↑３−セフエム−４−カルボキシレ−トおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は、抗菌活性を有する医薬として有用なセファロ
スポリン系の化学物質またはその塩およびその製造方法
に関する。

（発明の解決手段） 本発明の化合物は９次式で示される　７−［α−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−α−（低級アルコキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−置換ヒリジニオメチルーΔ易
−セフェム−４−カルボキシレートまたはその塩類であ
る。

（上記式中＋　　ＲＩおよびＲ２は低級アルキル基を意
味する。以上同じ。） また２本発明の製造方法は、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。以下同じ。） で示される　７−アミノ−３−ハロゲノメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸に一般式（式中、Ｒ１は低級
アルキル基を意味する。以下同じ。） で示されるＮ、Ｏ−ビス（トリ低級アルキルシリル）ト
リフルオロアセトアミドおよび式 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を、また、Ｒ４は水素原
子またはアミノ基の保護基を意味する。） で示されるジ置換ピリジンを反応させ２反応生成物に一
般式 で示される置換オキシイミノチアゾリル酢酸またはその
反応性誘導体を反応させたのち、その反応生成物から必
要により保護基を除去することを特徴とする一般式 で示される　７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−（低級アルコキシイミノ）アセトアミトコ−３
−置換ピリジニオメチルーΔ１−セフェム−４−カルボ
キシレートまたはその塩類の製造方法である。

（発明の詳細な説明） 上式の化合物において、Ｒ１およびＲ２が意味する低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基
、イソプロピル基、ブチル基。

ペンチル基などの炭素数１乃至５個の直鎖状または分枝
状のアルキル基である。

また、ピリジニオ基に置換する２つの基（アミノ基およ
びＲ２基）は、ピリジン環のいずれの位置に置換されて
いてもよい。

本発明によって提供される化合物（Ｉ）は、セファロス
ポリン７核の７位の側鎖に　α−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−α−（低級アルコキシイミノ）アセチル基
を有し、且つ３位の側鎖にジ置換ピリジニオ基を有する
点に化学構造上の特徴を有する新しいセファロスポリン
誘導体である。

（化合物の効果及び利用） 本発明の化合物は９次表ＩＫ示されるようにすぐれた抗
菌活性を示す。殊にダラム陽性菌および陰性菌に属する
幾つかの重要な病原菌に対してすぐれた効力が認められ
るので２本発明の化合物は、医薬品、殊に抗菌剤、飼料
の添加剤。

保存剤などとして有用である。

表１　（最少発育阻止濃度、γ／ｍｔ）本発明の化合物
は、そのままあるいはその塩として需要に供される。塩
としては、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基と
の塩である。

酸との塩としては、たとえば一般式 で示されるピリジニウム塩（ここにＹｏで示されるプニ
オンとしては、たとえば、ハロゲンアニオン（Ｃ１ｅ、
　Ｉｏ等）、　スｋｒｈ　ン酸７　ニオ７（Ｈ８Ｏ，”
。

５０４ｅｅ等）等の無機アニオンおよびベンゼンスルホ
ン酸アニオン（Ｃ６１（５ＳＯ３）、酢酸アニオン（Ｃ
Ｈ３ＣＯＯ”　）　、　フ−ｖ　ル酸テ＝　、ｔ　７　
（ＨＯＯＣ−ＣＨ：ＣＨ２Ｃ００ｅ））等の有機酸アニ
オンを挙げることができる）が用いられる。また、塩基
との塩としては一般式 で示されるカルボキシル基における塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウ
ム塩；またはジシクロヘキシルアミン塩、シクロヘキシ
ルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
、エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの
有機塩基との塩を挙げることができる。）が用いられる
。

本発明の化合物またはその塩類は、抗菌剤として経口的
ある（・は非経口的に投与される。投与量は、症状２体
重などに応じて異なるが、成人で１日２５０〜３０００
■であり、これを３〜４回に分けて投与する。

投与に適した剤形は、注射剤２錠剤、カプセル、シロッ
プなどがある。これらの剤形の調製は、製剤学上用いら
れる賦形剤、保存剤、安定剤などを添加し２通常の方法
によって行い５る。

（製造方法の具体的説明） 本発明の化合物（Ｉ）は一般式 で示される　７−アミノ−４−ハロゲノメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸に一般式で示されるＮ、Ｏ−
ビス（トリ低級アルキルシリル）トリフルオロアセトア
ミドおよび式で示される置換ピリジンを反応させ９反応
生成物に一般式 で示される置換オキシイミノチアゾリル酢酸（ト）また
はその反応性誘導体を反応させたのち１反応生成物から
必要により保護基を除去することによって製造すること
ができる。

この製造法を行うには、まず　７−アミノ−３−ハロケ
ノメチルーΔコーセフエム−４−カルボン酸（ｎ）また
はその塩とＮ、Ｏ−ビス（トリ低級アルキルシリル）ト
リフルオロアセトアミド（ｍ）およびジ置換ピリジン（
ＩＶ）とを、この反応に不活性な有機溶媒中で反応させ
る。ここに使用されるジ置換ピリジン（ＩＶ）における
アミン基の保護基は、ペプチド化合物の合成に通常用い
られるものであれば制限がない。それらの具体的内容は
、後述する化合物（Ｖ）におけるアミノ基の保護基Ｒ４
と同じである。

Ｎ、Ｏ−ヒス（トリ低級アルキルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（ＩＩＩ）および置換ピリジン（ＩＶ）は
、同時に化合物（ＩＩ）と反応させることもできるが９
段階的に反応させることもできる。

この反応は室温で容易に進行する。段階的に反応させる
ときは、前者の反応を室温で行い。

後者の反応を冷却下で行う等、夫々の反応で異なる条件
を採用することができる。

この反応に不活性な有機溶媒としては、ジクロルメタン
、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が
用いられる。

こうして、シリル系の保護基を有する化合物（Ａ）が生
成する。

ＣＯＯ５ｉ（Ｒυ。

つぎに、化合物（Ａ）を含む反応溶液に、置換オキシイ
ミノチアゾリル酢酸（Ｖ）またはその反応性誘導体を反
応させ９式 で示される化合物を得、この生成物から保護基を脱離さ
せることによって、目的化合物（Ｉ）を得る。

ここに、化合物（Ｖ）におけるアミノ基の保護基Ｒ４と
しては、たとえばトリメチルシリル基などのトリ低級ア
ルキルンリル基、ホルミル基。

アセチル基、プロピオニル基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基、メトキシアセチル基、メトキシプロピオ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基。

ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基すとのアシル基
、ベンジル基、ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル基
）、　　）リチル基（トリフェニルメチル基）などのア
ラルキル基などが用いられる。

化合物（Ａ）と化合物（Ｖ）との反応は１通常溶媒中冷
却下乃至室温下で行なわれる。溶媒は反応に関与しない
ものであれば特に制限はない。

前段の反応で使用された溶媒を用いることができるほか
１通常使用されるものとしては、ジオキサン、エーテル
、エチルメチルケトン、クロロホルム、ジクロルエタン
、酢酸エチル、キ酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の有機溶媒が挙げられる。これら
の溶媒は適宜混合して用いることもできる。

化合物（Ｖ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほか
、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。カ
ルボン酸の反応性誘導体としては活性エステル、混合酸
無水物、酸ハロゲン化物、活性アミド、酸無水物、酸ア
ジド等が用いられる。化合物（Ｖ）を遊離のカルボン酸
の状態で使用するときは、Ｎ、！（−ジシクロへキシル
カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等
の縮合剤を使用するのが好ましい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが９反応を円滑に進
行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。

こうして得られた生成物からの保護基の脱離は、保護基
がトリ低級アルキルシリル基であるときは、水で処理す
ることにより容易に行うことができる。また、トリチル
基の如きアラルキル基や各種のアシル基を用いる場合に
は酸による加水分解によって容易に行うことができる。

この際用いられる酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、
塩酸等が好ましい。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩は。

たとえば上記製法において予じめ原料化合物の塩を用い
て製造することにより、あるいは上記製法により製造さ
れた遊離の化合物に当分針で慣用されている造塩反応を
適用することにより製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。

実施例　１゜ 、ＯＣＲ。

１）７−アミノ−３−ヨードメチル−Δ３−セフェムー
４−カルボン酸６８０１１１ｇをジクロロメタン２０ｍ
１に懸濁すせ、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリ
フルオロアセトアミド１．２４　ｍｌを加え室温で３０
分攪拌し、透明溶液を得る。この溶液に、３−アミノ−
４−メチルピリジン［ケミカルアブストラクト６３巻１
４８０５　ｅ　（１９６５）参照コ２１６■を加え、室
温で３時間攪拌し、トリメチルシリル　７−ドリメチル
シリルアミノー３−（３−アミノ−４−メチルピリジニ
オメチル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートヨ
ージドを含む溶液を得る。

ｉｉ）　　（Ｚ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−α−メトキシイミノ酢酸８８６１１１ｇを
ジクロロンタフ２０ｍ乙に懸濁させ、−５℃に冷却し。

五塩化リン４１６　ｍｇを加え、−５〜０℃で１５分攪
拌する（Ａ液と呼ぶ）。一方　１）で得たトリメチチル
シリル７−ドリメチルシリルアミノー３−（３−アミノ
−４−メチルピリジニオメチル）一Δ３−セフェムー４
−カルポキシレートヨーヂドを含む溶液を、−４０℃に
冷却したのち、ピリジン０．８　ｍｌを加え、これに上
記Ａ液を加え、３０分かけて−１５℃まで昇温させる。

この反応液に。

１規定塩酸５．４ｍ４．水６．７ｍｌ、テトラヒドロフ
ラン６．７　ｍｌを加えＯｏＣで１０分攪拌する。攪拌
後。

反応液を減圧で濃縮し、残渣に水６６　ｍｌを加え。

析出物を濾過する。

ｉｉＤ　　）　ＩＪフルオロ酢酸２０　ｍｌを５℃に冷
却し、攪拌しながら、１１）で得た析出物を加え、さら
に水１ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌する。この反
応液を減圧下に濃縮し、残渣にエタノール２　ｃａｌを
加え、さらにエーテル３０　ｍｌを加えて粉末化し。

濾過して粗製物１．０３　ｇを得る。これを水５０ｍ１
゜１規定塩酸５　ｍｌを加えて溶解し、少量の不溶物を
濾過して除き、Ｐ液をダイヤイオンＨＰ−２００カラム
クロマトグラフィーに付し、最初水ついで水−メタノー
ルの混合化を７５　：　２５まで序々に変えて溶出し、
目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥して（Ｚ
）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−アミノ−４
−メチルピリジニオメチル）−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレート２００■を得る。

ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　：２．２４　　
　　３　Ｈ，ｓ、　　　−９ＣＨｓ６．４２　　　　２
Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ。

６・６５１Ｈ・°・　　阜８ ７．１４　　　　２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基を意味す
   る。） で示される７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −α−（低級アルコキシイミノ）アセトアミド］−３−
   置換ピリジニオメチル−Δ＾３−セフェム−４−カルボ
   キシレートまたはその塩類。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。） で示される７−アミノ−３−ハロゲノメチル−Δ＾３−
   セフェム−４−カルボン酸に一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ （式中、Ｒ＾３は低級アルキル基を意味する。）で示さ
   れるＮ，Ｏ−ビス（トリ低級アルキルシリル）トリフル
   オロアセトアミドおよび式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を、また、Ｒ＾
   ４は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。）で
   示されるジ置換ピリジンを反応させ、反応生成物に一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、また、Ｒ＾４は水
   素原子またはアミノ基の保護基を意味する。） で示される置換オキシイミノチアゾリル酢酸またはその
   反応性誘導体を反応させたのち、その反応生成物から必
   要により保護基を除去することとを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味を有する。）
   で示される７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −α−（低級アルコキシイミノ）アセトアミド］−３−
   置換ピリジニオメチル−Δ＾３−セフェム−４−カルボ
   キシレートまたはその塩類の製造方法。