JPS6081186A - ７−｛α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３−置換ピリジニオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２次式（Ｉ）で示される７−（α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−フェムー４−カル
ボン酸またはその塩に関する。

（式中＋　Ｒ’は式−（ＣＨ２）ｍ　Ｃ０ＯＨ（左式中
ｍはＯまたは１〜３の整数を意味する。以下同じ）で示
されるノＪルボキシ基またはカルボキノ低級アルキル基
；式−（ＣＩ■２）ｍ　ＯＨで示される水酸基またはヒ
ドロキソ低級アルキル基；式（ＣＨ２）ｍ　Ｎ［Ｉｎ２
（左式中　Ｒ２ハ水素原子ｉ　タはアシル基を意味する
。））で示される未置換もしくは置換のアミン基または
、未置換もしくは置換のアミン低級アルギル基；スルホ
基；式−ＣＯＮＨＲ３（左式中Ｒ３はカルボキシ低級ア
ルキル基またはヒドロキシ倭鹸≠＊赤癲基を意味する。

）で示される置換カルバモイル基を意味する。）上記一
般式（１）の説明において、Ｒ２の意味する“アシル基
″としては、たとえばホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、オキサロ基（ＨＯＯＣ−Ｃｏ−）などのカル
ボン酸残基をまた。Ｒ３の意味するカルボキシ低級アル
キル基　≠＝１１千たミはトクニヒ：ト５−ロ：ｄ自；
シ辷（１ヨ９４ヨ中−→ヒダレ哄邦−→＋＜おける”低
級アルキル”とは炭素数１〜３個の炭素鎖を有するアル
キル基を意味する。

化合物（１）の塩としては、薬理学上許容される非毒性
の塩額であり、たとえばす）　ＩＪウム。

カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ土類全屈■の無機塩基との塩、アンモニウ
ム塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘ
キシルアミン、ジノクロヘキフルアミン、ジェタノール
アミン、アルギニン、リジン等の有機塩基や塩基性アミ
ノ酸との塩、塩酸、硫酸。

リン酸等との鉱酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸。

酒石酸、フマール酸、マレイン醒、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

、本発明化合物（Ｉ）は、イミノエーテル型のオキシム
や２−置換チアゾール基を有しており。

”これらの化谷物には幾何異性体や互変異性体が存在す
る。本発明はこれらシン（ｓｙｎ　）　、アンチ（ａｎ
ｔｉ　）形の幾何異性体や相互の互変異性体の全てを包
含するものである。

本発明により提供される化合物（Ｉ）は、広範囲の病原
菌に対してすぐれた抗菌活性を有し。

殊にダラム陽性菌に対する抗菌活性がすぐれて（・るの
で、これらを起因菌とする疾病の予防。

治療に有用である。

化合物（Ｉ）の’、ｉ′１．菌活性（最少有効阻止濃度
）をセフタジジム（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ　）と対比
して表示するとつぎの通りである。

一般式（１）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用
（・て任意慣用の方法で調製される。投与は錠剤、丸剤
、カプセル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注、筋注
等の注射剤、坐剤等の非経口投与のいずれの形態であっ
てもよい。投与量は症状や投与対象者の年令、性別等を
考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが２通常成
人１日当り２５０〜３０００　＋ｒ＋ｇであり、これを
１日１〜４回に分けて投与する。

本発明の目的化合物は２種々の方法で製造できるが２代
表的製造法を以下に説明する。

第１製法 （上記式中　Ｒ１は前記の意味を示ず。また。

Ｒ４およびＲＳは水素原子またはアミン基の保護基を意
味する。以下同じ。） 一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（１■）で示
される置換オキシイミノチアゾリル酢酸誘導体又はその
反応性誘導体と、一般式（ＩＩ）で示される７−アミノ
−３−セフェム誘導体とを反応せしめ１次〜・で所望に
より保護基を脱離させることによって製造することがで
きる。

ここに、アミン基の保護基としては、当該ペプチド化学
の分野において通常用も・もれる保護基を意味し、具体
的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基
、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル
基、メトキシプロピオニル基、ベンジルオキ７カルボニ
ル基。

ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアシル基、
ベンジル基、ベノズヒドリル基（ジフェニルメチル基）
、トリチル基等のアラルキル基、トリメチルシリル基等
のシリル基等が挙げられる。

反応は追書溶媒中冷却士乃至室温下で行なわれる。溶媒
は反応に関与しなし・ものであれば特に制限はな（・が
９通πζ使用されるものとしては。

ジオキサン、テトラヒドロフラノ、エーテル、アセトン
。

エチルメチルケトノウクロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニト
リル。

酢酸エチル、ギ酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の有機溶媒が挙げられる。これらの
溶媒は適宜混合して用℃・ることもできる。

化合物（１１）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほ
か、カルボッ酸の反応性誘導体として反応に供される。

好適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エス
テル、活性アミド、酸無水物、酸アジド等である。化合
物（ｎ）を遊離のカルボン酸の状態で使用するときは、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’
−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使用するのが好
ましい。

また用〜・もれるカルボン酸の反応性誘導体の種類によ
っては、塩基の存在下に反応させるのが１反応を円滑に
進行さぜる上で好ましく・場合もある。かかる塩基とし
ては炭酸水素すトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸すト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、ジメチルアニリ／、ピリジン等の
有機塩基が挙げられる。

こうして得られた生成物からのアミン基の保護基の脱離
は、保護基として前述したトリチル基の如きアラルキル
基や各種のアシル基を用いる場合には酸による加水分解
によって容易に行なうことができる。この際用いられる
酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が好ましく
・。

一般式（１）で示される本発明化合物の塩は。

たとえば上記製法において予じめ原料化合物の塩を用（
・て製造することにより、あるいは」二記製法により製
造された遊離の化合物に当分野で慣用されて℃・る造塩
反応を適用することにより製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。

第２製法 （式中　Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ意味を示ず
。また、Ｒ６は低級アルキル基を　Ｒ？は水素原子また
はトリメチルシリル基などのカルボキシル基の保護基を
示す。） 本製造法は、Ｄ、７−（α−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキ
シイミノ〕アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（ＩＶ）とピリジン化合物
（Ｖ）とを直接反応させるか、または、ｉｔ）、化合物
（ＩＶ）を対応する３−ヨードメチルセファ０スポリノ
誘導体（■１）としたのちピリジン化合物（Ｖ）と反応
させて、目的化合物（１）を得る方法である。

この反応は、七７７０スポリン核３位の低級アシルオキ
シ基（殊に、アセチルオキシ基、グロピオニルオキシ基
、ブチリルオキシ基など）を１−ビリジーオ基（ｅ２−
５　）　ｖｃ変換するものである。

１）直接変換する場合は２通常化合物（ＩＶ）又はその
塩類と化合物（Ｖ）とを水その他の不活性溶媒中或はそ
れらの混合溶媒中で攪拌することにより行なわれる。不
活性溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジメチルホルムアミド、アセトアミド等のアミ
ド類。

アセトン、アセトニトリル等が用いられる。反応を促進
するために、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、臭化ナト
リウム、チオシアン酸カリウムなどの触媒を過剰量添加
する。反応は、室温乃至加温下で容易に進行する。

ｉｉ）、３−ヨードメチルセファ０スホリン誘導体を経
て変換する場合には、化合物（ＩＶ）　（通常。

シリル基で保獲されたものが使用される）塩化メチレン
、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン等の不活性
溶媒中でヨウ化１−　ＩＪメチルゾリル（ＴＭＳＩ）と
反応させて対応する　３−ヨードメチル誘導体（Ｖｌ）
とずろ。シリル化３−ヨードメチル誘導体を含む反応混
合物から溶媒を留去し、濃縮物ンアセトニトリルに溶解
し、少過剰量のテトラヒドロフランを加えて過剰のＴＭ
ＳＩを分解する。この溶液についでピリジン化合物（Ｖ
）を加えて目的化合物のシリル誘導体を得る。

上記ｉ）、ｉｉ）の反応生成物は、所望により保護基を
除去し、ある℃・は塩に導くことができる。

保護基の除去および塩形成は、前記の方法を採用できる
。

その他の製造法 （式中、Ｒ２′はアシル基を意味する）できる。脱アシ
ル化は、前述の第１製法のアミン基の保護基Ｒ’　、　
Ｒ’の除去と同様に行なうことができる。

つぎに本発明をさらに説明するため、実施例アミン−４
−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル
）メトキンイミノ〕アセトアミド）−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボッ酸はｌｉ　ＪＩＬ化
合物であるので。

その製潰例を参考例に記す。

参考例 ０ＣＩ（１叉 Ｎｌｌ。

ａ）　（Ｚ）−α−（２−１−ジチルアミノ−４−チア
ゾリル）−α−［（２−トリチルアミノ−１１−チアゾ
リル）メトキ／イミノ〕酢酸］、５６６ｇをジクロロメ
タン］　２　ｍｌＫ　！冒７蜀させ、３゛〜ｌ［′ｃに
？’ｉｉ却し、五塩化リノｌ■６ｍｇを加え、：３〜４
Ｃで１５分ＩＷ拌する（Ａ液）。一方、７−アミツー：
う−アセトギアメチル−３−セフェｌ、−４−カルボッ
酸ベンズヒドリルエステル８４４　ｍｇ　ｔｙジク【Ｊ
ロメタノ２０　ｍ４に溶解し、−４０°Ｃに冷却し、ピ
リジノ１ｇを加える（　Ｂ液）。Ｂ液にＡ液を１１Ｍ１
下後、３０分かけて−＋ｏ”ｃまで昇温させる。反応液
を氷水５０　ｍｌにあけ、１Ｎ−塩酸でＩ）　Ｉ−１］
　〜２とし、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出する。酢酸エ
チル抽出液を水洗、乾（；’Ａ　（無水硫酸マグネ７ウ
ム）後、濃縮し、残渣をンリカケルカ・ムクロマトグ・
フ、ｒ−に１・ｔ　Ｉ、　、　最’？／Ｊ　、　”：ン
ゼ／“こ〃１出し９次にベンセン：酢酸エチル（）１：
１）さらにべ／セン：酢酸エチル（２：ｌ）で溶出し、
　（Ｚ）７−　（α−（２−トリチルアミノ“　１１−
チアゾリル）−α−［（２−１−リチルアミノー・ｌ−
チアグリル）メトキノイミノ〕アセトアミドｌ−３アセ
トキ７メチルーベ３−セフェム−１１−ツノルアＪ−ン
酸ヘンズヒ１−リルエステル１ｇをイＩＩる。

ｂ）　（Ｚ）　−７−（α−（２−トリチルアミノ−１
１−チアノ′リル）−α−Ｃ（２−トリチルアミノ−１
ｌ−チアゾリル）メト−＼−／イミノ〕アセ１ブミ１−
）−：３−ブセトギ／ノチルー；３−セフェム−４−／
ノルジボン酸ベノス゛にトリルエステルジクロロツタ７
４　ｍｌに’（’（：　Ｉ’ｌ’ｌ：　Ｌ　、水と１デ
下，アー二〕・−ル（、）、５　ｍｌを加え，ついて、
（・リフルオル酢酸・１耐を加え２０分間攪４′１−す
る。反応載を儂細し。

ニーデル３０ｍｌと（１油エーテルＩ　Ｏ　ｍｔを加え
，固形化させる。この固１［炙物すＩ’ｉ取し，乾燥後
，氷ｔ／１７　−ｒ　、）リフルオル酢酸１６ｍ４に溶
１１１イする。この溶液に７Ｊ（　Ｇ　ｍｌを加えた後
　２０’〜２．うてて１時間（ｄ拌する。反応液を濃縮
し，殉情をエタノール０５ｎＩｔに溶解シ２，エーテル
２０ｍｌを加え生じたｔｌ出物をν過し，ニーデルで抗
い乾燥１−て、（Ｚ）−７−（α−（２−アζ〕ー７１
ーチアノリル）−α−〔（２−アミノ−、１−チアグリ
ル）ノー・・＼′／イミノ〕アセトアミ＋・）−　３　
アセトキシメチル・−３−セフェム−４−カルボン酸の
／；トリフルオル酢酸塩０．５　ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＮＳＯ　−ａｉ　） Ｏ（ｐｐｒｎ）　：　２．０　３　（　３Ｈ，　−Ｃ）
Ｉ２ＱＣ−ＣＩ−１、）Ｉｌ　ヘノ− １１、８　２　（　２　Ｈ，　−　Ｃｌｌ，、　ＱＣ　
−Ｃ１１，　）実施例■ ヨウ化カリウム７．４８ｇ、炭酸水素ナトリウム１２６
ｇ、３−ピリジン酢酸２．５５ｇ、　（Ｚｉ−７−（α
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミ
ン−４−チアゾリル）メトギ／イミノ〕アセトアミドｌ
　−３−アセトギ／メチルー：う−セフェム−４る。反
応液を冷却し、ダイヤイオンＨＩ）−２０（三菱化成製
）のカラムクロマドグシフイーに伺し、最初水で溶出し
、ついで水−メタノールの混合比を順次変えながＣ）溶
出し、目的物を含イ］するフーンク／ヨンを集めて、濃
縮し、ついて叱結乾燥して。

（Ｚ）−７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−〔（２アミノ−・１−チアゾリル）メトキ／イミノ
〕アセトアミドｌ−３−（３−）Ｊルボキシレ−トメチ
ル−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレートモノナトリウム塩１２４　ｏ＋ｇな得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ（ｐｐｍ）　：　３．９１．　（２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ
σ−）実施例２ ヨウ化カリウム７、ｌｌ８ｇ、炭酸水素ナトリウム１．
２６ｇ、　３−ピリジンカルボン酸１．ｓ　１１５　ｇ
、（Ｚ）−７−（α−（２−アミノ−１１−チアゾリル
）−α−［（２−アミノ−１Ｉ−チアゾリル）メトキノ
イミノ〕アセトアミド）−：３−アセトギ／メチルー：
３−セフェム−〜１−カルボン酸のジトリフルオル酢酸
塩１０８７ｇを水７　ｍｔに溶ｉＱイし、混合数な５　
（ｉ　〜５７　”Ｃで１０時間攪拌する。

反応液を冷却しダイヤイオンＩＩＩ）−２０のカラムク
ロマトグラフィーに（ｔ　Ｌ　、最初、水、すし・で水
−メタノールの混合比を順次かえながら、溶出し目的物
を含イイするフラクン臼ンを集め、濃縮し、ついで凍結
乾燥して、（ｚ）７−（α−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）　（χ−Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）メト
キ／イミノ］了セトアミド）−３−（３−カルボキル−
１−−−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレートモノナトリウム塩９５１１ｇを得る。

、 ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ６　） ８．８４　（ＩＨ，−Ｎ＞Ｈ） ω　〜 １ 実施例３ ヨウ化カリウム７．４８　ｇ、炭酸水素ナトリウｌ、１
．２６　ｇ。

４−ピリジンカルボン酸１．８４５ｇ、　（Ｚ）　−７
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−゛〔（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）メトキ／−（ミノナ〕アセトア
ミド）・−３−アセトキ／メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジトリフルオル酢酸塩１．０８７　ｇ、を水
７　ｍｌに溶解し、混合液を５６〜５７゛Ｃで１０時間
攪拌する。

反応液を冷却しダイヤオンＨＰ’−２００カラムクロマ
トグラフィーにイ・］シ、最初水、ついで水−メタノー
ルの混合比を順次変えて溶出し、目的物を含有するフラ
クションを集め濃縮し、ついで凍結乾燥し−ｃ、　（ｚ
）　７−［ｃｔ−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−４（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキ／イミノ〕
アセトアミドｌ−３−（４−カルボキンレート　ｌ−ビ
リンニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
トモノナトリウムＮＭＲ　（　ＤＭＳ　Ｏ　、−　ｄ，
　）見 実施例４ ＱＣＨ雪叉 Ｈ　２ ヨウ化カリウム７、４８ｇ，炭酸水素すトリウム１２６
ｍｇ。

４−ビリンンメタノール１６３ｓｇ，　（Ｚ）　−　７
　−　ｆα−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔
（２−アミノ−・１〜チアゾリル）メトキ／イミノ〕ア
セトアミドｌ−３−アセトキ／メチル−３−セフェ攪拌
する。

反応液を線動しダイヤイオンＩＩＰ−２０のカラムクロ
マトク′ラフイーに（＝１’　ｌ＝　、最初水で８出し
，つい′で水−メタノールの混合比を順次変えて溶出し
，目的物をａイＪするフシク／ヨンを集め，濃縮し，つ
いで凍結乾燥して，　（Ｚ）　７　−　１，　ｒｔ　−
　（　２　アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）メトキ／イミノ〕アセトアミド
）−３＝（４−ヒドロキシメチル−ｌ−ピリジニオメチ
ル）−　：（−　セフェノ、−１１　ノノルポキ／レー
ト９　Ｑ　＋＋＋ｇを得る。

ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ　−　ｄ６） δ（ｐｐｍ）　：　４．７９　（２＋−１，　−ｃｏ，
ｏｎ　）実施例５ ヨウ化カリウム７、４８ｇ，炭酸水素すトリウム＋２６
ｍｇ。

３−ヒドロギ／ピリジン１．４２５ｇ，　（Ｚ）　−　
７　−　ｆα−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキノイミノ〕ア
セトアミド）−３−アセトキンメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸のジトリフルオル酢酸塩１．０　８　７
ｇを水７　ｍｌに溶解し，混合液を５６°〜５８′ｃで
１２時間１け拌する。

反応液を冷ｌ：ｌ］シダイヤイオンＨＰ−２０のカラム
クロマトクラフィーに４＝Ｉ’　Ｌ　、最初水で溶出し
、ライて水−メタノールの混合比を順次変えて溶出し。

目的物を含有するフック／−４ノを集め、濃縮し。

つ（・で凍結乾ＩＮこして、　（Ｚｌ　−７−（α−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−
４−チアゾリル）メトキンイミノジアセＩ・アミド）−
３−（３−ヒドロキシ−１−ビリンニオメチル１）−３
−セフェム−４−カルボキシレート６３１朋を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、　） 実施例６ ヨウ化カリウム７．１１８ｇ、炭酸水素ナトリウム１．
２６　ｇ　。

：３−ピリジンスルホン酸２．３８ｇ、　（Ｚ）　−７
−（α−（２−アεノー４−チアゾリル）−α−４（２
−アミノ−４−チアゾリル）メトキンイミノ〕アセドア
ε１’　ｌ　−３−アセトキンメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸のントリフルオル酢酸塩１．０８７　ｇ
　ヲ水７　ｍｌに溶解し、混合液を５６°〜５８℃で１
０時間攪拌する。

反応液を冷却しダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマ
トグラフィーに付し最初、水で溶出し、ついで水−メタ
ノールの混合比を順次変えて溶出し。

Ｉ］的物を含イ］するフノクノヨンを集め、濃縮し。

つ（・で、凍Ａ、１′、乾燥して、　（Ｚｌ−７−（α
−（２＝アミノ−・１−チアゾリル）−α−〔（２−ア
ミノーノ１−チアゾリル）メトキ／イミノ〕アセトアミ
ド）−；う−に３−スルホ不−１・−１−ビリ／ニオメ
チル）−；う−セフェム−１ｌ−カルボキシレートモノ
ナトリウム ＮＭＲ　（　ＤＭＳ　Ｏ　−　ｄ６） ８、６　９　（　１　１１，託と） 実施例７ ヨウ化ナトリウム７、４８ｇ，炭酸水素すトリウム２　
５　２　Ｉｎｇ。

３−ホルムアミドピリジン１．８３ｇ，（Ｚｌ−　７　
−　ｉα−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−゛〔
（２−アミノ−４−チアゾリル）メトギ／イミノ〕アセ
Ｉ・アミド）−３−アセトキ／メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸のジトリフルオル酢酸塩１０８７ｇを水
７ｍｌＶＣ溶解し，混合液を５６°〜５８℃で１０時間
攪拌する。

反応液を冷却し，ダイヤイオンＨ　Ｐ　−　２　０のカ
ラムクロマトグラフィーに伺し，最初水で溶出し，つい
で水−メタノールの混合比を順次変えて溶出し。

目的物を含有するフラクションを集めて，濃縮しついで
凍結乾燥して，（Ｚ）−７−（α−（２−アミノ−１１
−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル
）メトキフイミノ〕アセトアミド）−３−（：３−ポル
ムアミド−１−ピリジニオメチル）−；３−セフェム−
１１−カルホキ／レート＋２２唄を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．５１　（ＩＩＩ、　−Ｎｉｌ　ＣＩＯ）実施例８ （Ｚ）−７−ｆα−（２−アミノ−１１−チアゾリル）
−α−〔（２−アミノ−／１−チアゾリル）メトキ／イ
ミノ〕アセトアミドｌ　−３−（３−ホルムアミド−１
−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルホ゛キ
／レート３９６　ｍｇをメタノール６　ｍｌに！凹ｌ蜀
さ１ノーる。この７２濁液に、水冷下、濃Ｊａａ酸２Ａ
５ｍｌを力ＩＪえた後、２０°〜２３゛Ｃで１時間２０
分攪拌した。

反応液を約３　ｍｌまで濃縮し、濃縮液を水３００　ｍ
ｌにあけ９Ｍ曹水で約Ｐ　Ｈ７にした後、この溶液をダ
イヤイオンＩＩＰ−２０のカラムクドアドグラフイーイ
”］シ，最初水で溶出し，ついで水−メタノールの混合
比を順次変えて溶出し，目的物を含有するフラク／ヨン
を集め，濃縮しついで凍結乾燥して（Ｚ）−７−（α−
（２〜アミノ−４−チアゾリル）−α−　〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）メトキンイミノ〕アセトアミＩ・
ｌ　３−（３−アミノ−　１〜ピリンニオメチル）−：
（−セフェム−・１　ノノルポキ／レート７８１１１ｇ
を得る。

ＮＭＩｔ　（　ＤＩＩＩＩＩＳＯ　ｄｌ＋　）８、５２
　（＋■ｉ，　”、Ｑ　） 実施例９ ０°”天孔１、２ ヨウ化すトリウム７、４８ｇ，炭酸水素ナトリウム］．
２６ｇ。

ニコチニルグリノン２．７ｇ，　（Ｚ）−７　−　（α
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）メトキンイミノ〕アセトアミド）
＝３−アセトキンメチル−３−セフＪムー１１ーカルボ
ン酸のジトリフルオル酢酸１．０　８　７　ｇを水７ｍ
ｌに’Ｉｉ　Ｍ　Ｌ／　、混合液を５８°〜５　９’Ｃ
　（：　］　０　時間［　拌すル。

反応液を冷却しダイヤイオノＨ　Ｉ）−２　００カラム
クロマトグラフィーに付し，最初水で溶出し，ついで水
−メタノールの混合比を順次変えて溶出し。

目的物を含有するフラク／ヨンを集めて濃縮し。

ついで凍結乾燥して（Ｚｌ−７−（α−（２−アミノー
４ーチアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−／チアゾ
リル）メトキンイミノ〕アセトアミド１）二３−［３−
ｃＮ−（カルホキ／レートメチル）カルバモイル〕−＋
−ピリ／ニオメチル？）−３〜セフェム−ｌＩ　−カル
ボキ７レートモノナトリウム１λｈ６３　”’ｇを得る
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　） δ（ｐｐｍ）　：　３．９６　（２Ｈ，Ｃ０ＮＨ−Ｃ１
１２ＣＯＯ）４．８７　（２１１，−Ｃ１１２現叉　）
、　ＮＨ。

８．９７　（Ｉｌｌ’、−ｓ２び） 見 ９．７０　（１ｏ、　３：＞　） ９．７（ｉ　（ＩＩＩ、　−、Ｑ　） 実施例１０ ＱＣＩＩ雪又 １１２ ヨウ化ナトリウム７．４８ｇ、炭酸水素ナトリウノ、２
５２１１１ｇ。

ｌｌ　−ボルムアミドピリジン１．８３ｇ、（Ｚｌ　７
−　ｔα−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（
２−アミノ−・１−チアゾリル）メトキンイミノ〕アセ
トアミド）−３−アセトキンメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のジトリフルオル酢酸塩１，０８７ｇを水
７１１１１に溶）リイし、混合液を５９〜６０°Ｃ９時
間攪拌し　ブこ。

反応液を冷却し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水−メタノール（７５：２５）
で溶出した部分を凍結乾燥して１１．５ｍｇの粗製物を
イ（Ｉた。ついでこの粗製物をメタノール１，５ｎｙに
（跡濁さぜ、氷冷上濃塩酸０．６２　ｍｌを加えた後、
２０〜２３゛Ｃで１時間攪拌した。反応液を濃縮してメ
タノールを除いたのち、濃縮液を水６０ｍ１にあけ重曹
水てｐＨを７とし、ダイヤイオンＩＩＰ−２０のカラム
クτ」７トグーンフイーに４１した３、水−メタノール
（７５：２５）で溶出した部分を凍結乾燥して７−（α
−（２−アミノ−１１−チアゾリル）−α−［（２−ア
ミノ−／１−チアゾリル）ノ！・キノイミノ〕アセトア
ミドｌ　−：３−　（ｌｌ−アミノ−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェｌ、−１１−カルボキシレー１□１
８１１１ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄｏ　） 実施例１１ （２−アミノ−１１−チアゾリル）−α−〔（２−アミ
ノ−・１−チアゾリル）メトギ／イミノ〕アセトアミ１
−）−３−ア七トキ／メチルー３−セフェム−４−カル
ボン酸のジトリフルオル酢酸にｊｉｉ　Ｉ　、０８７ｇ
を水７　ｍｌに溶ｊＣＪ’ｒシ＋　混合液を５　（’ｒ
　〜５８　”Ｃで１０１１！Ｊ間撹拌する。。

反応液を冷却し、ダイヤイオンＩＩＦ−２０のカンムク
τコマトグノフィーに付し、最初水で溶出し、ついで水
−メタノールの混合比を順次変えながら溶出し、目的物
を含有するフラク／ヨノを集めて。

濃縮し、ついで、凍結乾燥して、（Ｚ）−７−１α−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−
５１チアゾリル）メＩ・キ／イミノ〕アセトアミド ＝ピリジニオメチル）−：３−セフェｌ、−・１−カル
ホキ／レートＩ　４　１　ｎｔ，ｇをイ：Ｉる。

ＮＭｒも（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）　：　−１．５３　（２１１，　−Ｃｌｌ
，、ＮＨＣＨＯ　）８２６（団，　、−Ｃ１１２ＮＨＣ
す０）８、５０　（ＩＩＩ，伊ｑｊ！．） 実施１夕ＩＩＱ （Ｚ）　−　７−ｆ　α−（２−アミノ−　１−チーア
ゾリル）−α−（（２−アミノ−４−チー〕′ノ′リル
）メ１キ／イミノ〕アセトアミｌ−）−３　アセトキ／
メチル−３−セフェム−・１−カルボッ酸のシトリフル
オル酢酸Ｊ：ｆ１Ａ　７　２　５　”１ｇをンクロルメ
クノＩ　ｍ．に１冒濁し７。

ヒス（トリメチル／リル）トリフルオロアセトアミｌ’
　８７５ｍｌを加え１時間室＋！ｌでｌで攪拌する。こ
の溶液にヨウ化トリメチル／リル２　８　５　ｍｌ．を
加え，４０分間攪拌後＋　’ｄｈ％ａ（ｊする。残置を
アセトリニリル３ｍｌに（？；　ｆｉｔイした後，デト
ラヒドロンノンＯ．１ｍｌを加え５分間攪拌する。この
溶液を７１−ヒト「」キンカルバモイルピリジン１　６
　５　ｎ１ｇをアセトニトリル２ｍｌに懸濁さぜ，ビス
（トリメチルンリル）トリフルオロアセトアミド：Ｈ８
ｍｌを加えて溶解させた溶液に加え。

室温で５時間攪拌する。

反応液に水Ｑ．Ｉｍｔを加え，析出したイ′１１生成物
を１過し，エーテル３０ｍｌで洗い，乾燥する。これを
水に１賢ｌ蜀させ，炭酸水素すトリウムの水溶’ｔＴ灸
でＩ）Ｈ　８〜９とし，ダイヤイオンＩｌｌ）−２Ｆ＋
のカラムクロマトグツフィーに伺し，最初水で溶出し，
次に水−メタノールの混合比を順次変えながら溶出し，
目的物を含イ１するフラク／ヨ／を集めて濃縮し，凍結
乾燥して（Ｚ）−７−！α−（２−アミノ−１１−チア
ゾリル）−α−Ｃ（２−アミノ−・１−チアゾリル）ノ
トギ／イミノ〕アセ１アミ１）−：う−（・１−ヒト「
コキ／カルバモイルー１ービリ／ニオメチル）　−　３
　−セフェｌ、−　ｌｌ−カルホキフレート２　／Ｉ　
ｌｌ１ｇをイ：ｊる。

ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ　ｄ＋＋　） 代理人　プ１゛理１　、ｊン」１省三

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　一般式 （式中　Ｒ１は式−（ＣＨ２）　ｍ　Ｃ０ＯＨ（左式中
   ｍはＯまたはｌ　”−３の整数を意味する。以下同じ）
   で示されるカルボキシ基またはカルボキシ低級アルキル
   基；式−（ＣＨ２）ｍ　ＯＨテ示される水酸基またはヒ
   ドロキシ低級アＩレキル基；式−（ＣＨ２）ｍ　ＮＨＲ
   ２（左式中Ｒ２は水素原子またはアシル基を黄味する。 ））で示される未置換もしくは置換のアミン基または未
   置換もしくは置換のアミン低級アルキル基：スルホ基；
   式−ｃｏＮＨＲ３（左式中Ｒ３はカルボキン低級アルキ
   ル基またはヒドロキシ低截す−−転六基を意味する。）
   で示される置換カルバモイル基を意味する。） で示される７−（α−（２−アミノ−１−チアゾリル）
   −α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミ
   ノ〕アセトアミド）＝３−を換ヒＩＪ　シニオメチルー
   ３−セフェムー４−カルボン酸またはその塩。